Способ получения амидинов

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Саеетскик Сациалистическик РеспубликЗависимый от патентаЗаявлено 16.Х,1970 (ЛЪ 1484772/23-4)Приоритет 08.Х 1.1969,Р 1956844.6, ФРГ М. Кл. А 611 с 2708С 07 с 123/00 Комитет ао делам изобретений и открытий ари Сосете Министрое СССРУДК 616 073 7554(088 8) Опубликовано 15.11.1973. Бюллетень11 Дата опубликования описания 31 Х 11.1973 Авторыизобретения Иностранцы Хайнрих Пфайффер, Карл Хайнц Кольб, Алоис и Пауль Е. Шульце(Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма Шеринг АГХарварт Заявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДИНОВ Изобретение относится к способу получения новых амидинов, которые находят птрименение в качестве рентгеноконтрастных веществ. Предлагаемый способ основан на известной в органичеокой химии реакции получения карбоновых кислот омылением соответ= ствующих сложных эфиров илте амидов кислот. Предлагается способ получения амидиновобщей формулы 1 33" СНг СН СООН1в,Х-С=Х 3 В1В ГДЕ от, Кз И К 4 РаВНЫ ИЛИ РаЗЛИЧНЫ И ОЗНачают атомы водорода или низшие алкилы, Кз и К 4 вместе с атомом азота, образуюттетероцикличеокий остаток, который может содержать еще один гетероатом;Йг - низщий анкил, или их солей омгылением соединений общей формулы 2 3- СНз СН-СО-ХзВ.41 о где Кт, Кг, Кз и К 4 ихаеют указанные значе н 1 и я;Х - реакционнюспособная группа, например эфирная или аминогруппа.Для;получения соединений общей формулы 2 соответствующую р-(2,4,6-трийод-З-ами иофеннл),пропионовую кислоту подвергаютэтертфикации, а затем ацилируют аминогруппу ангидридом. На полученные эфиры действуют пятихлористым фосфором, обрабатывают акхтиакох пли аминами и выде ляют обычными приемами соединения общейформулы 2, которые омыляют, полученную кислоту выделяют или переводят в соль обычньзи приектазти.Для перевода полученной кислоты в соль 25 используют физиологически допустимые основания: натриевую щелочь, метилглюкамин, щелючноземельные гидроокиси и этаноламин. П р и м е р 1. А. В р-(2,4,6-трийод-З-амино 30 фенил)пропнонювую кислоту добавляют рас3теор 1,1 моль хлористого тионила в метаноле, а затем обычным способом ацилируют хлористым ацетилом. Суспензию, состоящую из 22 г сложного метилового эфира Д-(2,4,6-трийод-ацетиламинофевил)про)пионовой кислоты (т. пл. 194 - 196 С), перемешивают в течение 30 мин в 370 мл хлористого метилена с 9,2 г пятихлористого фосфора до получения раствора. Смесь охлаждают льдом и в течение 3 - 5 час,вводят газообразный аммиак.Благодаря охлаждению температура держится,в,пределах 30 С. После 20 час перемешивания раствор отделяют от осадка, сушат, растворяют,в 400 мл бензола, промывают разбавленной щелочью и водой и испаряют под вакуумом, Выход метилового эфира Р-(2,4,6-трийод-З- ацетамидинофенил) пропионовой кислоты 17 г, т. пл, выше 127 С,Б. 12 г сложного метилового эфира р-(2,4,6- трийод - 3 - ацетамидинофенил) пропионовой кислоты омыляют в течение 30 мин на водяяой бане, добавив 60 мл диоксана, 60 мл воды и 1,83 мл концентрированного раствора едоцкого патра. Затем диоксан отгоняют под вакуумом и,заменяют водой. Раствор подкисляют ледяной уксусной кислотой до рН 6.Осадок отсасывают и сушат под вакуумом при 50 С. Сырой продукт (11,4 г) перемеши 1 вают с 115 мл воды и 58 мл ледяной уксусной кислоты. Мутный раствор отфильтровывают, охлаждают льдом и добавляют,в него 92 мл 6 н. раствора едкото натра, Получают 9,5 г (73 от теоретическото) ацетата Р-(2,4,6-трийод-З - ацетамидинофенил) пропионовой кислоты с т, пл. 158 в 1 С.В. К 6,4 г этого ацетата приливают 30 мл 1 воды, растворяют в 10 мл 2 н. ИаОН и добавляют к нему эквивалентное количество ацетата кальция. При этом осаждают труднорастворимую соль кальция Р-(2,4,6-трийод-ацетамидинофенил)пропионовой кислоты, выход 5,5 г (91% от теоретическото), т, пл, 283 - 285 С (с разложением),П р и м е р 2. А, р- (2,4,6-трийод-З-аминофенил)пропионовую кислоту этерифицируют этанолом при добавлении сернюй кислоты, а затем ее обрабатывают ацетилхлоридом. Суспензию, приготовленную из 18,3 г слккного этилового эфира Р- (2,4,6-трийод-З-ацетиламинофенил)пропионовой кислоты (т. пл.187 - 188 С) в 300 мл метиленхлорида, перемешивают в течение 30 мин с 6,3 пятихлористого фосфора до получения раствора. Полученное вещество охлаждают льдом и одновременно медленно вводят в него 10 мл метиламина. Перемешивание без охлаждения продолжают еще в течение 20 час. Затем осадочек отсасывают и сушат под вакуумом. После переработки согласно примеру 1 А получают 16,2 г (86,5% от теоретического) сырого сложного этиловото эфира Р-(2,4,6- трийод- метилацетамидинофенил) пропионовой кислоты с т. пд. 129 - 131 С. После пере 3707544кристаллизации из ацетонитрила т, пл. равна 133 в 1 С,Б. Омылением сырого продукта (15 г) согласно примеру 1 Б и подкислением соляной кислотой до рН 6:получают осадок, из которого готовят с,спензию в 60 мл воды, а затем добавляют полуковцентрированный раствор едкого патра до получения рН 9. Послерастворения осаждают 13,6 г (76%) натрие 10 вой соли р-(2,4,6-трийод-З-Х.метилацетамидинофенил)препионовоЙ кислоты, т. пл. ниже257 С с разложением.Пример 3. А. 50 г сложеного этиловогоэфира Д- (2,4,6-трийод-З-ацетиламинофенил)15 пропионовой кислоты обрабатывают аналогично примеру 2 А пятихлористым фосфороми днаметиламином,Осадок растворяют в эфире, обрабатьвваютуглем, сушатпромывают гексаном и отфиль 20 тровывают. Выход сложного этилового эфираР- (2,4,6- трийод - 3-Х - диметилацетамидинофенил) пропионовой кислоты 41,6 г (80 от теоретического), т. пл. 82 - 84 С.Б. После омыления сложного эфира (21 г)25 сотласно примеру 1 Б и прибавления конгцентрированной соляной кислоты до рН 1 получают сырой хлортидрат,кислоты с т. пл. 264 -265 С (разложение) . Его р астворяют в,водес добавлением раствора едкого натра до;по 30 лучения рН 8, а затем полуконцентрированной соляной кислоты до рН 5 и осаждаютв виде свободной кислоты, Выход Р- (2,4,6 трийод - 3-М - диметилацетамидинофенил),пропионовой кислоты 15,1 г (75 ОО от теоретиче 35 ского), т. пл. 108 - 110 С.П р и м е р 4. А. Сложный этиловый эфирР-(2,4,6-трийод-З - ацетиламинофенил) пропионовой кислоты обрабатывают аналовичнопримеру 2 А пятихлористым фосфором и мо 40 воэтиламином, затем подвергают дальнейшейобработке. Сырой сложный этиловый эфирД (2,4,6-трийод - 3 - М - этилацетамидинофенил)пропионовой кислоты, количественно осаждают в виде масла.45 Б. После омыления и переработки сырогопроду 1 кта согласно примеру 2 Б получаютхлоргидрат кислоты (т, пл. выше 175 С) ииз нчего,свободную Р- (2,4,6-трийод-З-И-этилацетамидинофенил)пропионовую кислоту,50 т. плс выше 120 С, выход 65%,П р и м е р 5, А. Сложенный этиловый эфирР- (2,4,б-тр и йод- ацетила минофенил) пр опионовой кислоты обрабатывают аналогично,примеру 2 А пятихлористым фосфором и пир 55 ролидином. Сырой сложный этиловый эфирР- (2,4,6-трийод - 3-Х - тетраметиленацетамидинофенил)пропионовой кислоты осаждают ввиде масла.Б. После омыления сырого продукта со 60 гласно примеру 1 Б и осаждения соляной кислотой образовавшуюся кислоту растворяют в2 н, уксусной кислоте, отфильтровывают дополучения,прозрачного раствора и добавляютконцентрированную соляную кислоту до65 рН 1, Выход хлоргидрата Д- (2,4,6-трийод.53-К- тетраметиленацетамидинофенил):пропионовой кислоты 67% от теоретического, т. пл.246 - 248 С (разложение).Пример 6, А. Сложный этиловый эфир Р-(2,4,6- трийод -3- аминофенил) пропионовой кислоты обрабаты 1 вают аналогично,примеру 1 А вначале хлористым пропионилом с получением сложенного этилового эфира Р-(2,4,6- трийод - 3 -;пропиониламинофенил) пропионовой кислоты (т. пл. 187 - 188 С), а затем пятихлористым фосфором и аммиаком, образуется сложный этиловый эфир Р- (2,4,6- трийод - 3 - пропионамидинофенил)пропионовой кислоты.Б. Полученный при омылении сырого сложного эфира согласно примеру 1 Б раствор натриевой соли сушат,под вакуумом до получения кристаллической кашицы. Натриевую соль осаждают,с 80%-ным выходом, После очисгки обычными приемами получают 80% -ную чистую натриевую соль Р - (2,4,6 - трийодпропионампдинофенил) пропионовой кислоты, т. пл. 284 - 286 С (разложение).П р и м е р 7. А, Поступают аналогично примеру 6 А, но вместо аммиака исгпользуют диметиламин, В результате получают (выход,количественный) сложенный этиловый эфир Р-(2,4,6-трийод-З-И-диметилпропионамидинофенил),пронионовой кислоты в виде продолжительно кристаллизующегося масла.Б. После омыления и переработки сырого сложиого эфира аналогично примеру 5 Б получают хлоргидрат Р-(2,4,6-трийод-К-диметилпро 1 писинамидинофенил) пропионовой п 4 ислоты, выход 83%, т.:пл, выше 236 С (разложение),П р и м е р 8. А. Р-(2,4,6-Грийод-З-аминофенил) -а-метилпропионовую кислоту этерифицируют в метаноле с добавлением серной кислоты. Из этого,маслянистого,метиловото эфира с хлористьвм пропионилом получают метиловый эфир Р- (2,4,6-трийод-З-Х-,пр Опиониламинофенил) - а - метилпропионовой кислоты с 90%-ным выходом, После обработки пятихлористым фосфором и диметиламином аналогично примеру 2 А образуется маслянистый сложный метиловый эфир р- (2,4,6- трийод - 3 - диметилпропионамидинофенил) -аметилпропионовой кислоты с количественным выходо 1 м.Б. При омылении сырого эфира согласно примеру 1 Б получают труднорастворимую натриевую соль Р- (2,4,6-трийод-З-Х-диметилпрэпионамидинофенил) - а-,метилпропионовойВ, 30 35 где К 1, Кз и К 4 равны или различны ц означают атомы водорода или низшие алкилы или Кз и К вместе с атомом азота образуют Гетероциклический Остаток) который может содержать еще один гетероатом;40 Кз - низший алел,или их солей, от.гггнающайся тем, что соеди- НЕНИЯ фОРМЛЫ 45 3СН, - СН-СО-Хзг 1 - С=Я 1ВБ,50 где Кь Къ Кз и К 4 имеют указанные значения;Х - реакционнюспособная группа, например эфирная, аминогруппа, подвергают омылению и полученный продукт выделяют или 55 переводят в соль обььчными приемами. кислоты, которую перекристаллизовываютиз воды, выход 85%.П р и м е р 9. А. р-(2,4,6-Трийод-З-аминофенил) -а-этилгпротгионовую кислоту этерифи 5 цируют метанолом с добавлением сернойкислоты. Из этого маслянистого метиловогоэфира с хлористым,пропионилом получаютсложный метиловый эфир Р- (2,4,6-трийод-Зпропиониламинофенил) - м - этилпропионовой10 кислоты с 85%-ным выходом, т, пл. 132 -134 С (из ацетонитрила),Обрабатывая пятихлористым фосфором идиметиламином аналогично примеру 2 А, получают метиловый сложный эфир Р-(2,4,615 трийод-Х - диметилпропионамидинофенил)- с.-этилпропионовой,кислоты с количественным выходом.Б. Омылением сырого сложного эфира согласно примеру 8 Б получают труднораство 20 римую натриевую соль, которую обрабатывают разбавленной соляной кислотой, образуется свободная Р- (2,4,6-трийод-З-Х-диметидпропионамидинофенил) -о:- этилпропионовая кислота, т. пл. выше 90 С, выход 76%,25Предмет изобретенияСпособ получения амидинов обшей фор- мулыСоставитель Ж. ДубовикРедактор О. Кузнецова Техред Т. Миронова Корректор В. ЖолудеваЗаказ 2332/3 Изд. М 563 Тираж 467 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, Ж, Раушская наб., д. 4,5Типография, пр. Сапунова, 2