346869

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ 346869 Соаэ Советских Социалистических РеспубликЗаявлено 10,Ч 111.1970 ( 1469809/23-4) 111,19 б 9, М 12120/б 9, ШвейцаПриорите Комитет по делам аобретеиий и открытиЯ при Совете Министров СССР547.781,1(088.8 547.8 б 1.3 (088.8 публиковано 28 Ч 11.1972. Бюллетень23 ата опубликования описания 24.Ч 111.1972 Авторызобретени Иностранцыиндлер и АрмиШвейцария)странчая фирмаиба- Гейги А ГШвейцария) льт аявител ЗОЛИДИ НОН ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЪХ а и,ш мстнлгруппа,ающнйся в том, чт К, - атом водород нли их солей, заключ соединение общей фора СН где Х и Кео произво талл, подве нием общей именое,аютформ Г=С СН на и 1 с произв с по" где т - атом галоге5 ное значение, или егощим щелочной металллением целевого продмами в свободном вид указат держ 1 выд т при 1 имеетодным содедующивзвестнымвиде со. где Х - атоьметоксигруппа,К 1 - низшатырьмя атомами ктаили Изобретение относится к области получения новых сондинений, производных имидазолидинона, которые проявляют многократно улучшенные свойства по сравнению с соединениями подобного действия и могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов.Предлагаемый способ получения новых соединений основан на известной в органической химии реакции взаимодействия амина с гало- геном с одновременной внутримолекулярной конденсацией, Предлагается способ получения новых производных имидазолидинона общей формулы 1 одорода, хлора, метил- ил алкилгруппа с одним влерода,от указанное значение, или содержащее щелочной мевзаимодействшо с соединеулы 111В формуле П 1 У -- предпочтительно хлор или бром. Реакцию проводят предпочтительно в присутствии растворителей, инертных при реакционных условях, углеводородов, например бензола, толуола или кс,лола, галоидуглеводородов, например хлороформа, эфирообразных жидкостей, например простого эфира или диоксана, а также и низших алканов, например ацетона, метилэтилкетона или диэтилектона, Температура реакции находится между 50 и 150 С, предпочттельно около точки кипения .спользуемого растьорителя.При взаимодействии 1 моль экв основания формулы 11 с 1 люль экв производного мочевины отщепляются 2 лоль экв кислоты. Эта кислота может быть связана с избыточным основанием общей формулы 11 или с диосновной реакционной смесью. К реакционной смеси предпочтительно добавляют связывающее кислоту средство. Такими средствами являются, например, карбонаты щелочного металла, как карбонат натрия или калия, трег-органические основания, как например пиридин, триэтиламин или Х,Х-диизопроп;лэтламин, Из. быточные трет-основания можно использовать в качестве растворителя.Если применять в реакции вместо свободного основания общей формулы 11 производное основания щелочного металла, например натрия, калия или лития, то выгодно проводить реакцию в углеводороде, например бензоле или толуоле.П р и м е р 1, А. 2,92 г (0,01 моль) 8-метил-(1-пиперазинил)-10,11 - дигидроН - дибензо-а,д-циклогептепа кипятят 12 час с обратным холодильником с 2,80 г (0,014 лсоль) сырой 1-метил- (З,З-бис-хлорэтил) -мочевины и 3,6 г (0,036 люль) безводного карбоната калия в 36 ял диэтилкетона. После 4 или 8 час реакции добавляют по 2,4 г (0,018 лоль) карбоната калия. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют простым эфиром, филыруют и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток поглощается (5,22 г) простым эфиром, и раствор экстрагируют при помощи 1 н. соляной кислотой, солянокислый экстракт промывают простым эфиром и к нему прибавляют избыточный карбонат натрия. Выпазшееся свободное основание поглощается эфиром, эфирный раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток хроматографируют на колонне силикагеля (Меге 1 сн крупность зерна 0,05 - 0,2 л я), который был пропитан 0,5 н. натровым щелоком, В качестве элюента применяют хлороформ, Содержащие продукт-сырец фракции выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из сложного этилового эфира уксусной кислоты - петролейного эфира, после чего чистый 1-(2-4-(8- метил,11-дигидроН-дибензо - а,с 1 -циклогептен-ил) - 1-пиперазинл-этил)-3-метил-имидазолидинон плавится при 116 в 1 С; выход 2,72 г, 65% от теоретического.Б. 8-Метил-(1-пиперазинил) - 10,11-дигидроН-дибензо- а,д -циклогептен, который ну 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 жен как исходное вецество, можно получать следующим образом,К раствору 12,1 г (0,05 юль) 8-мстил- хлор,11 - дигидроН - дибснзо- а,д -циклогептепа в 80 лл бензола прибавляют 23,7 г (0,15 моль) сложного этилоього эфира 1-пиперазинкарбоновой кислоты и раствор кипятят 24 час с обратным холодильником. Реакционную смесь выливают на 200 лл ледяной воды, добавляют 25 лл 2 и. натрового щелока и отделяют бензольную фазу. Водную фазу встряхивают с бензолом, органич ские фазы промывают водой, сушат над сульсрагом магния, растворитель удаляют в вакууме и полученный сырой остаток употребл чодальше.В. 12,9 г полученного согласно пункту Б продукта-сырца растворяют в 50 лл абсолютного этанола, к нему прибавляют 10 г (0,15 лоль) гидроокиси калия и смесь кипятят 20 час с обратным холодильником. Реакционный раствор охлаждают, выпаривают его в вакууме, прибавляют воду к остатку, и основание поглощается бензолом. Бензольпый раствор промывают водой до нейтральной реакции, встряхивают со 100 лл 2 н. соляной кислоты и кислую водную фазу доводят до щелочной реакции при помощи концентрированного натрового щелока, Выпавшееся свободное основание экстрагируют бензолом, бензольный раствор промывают водой, сушат его над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Кристаллический остаток перекристаллизовывают из смеси уксусного эфира и пентана. Чистый 8-метил-(1-пиперазинил)- 10,11-дигидроН - дибензо-а,с 1 - циклогептен плавится при 85 - 96 С; выход 4,4 г, 30% от теоретического; т. пл. бисметансульфоната 194 в 1 С,П р и м е р 2. А. Аалогичо примеру 1 получают из 3,08 г (0,01 моль) сырого 8-метокси-(1-пиперазинил) - 10,11-дигидроН-дибензо-а,д-циклогептена и 3,18 г (0,014 лоль) 1-изопропил-З,З - бис-(2-хлорэтил) - мочевины 2,92 г 1- (2- 4- (8-метокси,11-дигидроН-дибензо-а,д - циклогептен - 10-ил) -1-пиперазинил -этил) -3 - изопропил- имидазолидинона, который (осажден и перекристаллизован из смеси этанола и диэтилэфира) при помощи малеиновой кислоты дает бис-малеат 3/4 гидрат, т. пл. 125- 127 С.Б. Требуемую как исходный продукт 1-изопропил-З,З-бис-(2-хлорэтил) - мочевину получают следующим образом. 10,5 г (0,1 моль) только что дистиллированного диэтаноламина растворяют в 100 лл абсолютного метиленхлорида и в течение 30 мин прибавляют по каплям 8,95 г (0,105 лоль) изопропилцианата, растворенного в 20 л абсол"отного метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивают 1 час при комнатной темпера 1 уре и 1 час при температуре обратного холодильника. После охлаждения до 0 прибавляют по каплям 25,0 г (0,21 моль) тионилхлорида, растворенного в 25 мл абсолютного метиленхлорида при 0 - 5 С. Реакционную смесь кипятят 4 чае с обратным346869 20 Составите,.ь Т. Архипова Редактор Е. Хорииа Корректор А. Васильева Техред А. Камышиикова Заказ 2482,13 Изд. М 1078 Тиракк 40 о Подписное ЦИИИПИ Комитета по делам пзобретсцпц и открытий при Совете Миш 1 стров СССРМосква, Ж-ЗЗ, Раушская иаб., д. 4 Д Типографии, п;,. Саи 1 иопа, 2 холодильником, выпаривают в вакууме досуха и сушат в высоком вакууме при 40 С. Полученный остаток, маслянистую 1-изопропил,3- бис-(2-хлорэтил) -мочевнну, перерабатывают дальше в сыром состоянии. Предмет изобретенияСпособ получения производных имндазолидинона общей формулы 1Я 11-СН 2, - 1 х. 1 Ч-Н, 1 где Х - атом водорода, хлора, метил-, мстоксигруппа,К, - низший алкил с одним - четырьмя атомами углерода,К 2 - атом водорода, метил,или их солей, отличаюшийся тем, что соединение общей формулы 11 10 где Х и Кз имеют указанные значения, илнего производное, содержащее щелочной металл, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 111 У-Н 2 С-НС-Х - " . О=, 1:2,-У Ь Б, Нгде 1 - атом галонда и К 1 имеет указанныезначения, или его производным, содержащим щелочной металл, с последующим выделением 25 целевого продукта известными приемами всвободном виде нлн в виде сго солей,