346868

САН ИЕРЕТЕНИЯПАТЕНТУ 0 П ИЗО Союз Советских оциалистически РеспубликЗависимый от патента М 23-4) М. Кл. С 070 49/30С 07 с 1 51/70 С 074 93/40 аявлено 10,Ч 1.1970 ( 146 иоритет 11.Ч 111.1969, Мс 12125,69, Швейцаия комитет по делаи аобрвтеиий и открытий при Совете Министров СССРОпубликовано 28 Ч .1972. Бюллетень М 4 Х 111. 1972 ата опубликования оппсани Авторыизобретен Иностранцы длер, Эрих Шмид и Армии Цюстльтер Ш Заявител 1 Х ИМИДАЗОЛИДИНОН СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВ ти получениятмидазолидикратно улуч- соединеният найти приеских препагде т имесое- реакционн ской динением нно- остаток т указанное значение, Яспособного сложного эбщей формулы (111) я новыхорганиче реакционом. а, с НМ Ы - (СН 2)г - ,Х Х -В (111 Согласно изобретению производные имидалидинона общей формулы (1) имеют указанные значения, или с м соединения формулы (111), сощелочной металл, с последующимцелевого продукта известными в свободном виде или в виде его атками подходящих реакционноспожных эфиров являются, например,как хлориды или бромиды, крочожные эфиры сульфокислоты, как фир метансульфокислоты, сложный и р-толуолсульфокислоты или сложо-хлор- или р-хлор-бензолсульфогде К и ипроизводньдержащимвыде тен иеьприемамисолей. Остсобных слогалогенидьме того, ссложный ээфир о- илный эфиркислоты.(СН)п- МК где К -рода, ит 4 атомами угле низшии а- 2 илиЗ,- атом водолучают взаимормулы (11) кил их нияода или хлордействием сое Изобретение относится к облас новых соединений, производных т нона, которые проявляют много шенные свойства по сравненгпо с ми аналогичной структуры и могу менение в качестве фармацевти ратов.Предлагаемый способ получени динений основан на известной в химии реакции взаимодействия способного сложного эфира с ами УДК 547.781,1 г 547.861,3 (088.8)Реакцию конденсации проводят преимущественно в инертных растворителях. Подходящими инертными растворителями являются,например, углеводороды, как бензол пли толуол, галогенуглеводороды, как хлороформ,простой эфир, как простой диэтиловый эфирдиоксан, а также низшие алкацоцы, как ацетон или метилэтилкетон.Если отщепляется при конденсации одногомоля соединения общей формулы (11) с одниммолем соединения общей формулы (1 П) одинмоль кислоты, то можно прибавить соединение общей формулы (111) в избытке в качестве связывающего кислоту средства или жеприменить в качестве этого третичнос органическое основание, как триэтиламин, К-этилдиизопропиламин или пиридин. В соответствующем случае введенные основания могутслужить также единственной реакционной средой. Сообразно со значениями К, г, Я и У реакция происходит более или менее экзотермически; чтобы ускорить реакцию, реакционнуюсмесь преимущественно нагревают,Если для реакции применяют ьместо соединения общей формулы (111) производноещелочного металла такого соединения, например, производное натрия, калия или лития,то выгодно реакцию проводигь в углеводороде, как бензоле или толуоле.П р и м е р 1, Раствор 17 г (0,06 моль)4-хлор-тиено 2,3-Ь 1,5-бензотиазепина в100 мл абсолютного бензола прибавляют покапле при перемешивапии и охлаждении кр аствору 14,0 г (0,14 моль) триэтил амин а и15,5 г (0,073 моль) 1- 2- (1-пипер азинил) -этил 3-метил-имидазолидинона в 100 мл абсолютного бензола, Реакционную смесь в течение24 час кипятят с обратным холодильником, охлаждают и прибавляют воду и бецзол. Органическую фазу отделяют и до истощения экстрагируют 2 ц. соляной кислотой. рН воднойфазы доводят концентрированным аммиакомприблизительно до 10, осажденное сырое ос.нование встряхивают со сложным этиловымэфиром уксусной кислоты. Органический экстракт хорошо промывают водой, высушиваютнад сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовываютиз бензола - простого петролейного эфира, послечего получают 20 г (70% от теории) 1-(2-4(тиено 2,3-Ь 1,5 -бензотиазепин-цл) - 1-пиперазинил-этил)-3- метил- имидазолидинона, т. пл. 131 С.Полученное основание растворяют в сухомтеплом ацетоне и прибавляют абсолютнуюэтанолическую соляную кислоту до конгокислой реакции; т. пл, дигидрохлорида 260 Спри разложении,П р и м е р 2. а) Суспензию 15,4 г (0,053моль) 2,4-дихлор - тиено 2,3-Ь 1,5-бензотиазепина в 10 мл абсолютного хлороформаприбавляют по капле при перемешивании иохлаждении к раствору 6,0 г (0,059 моль) триэтиламина и 11,6 г (0,055 моль) 1-2-(1-пипер азинил) -этил -3-метил-имидазолидинон а в 5 10 15 го 25 30 35 40 45 50 55 60 65 60 мл абсолютного бензола и реакционную смесь в течение 20 час кипятят с обратным холодильником. Затем разбавляют бензолом и водой. Органическую фазу отделяют и экстрагируют 2 н, соляной кислогой. рН экстракта доводят концентрированным аммиаком до 10, осажденное основание встряхивают со сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Раствор сложного этилового эФира уксусной кислоты осветляют над углем и гифло (дпатомовая земля), высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, Остаток перекристаллизовывают из ацетоцитрила и получают 7,4 г (30,2% от теории) 1- (2- 4- (2-хлортиено 2,3-6 1,5 -бензотиазепин-ил) -1 - пиперазинил - этил) -3-метил- импдазолцдинона т. пл. 146 - 150 С.Полученное основание растворяют в теплом сухом метилэтилкетоце и прибавляют этанолическую соляную кислоту до конго-кислой реакции. Полученный дигидрохлорид плавится при 195 - 197 С при разложении.Требуемый в качестве исходного вещества 2,4 - дихлор-тиено,3-Ь 1,5 - бепзотиазепин получают следующим образом:б) Растворяют 15,1 г (0,10 моль) 2-хлор- меркапто-тиофен сравци Е, 1 оцез, апс 1. М. Мооде, Те 1 гайес 1 гоп 21,1333 (1965)в 70 мл этанола и прибавляют 17,0 г (О,0 моль) 1-хлор-нитробензола. К этому раствору прибавляют по капле при перемешивации и охлаждении в течение 20 мин при 20 - 25 С раствор 4,0 г (0,10 моль) гидроокпси натрия в 30 мл этанола, Затем реакционную смесь в течение 4 час кипятят с обратным холодильником, охлаждают и выпаривают в вакууме. Остаток поглощают простым эфиром и водой, водную фазу отделяют, раствор простого эфира высушивают над хлоридом кальция и выпаривают. Остаток, светло-оранжевое масло, очищают путем элюирова ия в хроматографии на силикагеле (Мегри, крупность зерна 0,05 - 0,20 млс). Выпариванием фракции бензола - простого петролейного эфира (1:9) получается сырье, которое перекристаллизовывается из простого петролейцого эфира. Полу- генный чистый 2-(о-нитрофенилтио) -5-хлортиофен плавится при 71,8 - 73 С,в) Растворяют 85,5 г (0,31 моль) полученного по примеру 2 б нитросоедицения при 40 С в 200 мл этанола и этот раствор прибавляют по капле в течение 2 час при сильном перемешивании к кипящей смеси 91,0 г (1,62 люль) молотого литого железа, 900 мл воды и 18 мл концентрированной соляной кислоты. Реакционную смесь кипятят еще 3 час, затем охлаждают до 20 С и доводят 20 мл концентрированного натриевого щелока до щелочного состояния. При этом осаждается осадок, который промывают водой и простым эфиром. Водную фазу фильтрата отделяют от эфирного раствора и затем выпаривают в вакууме этанол из,водной фазы. После этого водный остаток экстрагируют отделенным эфирным раствором, экстракт высушивают над хлори 346818(1-Н )Х Х-Р,О 60 65 дом кальция и вьшарцвают. Остаток отгоняют в высоком вакууме, после чего получают чистый 2- (о-аминофенилтио) -5-хлортиофеи, т. кип. 132 - 136 С/0,003 торр.г) Растворяют 80 г (0,81 моль) фосгена прц 0 в 400 лл абсолютного толуола и в течение 1 час прибавляют по капле гри той же температуре при перемешивании и введении фосгена смесь 30,5 г (0,12 л 1 оль) 2-(о-аминофеп 1 лтио)-5-хлортиофена и 100 л 14 толуола. Реакционную смесь в течение 30 л 1 ии кипятят с обратным холодильником при дальнейшем введении фосгена, который при этом растворяется. Затем раствор охлаждают при одновременном пропускании сухого азота и выпаривают в вакууме при 40 С. Остаток, сырой 2-(оизоцианато-фенилтио) -5-хлор-тиофен, растворенный в 30 л 1 л 1,1,2,2,-тетрахлорэтана, прибавляют по капле при - 15 С в суспецзию 16,3 г хлорида алюминия в 80 лл 1,1,2,-тетрахлорэтана. Суспензию в течение 1 час нагревают до комнатной температуры, такую температуру поддеркивают при перемешиван ги еще 21 час, Затем реакционную смесь вы.ивают на 200 г льда и 50 лл концентрированной соляной кислоты и осадок фильтруют ца путч-фильтре, Осадок промывают простым эфиром, высушивают в вакууме прц 100 С, псрекристаллизовывают из диоксаца, после чего чистый 2-хлор - тиено 2,3-Ь 1,5-бензотцазепин(5 Н) -он плавится при 66 - -68 С.д) Суспендируют 7,0 г (0,02 ло.гь) полу сцного лактама в 80 мл абсолютного толуо,а, к суспензии прибавля 1 от 6,7 г (0,05 11 оль) поро 1 икообразного пецтахлорцда фосфора ц смесь нагревают в течение 30 л 11 к прц псрсмешивании до 60 С. Полученная желтая суспензия выпаривается при 60"С, остаток 2,4-дцхлор-тиено,3-Ь 1,5-бецзотиазепцн вводится в качестве сырья. П р и ме р 3. Аналогично примеру 2 а получают из 15,0 г (0,033 .чоль) 2,4-дихлор-тиецо 2,3-Ь 1,5 -бензотиазепина и 22,0 г (0,082 доль 1-3-(1 - пиперазинил)-пропил-бутил-имидазолидинона- (3-4-(2-хлор - тиецо,3-Ь 1,5-бензотиазепин- ил)-1-пиперазинил -пропил) -3-бутил-ихидазолидцнон, Сырое основание растворяют в абсолютном этаноле и прибавляют при перемешцваццц концентрированную серную кислоту до конго- кислой реакции, Получают серый дисульфат, который перекристаллизовывают из мстанола - воды; т, пл. чистого дисульфата 246 - 249 С при разложении; выход 16,0 г, 68/о от теории.П р и м е р 4. Аналогично примеру 1 получа 1 от следующие конечные продукты:а) Из 25,1 г (0,1 л 1 оль) 4-хлор-тиено,3-Ь 1,5-бензотиазепина и 45,2 г (0,2 л 1 оль) 1-3- (1-пиперазинил) -пропил -3-метил- имидазолидинона 1-(З- (тиено 2,3-Ь 1,5 -бензотцазепин-ил)-1 - пиперазинил - пропил)-3-метил-имидазолидинон, т. пл. 87 - 94 С.Выход 34,4 г, 80% от теории. 5 10 15 20 25 Зо 35 40 45 50 б) Из 25,1 г (0,1 .1 оль) 4-хлор-тцено 2,3-Ь 1,5-бецзотиазепина и 50,8 г (0,2,ноль) 1-2- (1-пиперазинцл)-этпл-бутцл- имцдазолцдицоца 1-(2-4-(тиено 2,3-Ь 1,5-бензотиазепин-пл)-1 - пиперазицил - этцл)-3-бутил- имидазолидцнон, т, пл. 104 - 107"С. Выход 39 г, 83 Ъ от теории,в) Из 25,1 г (0,1 1 о.1 ь) 4-хлор-тцего 2,3-Ь 1,5-бензотцазепина и 53,6 г (0,2 .1 ель) 1-3- (1-пцперазцнил) -пропил-бутцл- имидазолцдинона 1-(3- 4 - (тиено 2,3.Ь 1,5 бензотназепин-ил)-1-пиперазинцл-пропил)-3 - бутцл-имцдазолцдинон, дцгу льфат которого плавится прц 233 в 2 С.Требуемый в качестве исходного продукта 1-3-(1-пцперазцнцл)-пропил- бутил-имидазолцдцион получают следующим образом:г) 218 г (1 1 о.1 ь) 1-3-хлозпропцл-бутил-имидазолидцноца растворяют с 175 г (1,1 ло,1 ь) сложного этилового эфира 1-пцперазицкарбоновой кислоты в 1000 я 1, диэтцлкетона и при прибавлении 304 г (2,0 золь) карбоната калия кипятят с обратным холодильником в течение 21 час. Реакционну;о смесь горячо фильтруот, остаток два раза кипятят с 300 11 л хлоросрорма ц отфильтровывают, Соединенные фильтраты выпаривают досуха в вакууме и маслян цсый остаток персгон 511 от В Вьсоком вакууме. Чистый 1- 3- (4-этоксикарбонцл-пц. перазинцл) - пропил) -3-бутцл- цмцдазолцди. ноц кипит при 180 - 210 С/0,001 торр, по 1,49 16.д) 340 г (1 лоло) 1-3-(-1-этоксцкарбоццл- пипе 1,азцццл) -процл-бугцл- имцдазолцдиноца в растворе 300 г (5,35 1 о.ь) гцдроокцси кати 11 и 1500 л 1.1;осолотного этц:ового спирта кипятят с обратным холодильником в течение 16 час. Осажденный осадок отфильтровывают и промывают горячим спиртом, Соединенные фцльтраты выпаривают досуха. Полученный остаток поглощают 1000 л, бензола и 300 лс.г воды. Водную фазу отделяют, насыщают карбонатом калия и четыре раза встряхивают бензолом. Соединенные бензольные растворы высушивают над кзрбонатом калия и растворцтель удаляют при вакууме. Остаток перегоняют в высоком вакууме, причем чцстый 1-3-(1-пцперазцнцл)-пропил- бутил-имцдазолидцнон кипит прц 145 в 1 С/ 0,01 торр, и й 1,5006,Предмет изобретения1. Способ получения производных цмидазолидцнона общец формулы (1) где К - низший алкил с 1 - 4 атомами углерода, и - 2 илц 3,346868 Составитель Т. АрхиповаТехред А. Камышникова Корректор А, Васильева Редактор Н. Белявская Заказ 2482/12 Изд. Мо 1078 Тираж 406 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, Ж, Раушская наб., д. 45 типография, пр, Сапунова, 2 У - атом водорода или хлора, или их солей, отличающийся тем, что подвергают взаимодействию соединение обшей формулы (11) где У имеет указанное значение и О обозначает остаток реакционноспособного сложного эфира, с соединением общей формулы (111) где Я и и имеют указанные значения, или с его производным, содержащим щелочной металл, с последующим выделением целевого 10 продукта известными приемами в свободномвиде или в виде его соли,