308578

О П А -Н И-Е ЗО 8578 Союз Советских Социалистических Республикависимый от патентаМПК С 070 87/28С 070 29/00 С 07 с 13/18 Заявлено 27.Х.1966 ( 1104601/1214506/23-4) риоритет 29.1 Х.1965,13439/б 5 ШвейцарияНомитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРсаия 1.11,1972 Авторыизобретения ИностранцыРаймонд Бернаскони и Кар(Швейцария) Шенкер Заявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЛОГЕКСАНА где Х и РЬ имеют указанные значения;т" карбоксильная группа, остаток азида кислоты. галоидангидрида кислоты, например хлоркарбонильный или бромкарбонильный остаток, ангидрид кислоты или смешанный ангидрид, например смешанный ангидрид со сложным моноалкильным эфиром угольной кислоты,подвергают взаимодействию с алканолом или, еслиЪ - свободная карбокспльпая группа, с диазоалканом. Преобразование т в карбалкоксигруппу проводят известным способом в присутствии соответствующего катализатора, причем обработку алканолом, если т - свободная карбоксильная группа, ведут в присутствии сильной кислоты, например неорганической (серной нли соляной). Если т галоидангидрид кислоты или ангидрид кислоты, процесс ведут в присутствии связывающих кислоту агентов, таких как неорганические или органические основания. Кроме того, свободную карбонильную группу можно перевесги в карбалкоксигруппу путем обработки диазоалканом.Пример 1.1-фенил 4-пиперты растворяют олучения новых сонайги применение в шленности или в веолучениформулы производ где Х - алкилеповый остаток илп разделенный атом кислорода алкиленовый остаток, такой как низший алкилен или оксаалкилен, например пропилеи, 2-метилпентилен, 3-оксагек силен или 2-метил-оксапентилен;РЙ - фенильный остаток, как незамещенный, так и замещенный атомом галогена, три. фторметильной группой, низшим алкилом, низшим алкоксилом, оксигруппой; 20К - карбалкоксигруппа, например карбопропокси- или карбомегоксигруппа.Способ заключается в том, что соединенис общей формулы Х х Изобретение касается единений, которые могут фармацевтической промь теринарии,Предлагается способ ных циклогексана общей15,0 г сырого гидрохлорида идиноциклогексановой кисло- в 500 мг метанола при нагре3ванин с дефлегматором, теплый прозрачный раствор охлаждают до 20 С и приливают 00 мл эфирного раствора диазометана. Келтый раствор отстаивают в течение 30 мин при 0" С, а затем в течение ЗО мин при 20" С. 11 ос. ле этого растворитель выпаривают под вакуумом при 50 С. Остаток от выпаривания растворяют в 300 мл холодной 2,н. соляной кислоты и нейтральную часть экстрагируют 200 мл толуола. С помощью, насыщенного раствора соды при 0 С устанавлива 1 от р 11 солянокислого раствора 11 - 12 и трижды эксграгируюг 300 мл хлороформа. Соединенные растворы хлороформа промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. В остатке после дистилляции под высоким вакуумом получается чистый сложныЙ метиловый эфир 1-фенил-пиперидиноциклогексанкарбо:1 овой кислоты (транс-соединение), т. кип. 162 - 168" С 10,17 торр. Полу че нный обычным образом гидрохлорид плавится при 236 - 231" С и по тонкослойной хроматограмме (система - хлороформнасыщенный аммиаком, и толуол 1; 1; носитель - силикагель; индикатор - йод) однороден.Исходный гидрохлорид 1-фенил-пинериди- ноцпклогексанОВОЙ кислоты мокино полу 11 ггь следующим образом. 20,0 г 4-циано-фенил.циклогексана (0,1 моль) растворяют 1 в 600 м,г абсолютного бензола и кипятят с 18 мл морфолина (0,18 моль) и 0,2 г и-,толуолсульфоновой кислоты в течение 15 час с дефлегматором, причем образующаяся во время реакции вода удаляется с помощью водоотделителя. 11 осле этого бензол сначала выпаривают при нормальном давлении, затем под вакуумом водоструйного насоса. Полученный в виде масла 1-морфолино-циано-фенилциклогексан отгоняют,под высоким вакуумом и перегоняют при 163 - 165 С/0,05 торр. 11 олученное свободное оонование растворяют в 500 м,г этанола и после добавки 1,0 г окиси платины гидрируют при нормальном давлении. Продукт отфильтровывают от катализатора, фильтрат выпари. вают, Остаток растворяют в,небольшом количестве толуола и хроматографируют над 200 г окиси алюминия (активность 11, нейтральный) . ,Первые элюированные 3,0 л толуола фракции после выпаривания растворителя даюг 1-циано-фенил-морфолиноциклогексан,в трансформе.Свободное основание .по тонкослойной хроматограмме (система - хлороформ, насыщенный аммиаком; носитель - силикагель; индикатор - йод) однородно.Путем прибавления вычисленного количества раствора хлористоводородной кислоты в изопропаноле,в раствор 8 г свободного ооно. ваяния в 100 мл изопропанола получают гидрохлорид 1-циано-фенил-пиперидиноциклогексана, т. пл, 317 - 319 С.10 г 1-циано-фенил-пиперидиноциклогексана и 10 г гидроокиси калия кипятят в смеси10 ноциклогексанкарбонОВОЙ кислоты В Виде светло-желтых кристаллов, которые без 60 65 20 25 30 35 40 45 50 55 из 120 мл метоксиэтанола и 25 мл воды в течение 36 час с дефлегматором. После этого растворитель отгоняют под Вакуумом, остаток от выпаривания растворяют в 1 л воды и водную фазу трикды эксграгируют хлороформом но 300 мг. Комбгп 1 ированные экстракты хлороформа промывают 500 мл воды, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Получа 1 от сырой амид 1-фенил-пиперидиочистки подверга 1 ог дальнейшей обработке,Соединение по тонкослойной хроматограмме однородно (система - хлороформ, насыщенный аммиаком; носитель - силикагель; индикатор - йод). 11 олученный обы 1 ным образоъ 1 гидрохлорид плавится при 300 С. 10 г амида 1-фенил-пиперидиноциклогексанкарбоновой кислоты растворяют в 100 мл концептрирОВанн 011 сол 51 но 1 кислоты и прилива 1 от раствор 30 г нпгри 1 а 1 атрия в 40 мл воды. Раствор нитрита натрия вводят каплями под поверхность раствора солггной кислоты в течение 60 мин. Реакция экзотермична и внутренняя температура поднимается до 40" С. Затем смесь выдержива 1 от в течение 1 час при комнатной температуре и в течение 3 час при 100 С. После этого реакционную смесь выпаривают под вакуумом, остаток снова суспендируют дважды в этаноле (по 100 мл) и высушивают под вакуумом путем азеотропной дистилляции. Остаток от выпаривания трижды кипятят с 350 мл абсолютного этанола в течение 10 мин с дефлегматором и горячий раствор фильтруют на путче. Из комбинированных фильтратов после выпаривания под вакуумом получают сырой гидрохлорид 1-фенил-пиперидиноциклогексанкарбоновой кислоты,П р имер 2, Аналогично примеру 1 можно получить следующие сложные транс-эфиры, исходя из соответствующих транс-кислот и диазометана или диазоэтана:сложный этиловый эфир 1-фенил-пипери. диноциклогексанкарбоновой кислоты, т. кип.156 в 1 С/0,15 торр, т. пл, гидрохлорида 218 в 2 С (из изопропанола);гидрохлорид сложного этилового эфира 1- (и-хлорфенил) - 4-пиперидиноциклогексанкарбоновой, кислоты, т. пл. 221 в 2 С;гидрохлорид сложного метилового эфира 1- (и-хлорфенил) - 4 - пиперидиноциклогексанкарбоновой кислоты, т. пл. 239 в 2 С;гидрохлорид сложного этилового эфира 1-(м-метоксифенил) - 4 - пиперидиноциклогексанкарбоновой кислоты, т. пл. 203 в 2 С (из сложного эфира уксусной кислоты). П р и м е р 3. Аналогично примеру 1 можно получить, исходя из соответствующей ггис-кислоты н диазоэтана, сложный ггис-эфир; гидрохлорид сложного этилового эфира 1-фенил- пиперидиноцнклогексанкарбоновой кислоты, т. Нл. 204 - 206 С (из ацетона).Х,мч Составитель С. Полякова Техред Е. Борисова Редактор О. Кузнецова Корректор Е. Усова Заказ 3274/16 Изд.1386 Тираж 473 Подписное ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий прн Совете Министров СССР Москва, Ж, Раушская наб., д. 4(5 Типография, пр. Сапунова, д. 2 1. Способ получения производных циклогексана общей формулы где Х - алкиленовый остаток или разделенный атомом кислорода алкиленовый остаток, такой как низший алкилен или оксаалкилен, например пропилеи, 2-метилпентилен, 3-оксагексилен или 2-метил-оксапентилен; РЬ - фенильный остаток, как незамещенный, так и замещенный атомом галогена, трифторметильной группой, низшим алкилом, низшим алкоксилом, оксигруппой;К - кар 6 алкоксигруппа, например карбопропокси- или карбометоксигруппа,отличающийся тем, что соединение общей фор- мулы где Х и Р 11 имеют указанные значения;У в карбоксильная группа, остаток азида кислоты, галоидангидрида кислоты, напримерхлоркарбонильный или бромкарбонильныйостаток, ангидрид кислоты или смешанный ан 10 гидрид, например смешанный ангидрид сосложным моноалкильным эфиром угольнойкислоты, подвергают взаимодействию с алканолом или, если У обозначает свободную карбоксильную группу, с диазоалканом, полученТ 5 ные при этом продукты отбирают или известными приемами переводят в соли.2. Способ по п. 1, отлггчающнйся тем, чтообработку алканолом ведут в присутствиисильной кислоты, если У в карбоксильная20 группа,3. Способ по п. 1, отличающийся тем, чтопроцесс ведут в присутствии основания, еслиг - галоидангидрпд кислоты или ангидридкислоты,