306624

-ЗО 6624 Союз Советских Социалистических РеспубликК ПАТЕНТУ Зависимый от патентаЗаявлено 19,Х,1967 ( 1191930/23-4) МПК С 07 с 1 33/46 оритет 20.Х.1966,15318(66, Швейцария18.ИП,1967,11663/67, Швейцариябликовано 11.Л.1971. Бюллетень19 Комитет по делам зобретений н открытии при Совете Министров СССР(Швей СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4-ОКСИХИНОЛИ Изобретение относится к ттолучению соедийений, которые могут найти применение в качестве физиологически активных веществ.Предлагается способ получения производных 4-оксихинолина или их солей, у которых в положении 3 имеется свободная карбоксильная группа, а в положении 6 - дизамещенная сульфамидная группа, возможно замещенная низшими алифатическими углеводородными остатками, например алкильными труппами или алкиленовым остатком, прерванным, например, атомом кислорода, серы или атомом азота, соединенным с низшим алкилом, который может образовать кольцо с атомом азота сульфамидной т руппы, например, пиперидина, где карбоциклическая часть кольца может быть моно- или полизамещена, например, низшими алифатическими углеводородными остатками, низшими алкокси- и трифторметильными группами, или атомами галогена; гетероциклическая часть кольца может быть замещена в положении 2, например, низшими алифатическими углеводородными остатками, заключающийся в том, что соответствующий З-Х-оксихинолин, где Х - остаток, переводимый путем гидролиза в свободную карбоксильную группу, например, циан или карбамил, или в особенности в этерифицированную в сложный эфир карбоксильную группу, подвергают гидролизу в присутствии основанияили кислоты, желательно, в присутствии водного органического растворителя. Получечный5 продукт отбирают или известными приемамипереводят в соль,Пример 1. Добавив к раствору 10 г 3 карбэтокси- окси - 6-(диметилсульфамил)- хинолина в 100 лтл этанола 100 мл 2 1 Ч едкого10 натра, нагревают 2 час на водяной бане, удаляют почти весь этанол на ротационном испарителе в вакууме, подкисляют ледяной уксусной кислотой и перекристаллизовывают полученный 3-карбокси-окси- (диметилсульфа 15 мил) -хинолин из смеси диметилформамид-вода. Т. пл. бесцветных кристаллов 285 в 2 С(разложение) .Для получения исходного 3-карбэтокси-оксп-(дпметилсульфамил)-хттиолина 20 г 4-(ди 20 метилсульфамил)-анилина нагревают с 21,6 гсложного диэтилового эфира этоксиметиленмалоновой кислоты в течение 30 мин до 110 С,наблюдая улетучивание этанола. Охлажденную до 50 С реакционную массу растворяют25 в петролейном эфире и охлаждают в ледянойбане. Т. пл. отфильтрованного сложного диэтилового эфира 4- (диметилсульфамил) -анилино 1-метиленмалоновой кислоты 109 - 110 С, 30662415 г этого эфира растворяют в 50 мл дифенплового эфира, нагревают 15 - 20 мик до кипения, отделяют белый осадок. После охлаждения добавляют петролейный эфир и отфильтровывают твердое вещество, которое после перекристаллизации из диметилформа мида плавится при 325 С (разложение).П р и м с р 2. После добавления к раствору 13 г 3-кароэтокс-О.с - 6- (дэтилс,льфаъил)-хинолина в 100 мл этапола 100 л 2 Х едкого натра и нагревания в течение 2 час на водяной бане испаряют основное количество этанола и подкисляют водный раствор 2 Х соляной кислотой, После фильтрации и пере- кристаллизации из смеси диметилформамидвода получают 3-карбокси-окси- (диэтилсульфамил) -хинолин, бесцветные кристаллы, т. пл. 276 - 278 С (разложение).Исходный 3-карбэтокси-окси- (диэтил. сульфамил) -хинолин, т, пл. 315 С (разлокение), получают, как описано в примере 1, используя сложный диэтпловый эфир 4- (диэтилсульфамил) -анилинометиленмалоновой кислоты, т. пл. 100"С.П р и ъе р 3. К расгвору 12 г 3-карбэтокси-окси- (дипропилсульфамил) -хинолина в 100 мл этанола добавляют 100 мл 2 М едкого натра и нагревают 2 час на водяной бане. Испарив основное количество этанола в вакууме, подкислив раствор после охлаждения 2 Х соляной кислотой и отфильтровав осадок, после перекристаллизации из диметилформамида получают 3-карбокси 4-окси - 6-(дипропилсульфамил) -хинолин, бесцветце кристаллы, т. пл, 265 - 267 С (разложение),Для получения исходного 3-карбэтокси- окси-(дипропилсульфамил)-хинолина 100 г 4-ацетаминобензолсульфохлорида вводят порциями при перемешивании в 100 мл воды и 200 мл дипропиламина. Через 3 час экстрагируют сложным уксусным эфиром, промывают экстракт водой и выпаривают в вакууме.100 г сырого маслянистого 4-(дипропилсульфамил)-ацетанилида нагревают 3 час с 1000 мл 2 М соляной кислоты на водяной бане. После охлаждения кислый раствор подщелачивают до щелочной реакции концентрированным аммиаком и экстрагируют метиленхлорпдом. Остаток после удаления метиленхлорида из экстракта перекристаллизовывают из смеси метиленхлоридпетролейпый эфир и получают 4-(дипропилсульфамил)-анилин, т. пл, 118 - 120 С, 55 г которого смешивают с 50 г сложного диэтилового эфира этоксиметиленмалоновой кислоты, нагревают 30 мин до 140 С с улетучиванием этанола. Охлажденную твердую реакционную массу перекристаллизовывают из смеси этанол - петролейный эфир и получают сложный диэтиловый эфир 4-(ди. пропилсульфамил) -анилинометиленмалоновой кислоты, т. пл. 95 - 98 С. После циклизации эфира в кипящем дифениловом эфире полу. чают З-карбэтокси 4.окси- (дипропилсульфамил) -хинолин, т, пл. 295 - 298 С, 5 1 О 15 20 25 30 35 40 45 5 О 55 60 4- (4-метил- пипер азинил) -сульфоил) -апилинометилемалооой кислотыпри 230 - 231 С. П р и м е р 4, К раствору 13 г 3-карбэтокси-окси-(пиперидиносульфонил)-хинолина в 100 мл этанола добавляот 130 мл 2 Х едко; о атра гкгтт 3 час с Обра,хо:Одльнигоъ. Отоав Осовну 0 ас эао:а в а- куме, прибавив животный уогь, отфп;ьтровав, подкислив 2; соляной кислотой и отсосав на путче осадок, после перекристаллизации из смеси диметилформамид-вода получают 3-карбокси-окси- (пиперидиносульфонил)-хинолин, бесцветные кристаллы, т. пл.290 - 292"С (разлокение).Исходный 3-карбэтокси-окси- (пипсридиносульфонил)-хинолип, т. пл. 320=С (разложение), получают, как описано в примере 3. 4-( шпсрндиносульфоппл) -ацетаннлп,гавится при 81 С, 4- (пиперидпносульфонил) -анилин - при 108 - 110"-С и слокный диэтиловый эфир 4 - (пиперидиносульфонил) - анилинометилс:- малоновой кислоты - при 05 в 1 С.П р и м е р 5. К раствору 13 г 3-карбэтокси-окси - 6- (морфолиносульфонил) -хола в 100 мл этанола приливают 130 мл 2 Х сдкоо патра и кипятят 3 ас с обратным холодильником, Отгонпот почти весь этанол в вакууме, добавляют животный уголь, отфильтровывают, подкчслот 2 Х соляной кислотой и отсасывают осадок на о тче. После нсрекристаллизации из смеси димегилформамид-вода получают 3-карбокси 4-окси- (морфолиносульфонил) -хиполин, бесцветныс кристаллы, т, пл. 293 - 295 С (разложение).Исходный 3-карбэтокси-окси- (морфол:. носульфонил)-хинолин, т, пл. 325-С (разлогене), нолучаот, как в примере 3; 4-(морфо,пносульфонил) -ацетанилид плавится при 108 - 111 С, 4- (морфолиносульфонил) -анилип при 214 - 215 С и сложый диэтнловый эфир 4 - (морфолиносульфонил) - анилинометиленмалоновой кислогы - при 125 в 1"С.П р и м е р 6. Аналогично примерам 1 - 5 получают 3-карбокси-окси- 4-метил-пиперазинил) -сульфонил) -хинолин при гидролизе 3-карбэтокси-окси- 4-метил-пиперазипил)-сульфонил 1-хинолина,Для синтеза исходного 3-карбэтокси-гпдрокси - 6-(4-метил- пиперазипил)-сульфонил 1-хинолина 15 г сложного диэтилового эфира 4-(4-метил- пиперазинил)-сульгроил) -аилиометилехалооокислоты, т. пл. 132 - 135 С, растворяют в 100 мл дифенилового эфира. Нагревают раствор 15 мьч до кипения, охлакдаот, добавляют этапол и отфильтровывают осадок. После перекристаллизации из смеси диметилформамид-эфир получают 3-карбэтокси-окси- (4-метил-пиперазинил) -сульфонил 1-хинолип, бесцветные кристаллы, т. пл. 307 - 309 С.4-(4-Метил - 1-пиперазинил) - сульфонил 1- ацетанилид плавится при 112 - 113-"С, а 4-(4- метил-пиперазинил) -сульфонил 1-анилин, из которого получают сложный диэтиловый эфир306624 Предмет изобретения Составитель Г. ЕзерскаяТс,рсд Л Я Левина Редактор Т. Г. Шарганова Корректор О. С. Зайцева Заказ 202813 Изд.859 Тираж 473 ПодписноеЦНИПИ Комитета по делам изобретений н открытий при Совете Министров СССР Москва, Ж.35, Раушская наб., д. 4/5 Типография, ир. Сапунова, 2 Способ получения производных 4-оксихинолина, имеющих в положении 3 свободную карбоксильную группу и в положении 6 дизамещенную сульфамидную группу, возможно замещенную низшими алифатическими углеводородными остатками, например алкильными группами или низшим алкиленовым остатком, прерванным, например, атомом кислорода, серы или атомом азота с низшим алкилом, который может образовывать кольцо с атомом азота сульфамидной группы, например, пиперидина, где карбоциклическая часть кольца может быть моно- или полизамещена, например, низшими алифатическими углеводородными остатками, низшими алкокси- и трифторгяетильными группами, илп атомами галогена, гетероцпклическая часть кольца может быть замещена в полоткении 2, например, 5 низшими алифатпческими углеводороднымиостатками, отлицасосссийся тем, что соотвстствующий З-Х-оксихинолин, в котором Х - остаток, переводимый путем гидролиза в свободную карбоксильную группу, подвергают 10 гидролизу в присутствии основания или кислоты, полученный продукт отбирают или известными поиемамп переводят в соль.2. Способ по п, 1, отлицающиссся тем, чтопроцесс ведут в присутствии водного раство рителя,