294340

294340 Союз Советских Социалистических Республикависимый от патентааявлепо 12 т/,19691330841/23-4 МПК С 07 9/38 С 07 9/40Приоритет 15 Л,1968,729413, СШАОгублпковано 261971, Б 1 оллстень6Дата опубликования описания 27.П 1.1971 Комитет оо делам изобретений и открытий лри Совете Министров СССРАвторизобретен Иностранец,Раймонд Армонд Фа Соединенные Штаты Иносграная ф 1 сМерк энд Ко,Соединенные Штатыйерстоун Америки)рмаИнкАмерики) Заявитель СПОСОБ иОЛУт 1 ЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦОС,2-ЭиОКСИиРО иилФОсФОКОВОЙ КислОты( Нз - СН -5 О и олучена при кислот обретение относится к области получсосфоновых кислот и их производных.Цис,2-эпоксипропилфосфоповая кислота, ее соли и эфиры являются активнымп антибиотиками и могут быть использованы в качестве аптисептических и консерврующи агентов, а также лечебных средств.Известен способ получения производных иис,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты, заключающийся в том, что соответствующие производные иис,2-пропенилфосфоновой кислоты подвергают взаимодействию с окислителями,С целью расширения сырьевой базы и упрощения процесса предложено г олучать производные иис,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты, исходя из фосфитов и метилкетена.11 овый способ получения производных иис,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты общей формулы где К, и Кз водород, низший алкил, низши алкенил, низший алкинил, бензил, фенил, ка тпон щелочного металла или замещенныи аммонпй основан на том, что фосфорит общей формулы где К 1 и К. низший алкил, низший алкенил, низший алкпнпл, бепзил, фенил или катион щелочного металла подвергают взаимодействию с метплкетоном.Процесс желательно проводить в присутстгпш органически оснований, таких как третичные амины, алкоголяты щелочных металлов. Возможно применение инертного растворителя, например диэтилового эфира, тетрагпдрофурапа.В результате реакции образуется смесь изомеров соответствующего эфира или соли щелочного металла иис,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты, пз которой азотной или адсорбцпонной роматографпей выделяют иис-изомер. Бго отделяют либо переводят в иис,2- эпоксипропплфосфоовую кислоту или ее сол с аминами.Кислота может быть п3ном гидролизе эфиров, каталитическом восстановлении их в присутствии никеля Ренея, при облучении эфиров ультрафиолетовым светом.П р и м е р 1. (+-) цис,2-эпоксипропилфосфоновая кислота и ее диметиловый эфир.С т а д и я А. Диметил (+ ) цис,2-эпоксипропилфосфонат, К раствору 11,0 г (0,1 моль) диметилфосфита и 5,5 г (0,1 моль) метилкетена, в 165 мл эфира при температуре окружающеи среды добавляют 0,5 г (0,005 моль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают в течение 24 часов, а затем фильтруют. Раствсритель удаляют под вакуумом и остаток подвергают фракционной перегонке. Получают диметил- (-1-) 1,2-эпоксипропилфосфонат, после хроматографического разделения которого с применением флоризила в качестве адсорбента получают диметил- (-) цис,2- эпоксипропилфосфонат.С т а д и я Б, (-1-) цис,2-эпоксипропилфосфоновая кислота и ее соль с монодиэтиламином. 4,0 г диметил (-+) цис,2-эпоксипропилфосфоната осторожно кипятят в триметилхлорсилане в течение 30 мин. Растворитель удаляют и остаток растворяют в холодной воде, содержащей каталитическое количество соляной кислоты. Затем к раствору, содерхкащему (-+) цис,2-эпоксипропилфосфоновую кислоту, добавляют стехиометрическое количество диэтиламина, растворитель упаривают под вакуумом. Получают монодиэтиламмониевую соль (+ ) цис,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты.П р и м е р 2, (+-) цис,2-эпоксипропилфосфоновая кислота и ее диэтиловый эфир,Стадия Л. Диэтил (+) цис,2-эпоксипропилфосфонат. К раствору 13,5 г, (0,1 моль) диэтилфосфата и 5,5 г, (0,1 моль) метилкетена в 190 мл эфира добавляют 0,07 г, (0,001 моль) метилат натрия при - 20 С. Реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение двух час. Затем ее фильтруют и растворитель удаляют под вакуумом. Остаток подвергают вакуумной перегонке и получают диэтил (.+) 1,2-эпоксипропилфосфопат. Хроматографически разделяют изомерную смесь и получают (-+) цис,2-эпоксипропилфосфонат,С т а д и я Б, 10,0 г (0,052 моль) моноэтил (.) цис,2-эпоксипропилфосфоната перемешивают с 25 мл водного раствора 2,08 г (0,052 люль) едкого натра при комнатной температуре. Растворитель удаляют под вакуумом и получают этил (-+) цис,2-эпоксипропилфосфонат натрия.С т а д и я В. Мононатриевая соль (.+) цис,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты. 40 мл среды, содержащей 0,8 О/о питательного бульона, 0,2 О/о дрожжевого экстракта, 3/о церелозы и 0,3/о солодового экстракта доводят до рН 7,0, выдерживают в автоклаве в течение 15 мин в колбе Эрленмейера объемом 250 мл при 121 С и давлении 1,055 кг/слР. Затем в среду вводят полную петлю косого анара, зараженного культурой Лзрегр 11 цз п 1 дег и колбу выдерживают в течение 2 - 4 дней при мехаотическом перемешивании 220 об/мин при 28 С до полного выращивания культуры, Затем 10 мл ферментативпого бульона асептически гереносят в центрифужпую пробирку. После цептрифугирования клетки образуют частицы. Жидкость сливают и клетки вновь суспендируют в 4 мл дистиллированной воды. 2 мл этой суспензии клеток асептически переносят в стерильную пробирку, содержащую 2 мкг 10 этил (+.) цис,2-эпоксипропилфосфоната в2 мл воды. Пробирку выдерживают в течение 20 час при 28 С при механическом перемешивании 220 об/мин. Клетки удаляют цептрифугированием, Жидкость упаривают досуха в 15 вакууме. Получают (+.) цис,2-эпоксипропилфосфонат.При замене диэтилфосфита в примере 2,стадия А, на эквимолярное количество ди-н.- пропилфосфита, диизопропилфосфита и ди-н,- 20 бутилфосфита и, придерживаясь методики,описанной в данном примере, получают, соответственно, ди-н.-пропил (+) цис,2-эпоксипропилфосфонат, диизопропил (+-) цис,2- эпоксипропилфосфонат и ди-н,-бутил (-+) цис 1,2-эпоксипропилфосфонат.П р и м е р 3. (-+) цис,2-эпоксипропилфосфоновая кислота и ее ди-трет-бутиловый эфир,С т а д и я А. (-+) цис,2-эпоксипропилфосфоновая кислота и ее ди-трет-бутиловый эфир. З 0 К раствору 19,4 г (0,1 моль) ди-трет-бутилфосфита и 5,5 г (0,1 лголь) метилкетена в 200 мл эфира при комнатной температуре добавляют 0,5 г (0,005 моль) триэтиламина. После перемешивания реакционной смеси в течение 24 час З 5 ее фильтруют и растворптель удаляют подвакуумом. Остаток подвергают фракционной перегонке под вакуумом и получают ди-третбутил (-+) 1,2-эпоксипропилфосфонат, который затем хроматографируют и получают цис-изо мер, т. е, ди-трет-бутил (+-) цис,2-эпоксипропилфосфонат.С т а д и я Б, (-+-) цис,2-эпоксипропилфосфоновая кислота и ее соль с дибензиламином.3,0 г (0,0125 моль) ди-трет-бутил (-+) цис,2- 45 эпоксипропилфосфоната растворяют в тетрагидрофуране и добавляют 2,16 г (0,0125 моль) толуолсульфокислоту. После перемешивапия в течение 15 мин раствор нейтрализуют добавлепием бензиламина. Упаривают растворитель 50 под вакуумом. Получают соли дибензиламинаи (+-) цис,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты.П р и м е р 4. (-+) цис,2-эпоксипропилфосфоновая кислота и ее дибензиловый эфир.55 С т а д и я Л, Дибензил (+-) цис,2-эпоксипропилфосфонат. В примере 2 (стадия Л) при замене диэтилфосфита на эквимолярное количество дибензилфосфита и, следуя приведенной в этом примере методике, получают дибен зил (.+) цис,2-эпоксипропилфосфонат.Стадия Б. Моподиэтиламмониевая соль,ОК,С 1-1 з - СН - СН - РОК,О Ои Гок Составитель М. Макаров Корректор А. П. Васильева Редактор Д. Г. Маркелов Из;1. М 253 Заказ 541,17 Тиратк 473 Полппсиое ЦНИИПИ Комитета ио делам изооретеии 11 и открытии прп Совете Мииистров СССР Москва, Ж, Раун;скап иао., и. 4 5Тггпографца, пр. Сапуиова, 2 оавляют 10 г никеля Рения. Смесь взбалтывают и в нее подают водород под давлением 2,81 кг/см при комнатной температуре до поступления рассчитанного количества водорода, требуемого для удаления двух бензильных 5 групп. Затем реакционную смесь фильтр ют для освобождения от катализатора, а растворитель удаляют под вакуумом. Получают монодиэтиламмониевую соль (+ ) цис,2-эпоксппропилфосфоновой кислоты. 10При замене дибензилфосфита в примере 4 (стадия Л) на эквимолярное количество диаллилфосфита и дипропаргилфосфита и, следуя методике, приведенной в этом примере, получают, соответственно, диаллил (+-) цгсс,2-эпо ксипропилфосфонат и дипропаргил (+-) цис,2-эпоксипропилфосфонат.П р и м е р 5.цис,2-эпоксипропилфосфоновая кислота и ее дифениловый эфир.С т а д и я Л. Дифенил (+-) цис,2-эпокси пропилфосфонат. Раствор из 23,4 г (0,1 лголь) дифенилфосфита и 5,5 г (0,1 лоло) метилкетена в 290 игл триэтиламина перемешивают в течение 24 час. Реакционную смесь фильтруют и из фильтрата удаляют растворитель. 25 Остаток подвергают фракционной перегонке под вакуумом и получают дифенил (+-) 1,2- эпоксипропилфосфонат. Хроматографическп разделяют изомерную смесь. Получают дифенил (-1-) цис,2-эпоксипропилфосфонат. 30Ст ади я Б. (+) цис,2-эпоксипропплфосфоновая кислота и ее динатриевая соль. Раствср дифенил (+) иис-2,-эпоксипропилфосфоната в 30%-ном водном растворе этанола кипятят с двойным избытком гидроокиси бария 35 под давлением азота в течение полутора час. Реакционную смесь охлаждают и доводят до рНс помощью сульфата аммония, Реакционную смесь затем экстрагируют эт 11 лацетатом и водную фазу оставляют перемешиваться 40 на ночь при комнатной температуре вместе с 30 г сульфата натрия. Водную фазу фильтруют и фильтрат упаривают под вакуумом. Получают динатриевую соль (+.) цис,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты. 45Пример 6. Динатриевая соль ( - ) цис,2- эпоксипропилфосфоновой кислоты. 12,6 г(0,1 лголь) суспснзпп дпнатрпйфосфита и 5.5 г (0,1,1 голь) метплкетена в 180 гял дпоксана перемешивают в течение четырех дней при 30 С, Суспензию фильтруют для отделе 1 гшя динатриевой соли () 1,2-эпоксппропплфосфоновой кислоты, После фракционной перекрпсталлпзацгш получают дппатрпевую соль (+-) цис,2-эпокспнропплфосфоповой кислоты. Предмет изобретения1. Способ получения производных цис,2- эпоксппропилфосфоновой кислоты общей фор- мулы где К 1 и К водород, низший алкпл, низший алкепнл, низший алкпнил, бензил, фенпл, катион щелочного металла пли замещенный аммошгй на основе производных кислот фосфора, отлгг гагогг 1 ггггс,г тем, что, с целью расширения сырьевой базы и упрощения процесса фосфпт общей формулы где Кг и К, низший алкил, низший алкенил, шгзший алкпнпл, бензпл, фенпл или катион щелочного металла подвергают взапмодействгпо с метплкетепом и затем пз образовавшейся смеси пзомеров соответствующего эфира илп соли щелочного металла 1,2-эпоксппропплфосфоновой кислоты выделяют цис-пзомер, котор 1 эЙ Отделяют либо пзвестнымп прпемамп переводят в цис,2-эпоксппропплфосфоновую кислоту нлп ее соли с аминами.2. Способ по п. 1, Отлицагогиийся тем, что взаимодействие фосфпта с метплкетсном водят в присутствии органических оснований, например, третпчшях аминов, алкоголятов щелочных металлов.