Библиотека i

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ 294339 Союз Советекиз Социалистическик РеспубликЗависимый от патента-Заявлено 12.Ч.1969 ( 1329391/23-4) Приоритет 15 Х.1968,72 С)404, США МПК С 071 9/38Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРОпубликовано 26.1.1971, Бюллетень Лс 6 УДК 547.422.22-31241 (088.8) Дата опубликования описацця 18.111.1971 Авторизобретения Иностранец Ричард Феррис Шуман(Соедицеииьс Штат Лмсрики) Иностранная фирма Мер к энд Ко., И н к,Заявитель СПОСОБ РАЗДЕЛЕНИЯ ЭНАНТИОМЕРОВ ЦИС,2-ЭПОКСИПРОПИЛФОСФОНОВОЙ КИСЛОТЫИзобретение относится к области разделения эиаитиомеров оптически активных соединений, в частности цис,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты и ее солей, синтезируемых различными способами, например эпоксидировацием цис,2-пропенилфосфоновой кислоты и ее солей, которые обладают антибактериальной активпостыл и могут быть использованы в качестве антисептпков, консервантов и лечебных средств.При синтезе цис,2-эпоксипроп;1 лфосфоиовой кислоты образуется рацемическая смесь ее энацтиомеров,Однако аитибактериальной активностью обладает только ее левовращающий ( - ) -энантиомер.С целью увеличения аитибактериальной активности цис,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты и ее солей, предложено выделять левовращающий ( - ) -энантиомер из рацемической смеси эцантиомеров путем обработки смеси энантиомеров цис,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты или ее аминной соли металлической солью одного из энантггомеров или смеси энантиомеров оптически-активной органической кислоты, проводимой в среде полярного растворителя, в котором металлическая соль одного из эиацтиомеров цис,2-эпоксипропилфосфоиовой кислоты р;створястся плохо и выпадает в осддок, идиримср, в волс,спирте, диметилсульфоксидс и лр., ирглпо тительно при температуре 20 - 80 С. Осдлок,5 обогащенный одним из эпднгиомеров, отделяют от маточного раствора, обогдщс ого другим эндитиомером.Ф р д к ц и ю, с Одер гк и и 1 у к .1с т д л; 1 ч с .1; у 10 .0 1 ьцис,2-эпоксипропилфосфоцовой кислоты, обо 10 гащенную ( - ) -эндцтиомером, выделяю 1; др- гую фракцию, с преобладающим содержд 1 ием(+)-энаптиомера, можно иреврдпть ри 1 бработке тиоцианатом калия в водном мсч 11 и 1- ле в цис,2-пропсиилфосфоиовую кисл 01), ис 15 пользусмую в качестве исходного м;тсридлдири,получении рацемичсской смеси эидиг 0 меров цис,2-эиоксииропилфосфоиовой кислоты,П р и м е р 1. Раствор 4,9; (0,02 ло.г ) рд 20 цемического цис,2-эиокси ирои 1 лфосфои;тдмоиобеизиламмоиия в 50 .1 Л воды лов 0,1 я ,10рН 9,0, добавляя 5",-ий водный р;ство едкого идтра, затем;идгрсв 11 о 1 ло 80 С и ирибдвлгиот ири исрсмсшивдиии рисвор 1,325 (0,01,ио.гь) моцогидр 11 гд ( ) -глнксид г;1кальция в 125,ц.г ьоды, ирсдвдритсли 10гретый до 80 С, Реакционную смесь вьглсрживают 5 шя при 80 С, непрерывно 1;рсмс60 65 шивая, затем отфильтровывают выпавший осадок, промыва.ют 45 мл горячей воды, сушат при 50 С в вакууме и получают моногидрат цис - 1,2 - эпоксипропилфосфоната кальция, удельное вращение (а)о 8 ,. = - 0,9" (с = 5 7 о, 0,4 М водный раствор этилендиаминтетрауксусной кислоты при рН 8,8).П р и м е р 2, К нагретому до 80 С раствору 4,9 г (0,02 поль) рацемического (цис,2- эпоксипропил) -фосфоната монобензиламмония в 50 лл воды с рН 9, достигнутым добавлением 5 о/о-ного водного раствора едкого натра, прибавляют нагретый до 80 С раствор 3,1 г (0,01 лсоль) пентагидрата ( - ) -лактата кальция в 90 лл воды при непрерывном перемешивании. Затем реакционную смесь выдерживают 5 - 10 мин при 80 С и перемешивании, выпавший осадок отфильтровывают, промывают 50 лл горячей воды, сушат до постоянного веса в вакууме при 50 С, получают моногидрат цпс,2-эпоксппропилфосфоната кальция, д,)о;,. =+0,9 (с - 57 о, 0,4 М раствор этилендиаминтетрауксусной кислоты в воде при рН 8,8),П р и м е р 3. Объединенные фильтрат и мачочный раствор, оставшиеся после отделения осадка, представляющего собой обогащенный (+) -энантиомером цис,2-эпоксипропилфосфонат кальция подвергают дальнейшей обработке, Для этого рН раствора доводят до 9,0 прибавлением 6 Х водного раствора едкого патра, затем прибавляют 1,76 г (0,01 лоль) ацетата кальция, перемешивают 30 иик при 25 С, После фильтрации, промывки осадка 45 лл воды и сушки в вакууме при 50 С получают моногидрат частично обогащенного ( - )- энантиомером цис,2-эпоксипропилфосфоната кальция,П р и м е р 4, Смесь 4,9 г (0,02 лаваль) рацемического (цис,2-эпоксипропил) -фосфоната монобензиламмония и раствора 4,72 г (0,01 лоль) моногидрата (+)-глюконата меди в 15 ял воды перемешивают 15 дин при комнатной температуре, доводят рН до 9,0, прибавляя 10-ный водный раствор едкого нат 1 а, и снова перемешивают 15 лин, но уже при 80 С. Горячую реакционную смесь фильтруют, голубоватый кристаллический осадок промывают 15 лл горячего метанола, сушат при 50 С в вакууме, получают моногидрат ( - )- цис,2-эпоксипропилфосфоната меди, ссЯ .= == - 2,5 (с=5, 0,4 М этилендиаминтетрауксусная кислота при рН 8,8).Пример 5. Раствор 9,8 г (0,1 моль) цис,2-эпоксипропил-фосфоната монобензиламмония в 100 ял холодной воды пропускают через стеклянную колонку (внутренний диаметр 5 ся) с рубашкой, заполненную 800 ял эпоксиполиаминной ионообменной смолы 100 - 300 меш, содержащей медную соль ( - ) -фенилаланина. Затем колонку промывают со скоростью 20 яляик 3 л воды. Первые 1,5 л элюента, вытекающего из колонки, собирают отдельно, замораживают и лиофилизуют в ва 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 кууме при остаточном давлении 10- - 2,5 10 влы рт. ст получая в остатке светлоголубой порошок моногидрата цис,2-эпоксипропилфосфоната меди, частично обогащенного (+)-энантиомером. После аналогичной обработки последующих 1,5 л элюента получают в остатке после лиофилизации моногидрат цис,2-эпоксипропилфосфоната меди, частично обогащенного ( - ) -энантиомером.Каждую из фракций, обогащенных соответственно (+)- и ( - )-энантиомером, растворяют в 10 ял воды, пропускают раствор через колонку и элюируют 3 л воды. Лиофилизация первых 1,5 л элюента позволяет получить моногидрат (+) -цис,2-эпоксипропилфосфоната меди с высокой степенью оптической чистоты.Лналогично при повторной обработке ( - )- цис,2-эпоксипропилфосфоната меди, лишь частично обогащенного ( - ) -нзомером при ,первой обработке, получают моногидрат ( - )- цис,2-эпоксипропилфосфоната меди с высокой степенью оптической чистоты.П р и м е р 6. К раствору 4,9 г (0,02,поль) рацемического (цис,2-эпоксипропил) -фосфоната монобензиламмоння в 50,цл 90-ного метилового спирта прибавляют 2,56 г (0,01 ноль) тонко измельченного порошка тригидрата (+) -лактата магния, - перемешивают 3 час при 25 С, затем осадок отфильтровывают, промывают 10 ял метанола и сушат в вакуумеПолученный продукт состоит в основном из дигидрата ( - ) -изомера цис,2-эпоксипропплфосфоната магния.К маточному раствору, объединенному с промывными водами, прибавляют 0,4 г (0,1 ноль) окиси магния, перемешивают 18 час при 25 С. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 10 лл метанола и сушат до постоянного веса в вакууме, получают дигидрат цис,2-эпоксипропилфосфоната магния, частично обогащенного (+) -энантиомером.П р и м е р 7. 1 г (0,00408 ноль) рацемического (цис,2-эпоксипропил-фосфоната) монобензиламмония растворяют в 10 лл воды, прибавляют раствор 0,94 г (0,00304 яоль) пента. гидрата рацемического лактата кальция в 13 лл воды и приливают 2,5 К водный раствор едкого натра, доводя рН раствора до 8,5. Полученный раствор перемешивают 30 мин при 25 С, выпавший осадок отфильтровывают, промывают 5 лл воды и сушат в вакууме до постоянного веса, получают 0,55 г моногидрата цис,2-эпоксипропилфосфоната кальция, обогащенного ( - ) -энантиомером, (сх,о, ,.28 - 1,41 (с=5%, 0,4 М этилендиаминтетраук. сусная кислота при рН 8,8). Предмет изобретения 1. Способ разделения энантиомеров цис,2- эпоксипропилфосфоновой кислоты, отличаю- и(ийся тем, что смесь энантиомеров цис,2- эпоксипропилфосфоновой кислоты или ееСоставитель М. Макаров Корректор Т. А. Уманец Редактор Т. Шарганова Изд. М 257 Заказ 54815 Тираж 473 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, Ж, Ратшская наб., д. 45 Типография, пр. Сапунова, 2 аминной соли обрабатывают металлической солью одного из энантиомеров или смеси энантиомеров оптически-активной органической кислоты в среде растворителя, например воды, спирта, с последующим выделением в виде металлической соли цпс,2-эпокснпропплфосфоновой кислоты, обогащенной ( - ) -энантиомером.2. Способ по п, 1, отличаощийсл тем, что 5 процесс проводят прн температуре 20 - 80 С.