Способ получения замещенных 2-анилинбензоксазолов

ОП ИСАНИИЗОБРЕТИ Н ИК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических Ресоубликвисимыи от патента Ъс -явлено 19,1.1968 ( 122588623-4 Комитет но делам обретений и открытий рн Совете Ыинистров СССР,публиковано 30.Х.1969. Бюллетень М 30 а опубликования списаци вторызобретения Иностранцы рансиз фредерик Штефенс и Кристофер Джеймс ШарпеИнострацная фирмаайфорд Лабораториз Лимитед (Великобритания) явитель ЕЦЕН НЫОЛОВ ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3 2-АНИЛИНБЕНЗОКС пособам получензоюсазолов, явенными вещестретение относится к мещенных анилинмся терапевтически ИзнияляющвамиСпбензо об получения замешенных 2-анилицсазолов общей формулы ХСХН-- ОСНаСНаХВДз 0 гец или низшии алкил, в углерода;или одинаковые алки- томов углерода, или рфолино- или пирро- ется в том, что 2-хлорзол вводят в реакцию ом в среде оргацичетемпературе кипения ользования 2-хлорбецрастворителя примедиметилформамид, а я 2-меркаптобензоксано о- или п-дихлорт выделяют известным где К - водород, гало содержащий до 4 атомо Кз и Кз - различные лы, имеющие до 4 а)КЛз-,пиперидино-, мо лидиногруппа, заключа или 2-меркаптобензокса с замещенным анилин ского растворителя при раствора, В случае исп зоксазола в качестве цяют преимущественно в случае использовани зола - преимуществен бензол, Целевой продук способом.Если в качестве замещенного анилина используют 4- (з-хлорэтокси) -анилин, то полученный 2-4- (8-хлорэтокси) -анилин-бензоксазол вводят в реакцию с соответствующим вторичным амином в органическом растворителе, например толуоле, при температуре кипения раствора с последк ющим выделением продукта известным способом.П р и м е р 1. 2-4-(2-Диэтиламицоэтокси)- аццлин-бензоксазол.2-Хлорбензоксазол (3 г), г-диэтиламцнэтоксиацилин (3,76 г) ц безводный диметилформамид (10 ил) кипятят в течение 6 час с обратным холодильником. После охлаждения раствор подщелачивают 40 ос-ным раствором едкого цатра и экстрагируют эфиром. Эфирный раствор после сушки сульфитом магния пропускают через колонку с окисью алюминия ц упарцвают до получения масла коричневого цвета, которое перекристаллизовывают из петролейцого эфира с т. кип. 60 - 80 С и получают 2-4-(2-диэтиламицоэтокси)- анилцн-бецзоксазол (4,65 г) в виде твердого вещества белого цвета с т. пл. 73 - 74 С.П р и м е р 2. 2-4-(2-М-пиперидицэтокси)- аццлцц-бецзоксазол.2-хлорбензоксазол (4,57 г), пицеридинэтоксианилин (6,55 г) и безводный диметилформамид (30 м,г) кипятят в течение 6 час с обрат 25368450 65 ным холодильником, После охлаждения раствор выливают в 500 мл 2 и. соляной кислоты и подщелачивают добавлением концентрированного раствора едкого патра.Смолу коричневого цвета, полученную при экстрагировании этилацетатом, хроматографируют на колонке с окисью алюминия (300 г). После проявления колонки бензолом продукт получают при элюировании смесью хлороформа (0,57 л) и бензола (208 л). Этот продукт перекристаллизовывают два-три раза из этилацетата и получают 2-,4-(2-К-пиперидинэтокси)-анилин-бензоксазол с т. пл.129 в 1 С,П р и м е р 3. 2-4-(р-хлорэтил)-анилин- бензоксазол.4-(р-хлорэтокси)-анилин (2,5 г) и 2-хлорбензоксазол (2,4 г) в симм, тетрахлорэтане (30 мл) кипятят в течение 3 час с обратным холодильником, охлаждают, разбавляют хлороформом, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают над сульфатом магния и упаривают па водяной бане, а затем при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из бензола и получают 3,46 г (выход 77%) твердого вещества белого цвета с т. пл. 165 - 167 С.П р и м е р 4. 2-4-(13-пиперидинэтокси)-анилин-бензоксазол.2-4-(р-хлорэтокси) - анилин) - бензоксазол (20 г), пиперидин (23 мл) и толуол (60 мл) кипятят в течение 6 час с обратным холодильником, охлаждают и экстрагируют 2 н. соляной кислотой, Кислый раствор промывают эфиром, подщелачивают 40/О-ным раствором едкого натра и маслообразный продукт экстрагируют эфиром. Эфирный раствор после промывки водой и сушки над сульфатом магния упаривают, и остаток перекристаллизовывают из этилацетата; получают продукт в форме листочков кремового цвета (13,4 г), выход 574 с т, пл. 131 - 132 С,П р и и е р 5, 2 4-(р-,пирролидинэтокси)- анилинт-бензоксазол.2-4-(13- хлорэтокси) - анилин) - безоксазол (2,9 г), пирролидин (2,13 г) и толуол (20 мл) реагируют в условиях, описанных в примере 4, до образования игл белого цвета (1,5 г; выход 50%) с т. пл. 128,5 С (после двукратной перекристаллизации из этилацетата).П р и м е р 6. 2-4-(р-морфолинэтокси) -апили) -бензоксазол. 2-4-(р - хлорэтокси) - анилин) - бензоксазол (5,6 г), морфолин (5,22 г), йодистый натрий (0,2 г) и толуол (20 мл) кипятят в течение 12 час с обратным холодильником. Затем добавляют 5,2 г морфолина и кипячение продолжают еще в течение 8 час, Сырой продукт, полученный, как указано в примере 4, представляет собой смолу, из которой при растирании в петролейном эфире образуется твердое вещество коричневого цвета (3,8 г). После двух перекристаллизаций из этилацетата 0 15 20 25 30 35 40 45 50 55 получают пластинки белого цвета (3,3 г; выход 48%) с т. пл, 160 - 161 С.П р и м е р 7. 2-4-(Д-диметиламиноэтокси)- анилин-бензоксазол.Смесь 2-4- (13-хлорэтокси) -анилин)-бензоксазола (2,9 г), йодистого натрия (0,2 г) и этилметилкетона (30 мл) охлаждают до температуры ниже 0 С и добавляют жидкий диметиламин (30 мл), Полученный раствор нагревают в закрытом сосуде из нержавеющей стали при 90 С в течение 20 час. Затем раствор упаривают досуха, остаток растворяют в 2 и. соляной кислоте и промывают эфиром. Кислый раствор подщелачивают 40%-ным раствором едкого натра и экстрагируют несколькими порциями эфира,Эфирный раствор промывают водой, высушивают над сульфатом магния, концентрируют до объема, равного примерно 10 мл, и при добавлении петролейного эфира (т. кип.40 - 60 С) осаждают требуемый продукт (2,3 г), После,перекристаллизации из этилацетата, а затем из петролейного эфира (т. кип. 60 - 80 С) получают хлопьевидный продукт белого цвета (2,1 г; выход 70 ОО) с т. пл. 106,5 - 107 С,П р и м е р 8. 2-4-(Д-диметиламиноэтокси)- апилин-метилбензоксазол.2-Амино-метилфенол (24,6 г), ксантат этилкалия (32 г), 95%-ный этанол (180 мл) и воду (27 мл) кипятят в течение 3 час с обратным холодильником, горячий раствор смешивают с древесным углем и отфильтровывают. Фильтрат разбавляют примерно 180 мл воды и подкисляют уксусной кислотой (15 мл), в результате чего получают 2-меркапто-метилбензоксазол (24,9 г) с т. пл. 211 в 2 С.Раствор 2-меркапто-метилбензоксазола (3,3 г) и 4-(Д-диэтиламиноэтокси)-анилина в о-дихлорбензоле (20 мл) кипятят в течение примерно 24 час с обратным холодильником. Охлажденный раствор разбавляют эфиром и экстрагируют 2 н. соляной кислотой. Кислый раствор,подщелачивают карбонатом натрия, экстрагируют эфиром, промывают водой, высушивают над сульфатом магния и упаривают до получения масла темного цвета. Этот продукт частично очищают путем пропускания раствора его в хлороформе через колонку с окисью алюминия, которую элюируют хлороформом.Полученный продукт дополнительно очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем и при элюировании ацетоном получают целевой продукт. После перекристаллизации его из бензола или петролейного эфира (т, кип. 80 - 100 С) выделяют бесцветные призмы с т, пл. 97 - 98 С,Это соединение можно получить также в форме пластинок с т.,пл. 85 - 85,5 С при кристаллизации из петролейного эфира (т, кип.60 - 80 С); инфракрасные спектры обоих продуктов, растворенных в четыреххлористом углероде, идентичны,253684 Предмет изобретения С-МН "ОСН,СНРЩДз 20 Составитель С, ПоляковаТехред Т. П. Курилко Корректив Т. Л. Абрагиова Редактор А. Петрова Заказ 39 Тираж 480 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по дедам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, Раушская наб., д. 4 5 Типография24 Главполиграфпрома, Москва, Г, ул. Маркса - Энгельса, 14 П р н м е р 9. 5-хлор4-(р-диэтнламиноэтокси)-анилин-бензоксазол.Раствор 2,5-дихлорбензоксазола (0,93 г) и 4- (-диэтиламиноэтогсси) -анилина (1,04 г) в симм, тетрахлорэтане (10 лгл) кипятят в течение 3 час с обратным холодильником, Растворитель упаривают при пониженном давлении, остаточное масло растворяют в 2 н, соляной кислоте, промывают эфиром и подщелачивают 40%-ным раствором едкого натра. Выделившееся основание экстрагируют эфиром, промывают водой, высушивают над сульфатом магния, и эфир испаряют. Остаток в виде твердого вещества (1,4 г) кристаллизуют из смеси бензола и гексана и получают бесцветный продукт (1 г) с т. пл, 117 - 118 С.П р и м е р 10, 2-4-(р-диэтиламиноэтокси)- анилин-метилбензоксазол.2-Меркапто-метилбензоксазол (4,95 г) и 4-(Р-диэтиламиноэтокси)-анилин (6,18 г) реагируют в условиях, описанных в примере 8, до образования 5-метил-изомера (3,4 г) с т. пл.106 в 1 С после одной или двух ,перекристаллизаций из петролейного эфира с т. кип, 80 в 1 С.П ри мер 11. 6-Хлор-4-(з-диэтиламиноэтокси)-анилин-бензоксазол.Смесь 6-хлор-меркаптобензоксазола (3,61 г), 4- (р-диэтиламиноэтокси) -анилина (4,16 г) и и-дихлорбензола (20 г) кипятят в течение 16 час с обратным холодильником, Охлажденную смесь растворяют в эфире и экстрагируют 2 н. соляной кислотой. Кислый раствор подщелачивают 40%-ным раствором едкого натра, экстрагируют эфиром, промывают водой и высушивают над сульфатом магния,Эфирный раствор упаривают до получения малосла коричневого цвета (5,2 г). Этот продукт перекристаллизовывают из гексана и получают твердое вещество розового цвета (3,2 г), которое дополнительно очищают хроматографическим методом на колонке с окисью алюминия (120 г). Из последней продукт элюируют смесью хлороформа и бензола, в которой концентрацию хлороформа по степенно увеличивают от 10 до 70"о, Остаток,полученный после испарения элюата, перекристаллизовывают из гексана и получают бесцветное твердое вещество (2,8 г) с т. пл, 100 в 1 С.10 Способ получения замещенных 2-анилгш 15 бензоксазолов общей формулы где К 1 - водород, галоген или низший алкил, содержащий до 4 атомов углерода;Кз и Кз - различные или идентичные алкилы, имеющие до 4 атомов углерода, или КК 21 сзпиперидино-, морфолино- или пирролидиногруппа, отличающийся тем, что 2-хлор- или 2-меркаптобензоксазол подвергают взаимодействию с замещенным анилином в среде органического растворителя при нагревании до температуры кипения раствора с последующим выделением продукта известным способом.2. Способ по п, 1, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя применяют о- или гг-дихлорбензол при использовании 2-меркаптобензоксазола,3, Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя применяют диметилформамид илн тетрахлорэтан, если используют 2-хлорбензоксазол.