Способ получения пиридохинолинкарбоновых кислот

ОП ИОАННЕ ИЗОБРЕТЕЙИЯ Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик) 1702652/1885766/О 2) Заявлено 3) Приорите 1) М. Кл, С 07 02 9.02.7 т 04.10,71 (32) 05.10.7 Гасударственный комитет Совета Министров СССР по делам изобретений и отнрытнй(43) Опубликовано 25.12.76. Бюллетень 47 (45) Дата опубликования описания 17.08,77 831 7 (088 8) ИностранецВильсон Шоу Ворин (Великобритания 2) Автор изобретения Иностранная фирмаал Кемикал Индастриз Лимитед" (Великобритания)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИДОХИНОЛИНКАРБОНОВЫХКИСЛОТ соба получения ране ридохинолинкарбоно оторые могут найти ской промышленности Изобретение касается с не известных производтщх вых кислот формулы 1, применение в фармацевтич ОООН и способов гид кисью щелочного отой, позволяет п тми свойствами. Применение известнь эфиров, например гидроо или неорганической кисл телла луча ения с ценнь хннокото. , 111,Отпкываемыи способ получения пири линкарбоновых кислот общей формулы 1 рой кольцо А является группой формул ЧилиЧ,где а в формулах- Ч означает общую связь между пиридиновым кольцом и бензольным коль 10 цом А в Формуле тВ, - атом водорода или метил, а бензольноекольцо В может содержать не болеедвух заместителей из числа следующик радикалов: алкил, содер.15 жащий 1 - 8 атомов углерода, циклоалкил с числомуглеродных атомов не более 6, алкоксигруппа с числом углеродных атомов 1 - б, группа трифторметила, феннл - или феноксигруппа, атом галогена или радикал МВВз, где Вз - алкил с числом 20 углеродных атомов 1 - б, а Вз - алкил, содержа.щий 1-.6 атомов углерода, илифенил,или В, и В, (вместе) - азотсодержащий гетероцикл, вклочаю.щий в себя не более 7 кольцевых атомов, или (формула 11 или 1 т) бензольное кольцо В может 25 содержать алкилечовый радикал с числом углерод.8ных атомов 3 - 5, причем, если Я, - метил, указан,7дикарбокси . 4,9диокси - 5,10ные соединения являются производными 1,7 - циметил рид (, 6 )пи о(2 3 - 6 ) хинолин с т. пл. вьпщфенантролина включаюпщьи алкил, содержа С из 1,4- диамино -2,5 - диметилбензола.енантролина,Структура предпоследнего продукта, т,е, произ.держащую 1 - 4 атомов углерода, феноксигруппу,водного 4,7 - фенантролина с т, гл. 306 - 308 С, непиперидий или морродин в положении 5 или 6, или является абсолютно изученной, Можно предполатакой заместитель, как 5,6 - диметил или 5 - фенил- гать, что этот продукт был именно таким, каким он- б - метоксигруппа, или 5,6 - алкилен,содержа- был указан в примере, однако фактически онщий 3 - 5 атомов углерода, может представлять собой 2,7 . дикарбокси - 4,10 или их солей, исключая 2,8.дикарбокси.4,10. р диоксипиридо(2,3- Д)хинолин.пиокж.1,7-фенантролин, заключается в том, что П р и м е р 3. Повторяют процесс, описанный впроводят гидролиз соотвсоответствующего алкилового, примере 1, с использованием в качестве исходногофенилапкилового или фенилового эфира преиму- продукта соответствующего фенилендиамина, в рещественио гидратом оидратом окиси 1 целечного металла или зультате чего получают следующие соединения:неорганической кислотой с последующим выделе я 2,8 - дикарбокси - 6- этил - 4,10 - диокси - 1,7вием целевого продукта в свободном виде или в -Фенантролин с т. пл. 310 С (плавится с развиде соли, ложением);П р и м е р 1. 1 г 2,8 - диметоксикарбонил - трет - бутил - 2,8 - дикарбокси - 4,10-4,10 . диоксин - ометил - 17 фенантролина -диокси,7- фенантролинст,пл.315 С (плавитсянагревают в 10 мл 10 о - ного водного раствора 29 сразложением);едкого патра на паровой бане в течение 30 мин, 2,8- дикарбокси - 4,10- диокси- изопропил.оСмесь охлаждают, фильтруют и твердый осадок 1,7 - фенантролин с т, пл. 306 - 307 С (плавится с,натриевой сопи растворяют в воде (10 мл). Раствор разложением);подкиспяют концентрированной соляной кислотой, 6- хлор2,8- дикарбокси. 4,10- диокси - 1,7.Полученный осадок отделяют, растворяют в 15 мл,р -фенантролин, температура плавления которого пренасыщеиного раствора бикарбоната натрия, фильт- вышает 300 С.руют. Фильтрат нодкисляют концентрированной со- Используя соответствующий фенилендиамин вляной кислотой. Полученный осадок отделяют, про- качестве исходного продукта, получают следующиемьаавт водой, а затем горячим этанолом. Получа- соединения:ют ,8 - дикарбокси - 4,10- диокси- метил - 1,7- 6 диокси - 1,7 - фенантролин с т.пл. (разло.- феиаитролин с т. пл. (разложения) 316 С. Исполь- жения) 292 - 293 С (из 2,4- циамино - 1гексагид.зуемый в качестве исходного продукта эфир с роазепинбензола);т, пл. 198 - 200"С может быть получен следующим 2,8. - дикарбокси -,1 - диоксиобразом. -фенантролин с т. пл., превышающей 300 С (из 1,3.Натрийдиэтиловый эфир щавелевоуксусной 8 -диамино - 4 " хлорбензола) .кислоты (16,8 г) добавляют отдельными порциями П р и м е р 4. 3,8 - диметоксикарбонил - 1,10 к перемешиваемой смеси 10 н. соляной кислоты ,циокси - 5 метил - 4,7 - фенантролин подвергают(10 мл), воды (100 мл) и бензола (50 мл) при гидролизу по способу, описанному в примере 2.температуре, не превышающей 20 С. Смесьпереме- Получают 3,8 - дикарбокси - 1,10 . диокси - 5 шивают еще в течение 1 ч и бензольный слой 46 -метил - 4,7 . фенантролин с т. пл. (разложения)оотделяют и промывают водой (50 мл), Промывные 295 С (кристаллизуют из 75 о - ного раствора диводы снова экстрагируют бензолом (50 мл), обье- метилсульфоксида в этаноле).диненные бензольные растворы высушивают пад 3,8 - Диметоксикарбонил - 1,10 - диокси.безводным сульфатом магния и фильтруют. Затем -метил - 4,7- фенантролин, используемый в качестведобавляют 2,4 - диаминотолуола (3,2 г) и смесь 4 исходного продукта, получают следующим об.кипятят в колбе Дина - Старка до полного отделе- Разомния воды. Гидрид натрия (2,4 г в виде 50 о - ной суспен.П р и м е р 2. Повторяют процесс, описанный в зии в минеральном масле) постепенно вводят впримере 1, используя соответствующий фениленди- охлаждаемую суспензию дигидрохлорида 2,5 - диамин в качестве исходного продукта, при этом ЗО аминотолуола в сухом метаноле (100 мл), поддер.получают следующие соединения: живая температуру 10 - 15 С, Температуру этого2,8 - диаарбокси - 4,10 - диокси. 5,6- диметил раствора повышают до комнатной и затем добавля 1,7 . фенантролин с т. пл. (разложения) ют раствор диметилацетилендикарбоксилата (7,1 г)310 - 314 С из 1,3- диамино - 4,5 - диметилбензола; в сухом метаноле (10 мл). После завершения про 3,8 - дикарбокси1,10диокси,6- диметил 115 текающей экзотермической реакции смесь нагрева,7 - фенантролин с т. пл. 306 С (из диметилсуль. ют с обратным холодильником в течение 3 ч, затемфоксида) из 14 - диамино - 2,3 - диметилбензола; фильтруют и полученный фильтрат вьшаривают под3,8 - дикарбокси - 1,10 - диокси . 4,7 пониженным давлением. Полученный остаток оас..фенантролин с т, пл. 306 - 308 С из Ч - фениленди- тирают с эфиром и перекристаллиэовывают из метаамина; 60 иола, в результате чего получают бис - анилин.Полученный бис - анилин вводят в кипящий дифениновый эфир (100 мл) и смесь выдерживают при 220 - 240 С до полного удаления метанола (примерно 5 мин) . Раствор охлаждают, полученный твердый продукт желтого цвета отфильтровывают и промываю петролейным эфиром (т. кип. 40 - 60 С)а затем его выкристаллизовывают из пиридина Получают 3,8 - диметоксикарбонил - 1,10 -. докси .5метил - 4,7фенантролин с т, пл. 302 - 304 СП р и м е р 5. 2,8 - дикарбокси - 4,10- диокси,-бчиетил - 1,7 фенантролин Щ,З г) перемешивают с раствором бикарбоната натрия (0,3 г) в воде (5 мл) в течение 1 ч. Смесь фильтруют. Фильтрат разбавляют этанолом (12 мл) и полученную смесь фильтруют. Твердый осадок промывают сначала горячим этанолом, затем водой, после чего высушивают. Получают двунатриевую соль 2,8 - дикар. бокси - 4,10 - диокси- б- метил. 1,7- фенантролина в виде дигидрата.Результаты исследования спектра ядерного магнитного резонанса ( П 0 ): один максимум -аСНз (2,1 б); один максимум Н - 3, Н - 9 для двух протонов (6,4 Ю ); один максимум Н - 5 (7,15 8) .Пр им ер 6.6- н- Бутил,8 -диметоксикарбонил - 4,10 - диокси - 1,7 - фе. нантролин (1 г) нагревают в 10 мл 10%-ного водного раствора едкого натра на паровой бане в течение 30 мин, Горячий раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой и полученный осадок отделяют, растворяют в 15 мл насыщенного раствора оикарбоната натрия, фильтруют и фильтрат подкисллют концентрированной соляной кислотой. Полученный осадок отделяют, промывают сначала водой и затем этанолом, перекристаллизовывают из диметилсульфоксида и промывают горячим этанолом, Получают 6- н - бутил. 2,8 - дикарбокси- -4,10 - диокси - 1,7 - фенантролин с т. пл. (разло-. жения) 300 С.Сложный эфир, использованный в качестве исходного продукта, получают следующим образом.Раствор диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты (8,4 г) в сухом метаноле (50 мл) добавляют к раствору 2,4 - диамино . 1 . н-бутилбензола (бг) в сухом метаноле (50 мл) и после протекания экзотермической реакции смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч.Метанол отгоняют при пониженном давлении пол ученный остаток растворяют в эфире (200 мл) и промывают сначала водой (двукратно порциями по 100 мл), затем 1 н. соляной кислотой (двукратно порциями по 100 мл), затем 1 н. едким натром (двукратно порциями по 200 мл) и водой (двукратно порциями по 100 мл). Эфирный раствор высушивают йад безводным сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают. К кипящему дифенилово. му эфиру (100 мл) добавляют остаток - масля. нистый продукт и смесь выдерживают прио2 0- 40 С до полного удаления метанола (прибли. зительно 5 мин), Раствор охлаждают и разбавляют 6петролейным эфиром (т.кип. 40 - 60" С; 500 мл), После выдержки в течение 30 мин петролейный эфир сливают с осажденного маслянистого продукта и маслянистый продукт растирают с ацетоном,Полученную смесь фильтруют и твердый осадок(т, пл. 170 - 175 С) перекристаллизовывают из 2.атоксиэтанола и затем промывают эфиром. Получа. 9ют б - н; бутил - 2,8 - диметоксикарбонил - 4,10- -диокси - 1,7 . фенантролин с т, пл, 175 - 177 С.2,4 - Диамино - 1 - н,- бутилбензол, используечмыи в качестве исходного продукта, получают следующим образом: н - бутилбензол (25 г) вводят 3 Ьпостепенно в течение 1 ч в перемешиваемую смесь концентрированной серной кислоты (112 мл) с концентрированной азотной кислотой (бб мл; плотность 1,42), нагреваемую до 40С. После прекращения добавления н,- бутилбензола смесь выдероЩ 0живают при 40 С в течение 45 мин а затем при1100 С в течение 45 мин. Далее смесь охлаждают, смешивают со льдом и полученный маслянистый продукт экстрагируют двукратно эфиром (200 мл). Эфирный раствор промывают сначала водой, затем раствором углекислого натрия и затем 25снова водои. Эфирный раствор высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают, Остаток перегоняют в вакууме, собирая фракцию с т.кип.140 - 144 С/ мм рт.ст. ЗОПолучают 1 - н,- бутил - 4- динитробензол.Раствор 1 - н.- бутил - 2,4 - динитробензола(10 г) в этаноле (100 мл) взбалтывают. вместе с водородом при комнатной температуре и атмосферном давлении в присутствии катализатора - палладия на угле (0,5 г, 6%). После поглощения рассчитанного количества водорода (5,2 г) смесь фильтруют и фильтрат выпаривают досуха в вакууме. Остаток, представляющий собой 2,4- диамино- н.- бутилбензол (производное диацетила с 40 т. пл. 209 - 210 С, перекристаллизовано из этанола),используют непосредственно для последующей реакции с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты.П р и м е р 7. Повторяют процесс, описанный в 4 б примере 6, с использованием соответствующих ис.ходных продуктов, в результате чего получают следующие соединения:6 - втор - бутил . 2,8 дикарбокси - 4,10-диокси - 1,7 . фенантролин с т. ги. 308 С (плавится 50 с разложением, из диметилсульфоксида) из 2,4-диамин.- втор, - бупабензола;2,8 - дикарбокси - 6 - циклогексил - 4,10-диок "и ,7 . фепантролин с т. пл. 314 С (плавится с разложением, из диметилсульфоксида), из 2,4- 55 -диамин- циклогексилбензола;11 р и м е р 8, 2,8.Диэтоксикарбонил.4,10-диокси.б- н-пропил,7-фенантролин подвергают гидролизугорячим водным раствором едкого натра по способу, описанному в примере 6. Получают 2,8дикарбокси4,10 - диокси - 6 - н.- пропил1,7.-фенантролин с т. пл, (разложения) 306 С (изди.метилсульфоксида) .Сложный эфир, использованньш в качестве исходного продукта, с т, пл, 212 - 214 С (из этилового спирта или 2этоксиэтанола) получают поварианту, который описан в примере 1,П р н м е р 9. 2,8 - диметоксикарбонил - 4,6.диокси - 10 - метилпиридо (3,2- Я, хинолин подвергают гидролизу горячим водным раствором гидратаокиси натрия по способу, описанному в примере 6,Получают 2,8дикарбокси - 4,6диокси - 10-метил - 1,7 - фенантролин с т, пл, 192-193 С (иээтанола), иэ 2,4 - диамино - 1 - н; бутилбензола. И2,4 - Диамино - 1 - н,- пропилбензол, используемый в качестве исходного продукта, получаютследующим образомРаствор 2,4 - динитро.- 1 - н.- пропилбензола(10 г) в этаноле (125 мл) взбалтывают вместе с водородом при комнатной температуре и атмосферномдавлении в присутствии катализатора - паллация наугле (0,5 г, 5%). 2,8 - дикарбокси - 4,10- диокси- н- пентил- - 1,7 - фенантролин с т, пл, 297300 С (плавится с разложением, иэ диметилсульфоксида), из 2,4 . -циамин. 1. н,- пентилбензола;2,8 - диокси - 6 - а- гексил - 4,10. диокси. 1,7- 5фенантролин с т. пл,294 С (плавится с разложением, из диметилсульфоксида), из 2,4- диамин- -1 - н- гексилбензола;2,8 - дикарбокси - 4,10. диокси - 6 - н. октил- -1,7 - фенантролин с т. пл, 300 С (плавится с 10 разложением, из диметилсульфоксида) из 2,4- диамин - 1 - н.г октилбензола;2,8 - дикарбокси - 4,10 - окси - 6 - метокси - 5 . -фенил1,7 - фенантролин с т. пл,277 - 278 С (плавится с разложением) из 3,5 . диамин - 2 - 15 -ва ток сидифе нила. После поглощения рассчитанного количества 45 водорода (6,4 л) смесь отфильтровывают и филь- трат выпаривают досуха. Осадок, представляющий собой 2,4 - диамино - 1 - н. - пропилбензол, используют непосредственно для реакций с дизтиловым эфиром щавелевоуксусной кислоты. 502,8 - диметоксикарбонил - 4,6 . диокси . 10.метил - пирйдо 3,2 - Яхинолин, используемый вкачестве исходного продукта, получают следующим образом.Раствор диметилового эфира ацетилендикарбо. М новой кислоты (2,8 г) в сухом метаноле (20 мл) добавляют к раствору 2,6 - диамино - 1 - метилбензола (1,2 г) в сухом метаноле (20 мл) и получен. ную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем эту смесь охлаждают, фильтруют 80 и твердый осадок бис - анилина ( 1,9 г,т. пл, 194 - 196 С, перекристаллизоданный иэ диме-.тилформамида) добавляют отдельными порциями вкипящий дифениловый эфир (50 мл) и смесь вы.держивают при 240 - 245 С в течение 10 мин, Затемэту смесь охлаждают, отфильтровывают и получен.ный твердый осадок промывают петролейнымэфиром т,кип. 40 - 60 С 750 мл) лерекристаллизовывают из диметилсульфоксида, в результатечего получают 2,8 - диметоксикарбонил - 4,6- 10- хлор - 4,6- диоксипиридо(3,2.-Я)хинолин ст. пл. выше ЗЙОСП р и м е р 11. 11 роцесс ведут аналогичнопримеру 6, в результате чего получают соединения с.использованием в качестве исходных продуктовследующих веществ:2,8 - дикарбокси - 4,10 - диокси - 6н,-пропокси - 1,7 - фенантролин с т. пл. 294 С ,плавится с разложением, кристаллизуется с молекулойрастворителя, из диметилсульфоксида) из 2,4-диамин - 1 - н; пропоксибензола;2,8 - дькарбокси - 6 - этокси - 4,10 - диокси,7 - фенантролин с т, пл. 286-287 С (плавится сразложением, перекристаллизован в виде полугидрата из диметилсульфоксида) из 2,4 - диамннофенетола;2,8 - дикарбокси - 4,10 - диокси - 6 - метокси,7 - фенантролип, температура плавления которогопревышает 320 С (кристаллизуется с одной молекулой растворителя - диметилсульфоксида), из 2,4"- диаминоанизола;2,8 - дикарбокси - 6 - фтор - 4,10. диокси - 1,7фенантролин, температура плавления которогопревышает 320 С (перекристаллизсван из диметилсульфоксида), из 2,4- диамин- фторбензола;2,8 - дикарбокси - 6- н; гептил - 4,10- диокси,7 - фенантролин с т, пл. 296 С (плавится сразложением, перекристаллизован из диметилсульфоксида), из 2,4 - диамин - 1. н; гептилбензо.ла,П р и м е р 12, Раствор моногидрата 2,6-диэтоксикарбонил. 4,30 - диокси 6. фенокси.-1,7 . фенантролина (0,5 г) в смеси с горячейледяной уксусной кислотой (10 мл) и солянойкислотой (15 мл 3 н.) нагревают с обратным холодилыиком в течение 2 ч. Полученную смесь охлаж.дают и затем фильтруют, твердый осадок промывакт кипящим хлороформом. Получают полугидрат2,8дикарбокси - 4,10- диокси - 6- фенокси - 1,7 фенантролнна с т, пл. (разложения) 306 - 307 С.2,8 - Диэтоксикарбонил4,10 - диокси6иола) способом, аналогичным описанному в примере 1, используя 2,4 - диаминодифениловый эфир вкачестве исходного продукта,П р и м е р 13. Повторяют процесс гидролиза,описанный в примере 12, но в качестве исходногопродукта используют 6- бром - 4,10- диокси - 2,8.-диметоксикарбонил - 1,7 - фенантролин и продолжают нагревание с обратным холодильником втечение 10 ч при температуре кипения, Получают 6 бром - 2,8 - дикарбокси - 4,10 - диокси 1,7 л 1 денантролин с т, пл, 318 - 320 С (плавится с разло.жением).Сложный 5 фир, который используют в качествеисходного продукта, с т, пл. 208-2 ОС, получаютаналогично примеру 9.П р и м е р 14, Процесс ведут аналогичнопримеру 7, но в качестве исходного продукта используют 1,3 - диамино - 4бромбенэол вместо 2,4- диамино - 1 - н,- бутилбенэола. Получают 6- бром,8 - диметоксикарбонил - 4,10 диокси - 1,7- фенантролин с т, пл. 208 - 210 С,П р и м е р 15, Смесь 4,10 - диокси - 2,8-диметоксикарбонил - 6 - пиперидино - 1,7 - фенантролина (1,4 г) и соляной кислоты (30 мл, 3 н,)перемешивают и нагревают с дефлегматором втечение б ч. Получают прозрачный раствор, а затемиз кипящего раствора выделяют осадок. Смесьохлаждают и отфильтровывают, и твердый осадокпромывают двукратно кипящим хлороформом.Твердый продукт выкристаллизовывают из диметоксисульфоксида, в результате чего получают 2,8-дикарбокси - 4,10 - диокси - б - пиперидино - 1,7 фенантролин (кристаллизующийся вместе с одноймолекулой растворителя) с т, шд. (разложения)296 С.4,10 . Диокси - 2,8 - диметоксикарбонил - 6-пиперидццо . 1,7 - фенацтролин, используемый вкачестве исходного продукта, получают следующимобразом.Раствор диметилового эфира ацетипенцикарбоновой кислоты (5,2 г) в сухом метаноле (25 мл)вводят в раствор 2,4 - диамицо . 1 - пиперидинбецэола (3,3 г) в сухом метаноле (50 мл), поокончании экэотермической реакции смесь нагрева.ют с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель удаляют путем дистилляции в вакуумепри 60 С и остаточный продукт - бис - анилин (ст.пл. 122 - 124 С, после кристаллизации из метанола)добавляют отдельными порциями к кипящему дифениловому эфиру (50 мп) и смесь нагревают при240 - 245 С до полного удаления метанола (в лечение 5 миц). Раствор охлаждают и разбавляют петро.лейным эфиром (т.кдш. 40 -60 С, 300 мп) . Растворитель сливают с осаждлецддого твердого продукта иэтот тнердый осадок перекристаллизовывают иэметанола. Получают 4,О - диокси - 2,8 - диметок.сикарбоцил . б - пицеридицо - 1,7 - фецацтролиц ст. пл 68-270 С,П р и м е р 16. Процесс ведут аналогичнопримерам 7 и 8, используя соответствующий фендд. лендиамин в качестве исходного продукта. Получают следующие соединения:2,8 - дикарбокси - 4,10 - диокси - 6метокси-1,7 - фенантролин с т. пл. выше 320 С (перекри.сталлизов ывают с одной молекулой растворителя -диметилсульфоксида), из 2,4диаминоаниэола;2,8 - дикарбокси - 8 - фтор,10- диокси1,7"(перекристаллизовывают из диметилсульфоксида ипромьдвают кипящим этанолом), иэ 2,4 - диамино Ь 1 - н.- гептилбензола.2,8 - Диамино - 1 - н - пропоксибензол,используемый для приготовления производного 6н, пропоксила, получают путем гидрогенизации 2,4-динитро - 1 - н - пропоксибензола аналогично рО примеру 7 для приготовления 2,4 - диамино - 1 - н-бутилбензола. Получаемый 2,4 - диамино - 1 . н-пропоксибензол имеет т, пл. 84 - 86 С (после перекристаллизации из бензола) .П р и м е р 17. Повторяют операции, описанныев примере 15, в результате чего получают соединения с использованием в качестве исходных продуктов следующих веществ:2,8 - дикарбокси - 4,10 - диокси - б - морфолин 1,7 - фенантролин с т. пл.317"С (плавится с 31 разложением), кристаллизующийся с одной молекулой растворителя - диметилсульфоксида, из 2,4-диамин - 1 - морфолинбензола;6 - ди - н,- бутиламин - 2,8 - дикарбокси - 4,10-диокси - 1,7 - фенантролиц с т. нл,279 - 280 С ЭЬ (плавится с разложением), из 2,4- диамиц - 1 - ди-н - бутиламинобензола;2,8 - дикарбокси - 4,10 - диокси - 6 - Я(плавится с разложением), кристаллизуется из ди метилсульфоксида), из 2,4 . диамиц -- Й-метиленанипинобецзола;2,8 - дикарбокси - 6- гексагидроаэециц - 1- ил 4,10 - дцоксп - 1,7 - фепаптропиц ст, пл. 292 - 293 С (плавится с разпожеддддем), из 2,4.4 Ь -циамин - 1 - гексагидроазепицилбецзол.П р и м е р К. Процесс ведут аналогичнопримеру 6, цо в качестве исходного продукта ис.пользуют 2,8 - дддэтоксикарбоддддл . 3,6,9 - триметил 4,10 - диокси - ,7 . фецацгродшц, в результате Ь 0 чего попучают 2,8 - дпкарбокси - 3.6,9 - трддметил,10 - диокси - 1,7 - фецацтропин с т. пп. выше320 С, кристадшцэующшдся с одной молекулой растворителя - диметипсупьфоксида.Сложный эфир, цсцопьзуемый в качестве исходЬб ного продукта, цопучают в соответствии со вторымвариантом осундествпеция предлагаемого способа,который описан в примере б, однако в данномслучае вместо 2,4 дпамин -. ц. бутцпбецзола идиме дэд 1 доддод о эфира аддетддпеддддддкарбоцовой кисддо ты исддоддьэуюд соотддедсдвенно 2,4 - диамицотопуол540567 12ролизу при нагревании его со смесью соляной и уксусной кислоты в течение 10 ч в соответствии со способом, описанном в примере 12, Получают 5 - бром 2,7- дикарбоксй,9. диоксипиридо 2,3 -) хинолин или 5. бром,8- ликарбокси - 1,10- диокси.- 4,7- фенантролин (наиболее вероятно получениепоследнего продукта) с т,пл. (разложения) 290 С.П р и м е р 22, Процесс ведут аналогичнопримеру 6, но в качестве исходного продукта ис О. пользуют 1,4 - диамино . 2 - хлорбензол вместо 2,4"- диамино - 1 . нбутилбензола бис - анилиновыйпромежуточный продукт (т, пл, ОО - 102 С послекристаллизации из этанола), циклизуют в дифениловом эфире по способу, описанному в том же5 примере,Полученный продукт с т. пл. (разложения)292 - 294 С (из диметилсульфоксида) представляетсобой или 5- хлор,7- диметоксикарбонил,9-диоксипиридо (2,3 г) хинолин, или 5 - хлор - 3,820 диметоксикарбонил - 1,10 - диокси . 4,7 - фенантролин (наиболее вероятно образование последнегопродукта). Этот продукт подвергают гидролизунагреванием с едким натром по способу, описанному в примере 6. Получают 5 - хлор - 2,7И -дикарбокси - 4,8 - диоксипиридо(2,3-Д) хинолинили 5 - хлор - 3,8 - дикарбокси - 1,10 - диокси - 4,7 фенантролин в виде полугидрата (образованиепоследнего йродукта наиболее вероятно) послепромывки кипящим этанолом плавления (разложеЗО ния) этого продукта 280 С.Повторяют способ, описанный в примере б, используя в качестве исходного продукта 1,4- диамино - 2 - трифторметилбензол вместо 2,4- диамино- н - бутилбензола и сырой бис - анилиновыйМ промежуточный продукт, циклизуют в дифениловом эфире по способу, описанному в этом жепримере. Получаемый продукт с т. пл. (разложения) 302 С (из диметилсупьфоксида) представляетсобой или 5 - трифторметил . 2,7 - диметокси 40 карбонил - 4,9 - диоксипиридо 2,3 - ) хинолин,или 5 - трифторметил - 3,8. диметоксикарбонил,10 - диокси - 4,7 - фенантролин (наиболее вероятно образование последнего продукта). Этот продукт подвергают гидролизу при нагревании с гидра 4 ф том окиси натрия анапогично примеру ). Получаю.5 - трифторметил - э 7 - дикарбокси - 4,9-дигидроксипиридо 2,3 -ц ) хинолип или 5 - трифторметил - 3,8 - дикарбокси - 1,10 - диокси - 4,7.фенантролин в виде гидрата с т. пл. (разложения)И 320 С (образование последнего продукта наиболеевероятно). ОС и этилэтоксиаллилпропионат, Получают 2,8 . диэтоксикарбонил - 3,6,9 - триметил - 4,10диокси;7 - фенантролин с т, пл,205 - 206 С, кристаллизующийся из 2этоксизтанола,П р и м е р 19. Процесс ведут аналогичнопримеру 5, но используют эквивалентное количество б - н.- бутил - 2,3 - дикарбокси - 4,10 - диокси"1,7фенантролина вместо 2,8 - дикарбокси - 4,10. диокси - 6 - метил - 1,7 - фенантролина. Получаютдинатриевую соль 6 - н - бутил2,8 - дикарбокси,10 - диокси - 1,7 - фенантролина в виде тетрагидрата, после сушки при комнатной температуре навоздухе; ЯМР - спектр (в тяжелой водеО,О):один максимум Нэ (или Н 9) (6,60 о); один максимум Н 9 (или Нэ) (6,70 ф); один максимум Н,(7,25 Ю); мультиплет ароматической группы -СН - группы н - С 4 Н 9 (2,205); УФ -спектр вводе: 7 т макс 281 А (г 35000), 293 А (г,16400), 310 А перегиб ( 6 13400), 946 А ( Е11900) и 365 А перегиб ( ) 160). Водныйраствор этой динатриевой соли имеет РН 4.4.Аналогично получают динатриевую соль тетрагидрата 6 - пропил - 2 - дикарбокси - 4,10 - диокси"1,7 - фенантролина; ЯМР - спектр (в тяжелой водеО,О):один максимум Н, (или Н,) (6,60 Б); одинмаксимум Н, (или Н, ) (6,708); одинмаксимум Н, (7,208 ); мультиплет - СН, группын - СэН 7 (2,20 О); УФ - спектр в воде:,я макс.231 А ( с, 37200), 293 А ( .; 17500), 310 Аперегиб ( 6 14300),346 А ( Ь 12800) и 365 Аперегиб ( Е 9530). Водный раствор динатриевойсоли имеет рН 4,4.П р и м е р 20. 2,8 - Дикарбокси - 6 - метил.4,10 - диокси,7 - фенантролин (0,4 г) добавляютк раствору Я - метилглюкамина (0,39 г) в воде(3 мл) и перемешивают до тех лор, пока рНраствора будет равен 4. Смесь фильтруют и фильтрат разбавляют этанопом (15 мл) и затем декантируют этанол с осажденного смолистого продукта.Этот смолистый продукт перемешивают с ацетоном,а затем фильтруют, Твердый осадок, представляетсобой )Ч - метилглюкаминовую соль 2,8 - дикарбокси - 6- метил,10- диокси,7- фенантроли.на с т. пл. (разложения) 210 С и имеет формулуССО,)Ч,2 С 7 Н, 70, МН, О;Величина рН водного раствора этого соединения 4,0.Г р и м е р 21. Процесс ведут аналогичнопримеру 6, но в качестве исходного продукта используют 1,4 - диамино - 2- бромбензол вместо 2,4 диамино - 1н - бутилбензола и бис - анилиновыйпромежуточный продукт (с т. пл. 100 - 101 С послеперекристаллизации его иэ метанола) циклизуют вдифениловом эфире по способу, описанному в томже примере. Этот продукт, перекристаллизованныйиз диметоксисульфоксида, с т. пл. 283 в 2 С представляет собой или 5 - бром - 2,7 - диметоксикарбонил4,9 - диоксипиридо(2,3 г)хинолин или 6-бром - 3,8- диметоксикарбонил . 1,10- дигидрокси 4,7 . фенантролин (наиболее вероятно получениепоследнего продукта) . Этот продукт подвергают гид, - 60 Формула изобретения 1. Способ получения пиридохинолинкарбоновых кислот общей формулы 1 ОН54 О 567 О Составитель Г. ЖуковаРедактор Т. Загребельная Техред И. Асталош тор Н. Золотовская аказ 6062/72 ж 55 Тир НИИПИ Государ под 113035, одлисно ов СССР митета Совета М ний и открытиственного ко лам изобрет осква,Жаушская наб., д. 4/5 ород, ул. Проекп илиал ППП атент", г. ая, 4 13в которой кольцо А является группой формул: И,П 1,1 У или У где а в формулах- Ч означает общую связь между пйридиновым кольцом А в формуле 1;В, - атом водорода или метил, а бензольное кольцо В может содержать не более двух заместителей из числа следующих радикалов: алкил, содержащий 1 - 8 атомов углерода, циклоалкил с числом углеродных атомов не более 6, алкоксигруппа с числом углеродных атомов 1 - 6, группа трифторметила, фенил- или феноксигруппа, атом галогена или радикал ЙВз Вз, где В, - алкил с числом углеродных атомов 1 - 6, а В, - алкил, содержащий 1 - 6 атомов углерода или фенил, или В, и В, (вместе) азотсодержащий гетероцикл, включающий в себя не более 7 кольцевых атомов, или (формула 11 или 1) бензольное кольцо В может содержать алкиленовый радикал, содержащий 3 - 5 атомов углерода, причем, если В 1 представляет собой метил, указанные соединения являются производными 1,7 - фенантролина, включающими алкил, содержащий 1 - 5 атомов углерода, алкоксил, содержащий 1 - 4 атомов углерода, феноксигруппу, пиперидин или морфолкн в положении 5 или 6 или такой заместитель как 5,6 - диметил или 5 - фенил . 6 - метоксигруппа, или 5,6 - алкилен, содержащий 3 - 5 атомов углерода,или их солей, исключая 2,8 - дикарбокси - 4,10 .-диокси,7- фенантролин, о т л и ч а ю ии й с я тем, что проводят гидролиз соответствующего алкилового, фенилалкилового или фенилового зфира с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде соли нзвест. ными приемаю,2. Способ по п,1 о тличающи й с ятем,что гидро 1 из проводяг гидргтом окиси щелочного металла или неорганической кислотой.