Способ получения дибензо в, е-1, 4-диазабицикло2, 2, 2 октадиена

(5 ф)5 С 07 О 487/08 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИПРИ ГКНТ СССР ПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЪСТВ Бюл. ЛЕ 34 рский инс О АН СССР ников, В. Н ут биоорганичеСильников и Г. В,Изобретение отно вованному способу пол 1,4-диазабицикло 2,2,2 может быть использов лексонов, катализатор венных препаратов. ится к усовершенстчения дибензоЬ,е- октена , который н для синтеза комп- в, а также лекарстИзвестен способ получения дибен- зоЬ,е,4-диазабицикло 2,2,2 октадиена (1) внутримолекулярной циклизацией М-(2-галогенэтил)феназиний галогенида под действием КаВН 4 при нагревании до 160 С в течение 4 ч в диметиловом эфире диэтиленгликоля. Выход соединения 1 составляет 35 - 37%, что является явно недостаточным. Кроме того, циклизация сопровождается образованием сложных смесей продуктов, что приводит к необходимости на стадии выделения использовать двойное хроматографическое разделение реакционной смеси, При этом ионообменная смола и силикагель, использованные для этих целей не могут быть регенерированы. Таким образом, получение значительных количеств вещества 1 требует больших временных и материальных затрат. Введен окончанию тичной соли выхода ло 2,2,2 о кта ные, окраш процесса, н месью явля кристаллиз(54) СПОСОБ1,4-Д ИАЗА Б И Г, В. Диазобициклоалканы св узловых положениях. - ХГС,1407,ПОЛУЧЕНИЯ ДИБЕНЗОЬ,еЦИ КЛО 2,2,2 ОКТАДИЕ НА(57) Использование: в синтезе комплексонов, катализаторов, активных лекарственных средств. Сущность изобретения; продукт дибензоЬ,е,4-диазабицикло 2,2,2 октадиена. Реагент 1; М-(2-галогенэтил)феназиний галогенид. Условия реакции: внутримолекулярной циклизации в присутствии боргидрида натрия и трехфтористого бора в среде смеси сульфолана и и-ксилола при объемном соотношении 1:(40-50), при кипячении в течение 5 - 7 ч. Выход 50 - 65.3 табл. Целью данного изобретения является повышение выхода целевого продукта и упрощение процесса.Поставленная цель достигается тем, что М процесс проводят в смеси растворителей сульфолан-ксилол в соотношении 1:40 - 1;50 при кипячении (140 С) в течение 5 - 7 ч в присутствии трехфтористого бора, Выход целевого продукта при этом повышается до 60 - 65 О/, а основным побочным продуктомЛ является феназин (20 - 25;), который вновь возвращается в процесс, Переход к смеси О растворителей и использование ВЕЗ позволили отказаться от хроматографического выделения. (Л ие в реакционную смесь ВЕЗ по процесса восстановления четверфеназина приводит к повышению дибензоЬ,е,4-диазабицикдиена до 60 - 65. При этом поляренные продукты обычные для е образуются и основной приется феназин, легко отделяемый цией.Использование в качестве растворителясмеси полярного сульфолана(при растворении четвертичной соли феназина и КаВН 4) и неполярного, легко удаляемого пксилола (при растворении продукта восстановления четвертичной соли феназина) в соотношении 1;40 - 1:50 дает возможность отказаться от ионообменной хроматографии и существенно упростить выделение целевого г:родукта,П р и м е р 1 (по прототипу), При постоянном перемешивании к суспензии 0,4 г (10 ммолей) ВаВН 4 в 25 мл диметилового эфира диэтиленгликоля постепенно прибавляют 1 г(3,6 ммоля) хлорида К-(2-хлорэтил)феназиния, Смесь выдерживают при 20 С до прекращения газовыделения и в атмосфере аргона нагревают до 30 мин при 70 С. Затем температуру повышают до 160 С и выдерживают от 3 до 6 ч. Осадок отфильтровывают, промывают эфиром, и объединенный фильтрат упаривают в вакууме. К остатку прибавляют 10 мл метанола и полученный раствор пропускают через коФ ланку (2 х 30 см) со смолой КРСП в Н -форме, колонку промывают метанолом и реакционную смесь элюируют 2 н, раствором КНЗ в метаноле, Элюат упаривают, остаток растворяют в 5 мл хлороформа и хроматографируют на пластине 35 х 25 см со слоем силикагеля КСК. Разделение проводят в системе хлорофорь,эфир в соотношении 10;1. Детекцию,существляют г УФ-свете. Фракцию с 8-0,5 собира,от и соединение 1 десорбируют смесью хлороформ - метанол в соотношении 1:1. Растворитель отгоняют в вакууме, и остаток возгоняют при 110 С и 2 мм рт.ст. Выход 35-3770, Строение соединения 1 подтверждено физико-химическими методами,П р и м е р 2, Синтез дибензо(Ь,е,4- диазабицикло 2,2,2 октадиена с использованием различных восстановлтелей.В токе аргона в минимальном количестве сухого сульфолана (около 1 мл на 1 г) растирают 1 г хлорида К-(2-хлооэтил)феназиния с 10-кратным избытком восстановителя до посветления реакционной смеси, (газообразные восстановители ьводили в течение всего времени проведе, ия реакции), Затем прибавляют 40 - 50 мл дегазированного п-ксилола, реакционную смесь доводят до интенсивного кипения. Ток аргона прекращают, и интенсиьное кипячение продолжают в течение 6 ч, Осадок отфильтровывают, промывают эфиром, объединенный фильтрат упариваат в вакууме, Остаток растворяют в 5 мл хлороформа и хроматографируют на пластике 35 х 25 см со слоем силикагеля КСК, Разделение проводят в си 5 10 15 20 25 0 40 стеме хлороформ:эфир в соотношении 10;1, Детекцию осуществляют в УФ-свете, Фракцию с В,5 собирают, и соединение 1 десорбируют смесью хлороформ-метанол в соотношении 1:1. Растворитель отгоняют в вакууме, и остаток возгоняют при 110 С и 2 мм рт.ст. Выход в зависимости от восстановителя представлен в табл, 1.П р и м е р 3. В токе аргона в минимальном количестве сухого сульфолана (около 1 мл на 1 г) растирают 1 г хлорида К-(2-хлорэтил)феназиния с 0,4 г КаВН 4 до посветления реакционной смеси. Затем добавляют 40 - 50 мл дегазированного п-ксилола, реакционную смесь доводят до интенсивного кипения. После чего вводят в реакционную смесь 5 мл эфирата трехфтористого бора, Ток аргона прекращают и интенсивное кипячение продолжают в течении 6 ч. Осадок отфильтровывают, промывают эфиром, объединенный фильтрат упаривают в вакууме. Остаток дважды кристаллизуют из смеси гексан; ацетон. Выход 0,48 г (600). Из маточника выделяют до 0,16 г (230 у 0) феназина.Выбор соотношения сульфолан - п-ксилол 1:40 - 1:50 обусловлен низкой растворимостью продукта восстановления четвертичной соли феназина в п-ксилоле. Более низкое содержание и-ксилола в реакционной смеси приводит к необходимости применять на стадии выделения хроматографическое разделение реакционной сме. си, что существенно снижает выход, Увеличение соотношения более чем 1:5 С практически не оказывается на выходе ко. нечного соединения и приводит только к повышенному расходу растворителя и уве. личению трудозатрат связанных с отгонкоР и регенерацией растворителя. Таким обра зом, выбор соотношения растворителе 1;40-1;50 обусловлен задачей по обеспече нию высокого выхода и технологичност процесса. Данные приведены в табл, 2,П р и м е р 4. Реакцию проводят и методике, представленной в примере 3,использованием хроматографического вы деления (см. пример 2). Выход в зависимо сти от времени реакции представлен в табл 3.Физико-химические свойства получен ного продукта (дибензо-(Ь,е,4-диазаби цикло(2,2,2 октадиена): Т, пл, 148 - 149 С Я,28 в системе хлороформ - эфир, 10:1 н; пластинах ЯНц 1 о ОЧ; спектр ПМР ( СС 4) 7,42 (4 Н, м, ароматические Н), 7,24(4 Н м, ароматические Н), 3,31 м,д, (4 Н, с,С Н 2 С Н 2-),УФ-спектр (в эфире), А щах, (9 е): 26 (3,18), 274 нм (3,18); масса молекулярнои лона 208,0944.1761756 Формуга изобретения повышения выхода целевого продукта и упСпособ получения дибензоЬ,е;4-диа- рощения процесса, циклизацию ведут в призабицикло 2,2,2 октадиена внутримолекуляр сутствии трехфтористого бора, в качестве ной циклизацией К-(2-галогензтил)-феназиний растворителя используют смесь сульфолана и галогенида под действием боргидрида натрия и-ксилола при их объемном соотношении при нагревании в среде растворителя, о т:40 - 50 и процесс ведут при кипячении реакл и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью 10 ционнойсмесивтечение 5-7 ч.Таблица 1 Синтез дибензоЬ,е,4-диазабицикло 2,22 октадиена с использованием различных восстановителей. поп +50 Таблица 2зоЬ,е,4-диазабицикло 2,22 октадиена в зависимости от соотношения сулфолан и-ксилол ыход дРеакции проводят по методике представленной в примере 3, время реакции 6;Реакцию проводят по методике, представленной в примере 3 с использовароматографического выделения по примеру 2, время реакции 6 ч. Та Выход дибензоЬ,е,4-диазабицикло 2,22 октадиена в зависимости от времени реакции