Способ получения (1r, 4-5)-4-ацилокси-1-гидроксициклопент-2 енов

(19) 07 С 35/06, С 12 Р 31/О СУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМИ ГКНТ СССР ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН ЛЬ Т АВТОРСКОМУ СВ(57) Использование: способ получения (1 И, 45)-4-ацилокси-гидроксициклопент-ен - ов, которые. могут служить в качестве исходного материала для синтеза производных простагландинов, применяемых в медицине. Сущность изобретения: (1 В, 45)-4-ацилокси-гидроксициклопент-ен получают ацилированием цис,4-дигидроксициклопент-ена виниловым эфиром карбоновой кислоты в присутствии панкреазы свиньи, Реакцию проводят в присутствии безводноганической хиый эндокрино- МН СССР (30) ик Ганс (00й (50), Шва рц . го органического растворителя или безводного основания, или в присутствии их смеси2, Целевой продукт получают с выходом 60;(при очень высоком энантиомерном избыт- ЦИ-ке,1 з,п,ф-лы.В л, С 12 Р 76(1 В,43)-4 ПЕНТ-Е л1О же для синхронизации родов и охоты в животноводстве.Катализируемая энзимами пефикация цис,4-дигидроксициклена со сложными эфирами каркислот, в особенности 2,2,2-трихлцетатом, в безводном органическорителе в присутствии основанияпри 0-80 С хотя и ведет к обрацелевого соединения с высокиммерным избытком ( 957 ь), но сниже 50,Цель изобретения - ускорение процесса и повышение выхода целевого продуктапри сохранении высокой стереоселективности реакции,Поставленная цель достигается тем, чтомезо-соединенив цис,4-дигидроксициклоИзобретение относится к методу получения (1 Я, 4 й)-4-ацилокси-гидроксициклопент-енов общей формулы с о ий алкил,водных является исходя синтеза оптически акинов и их производных, ользоватьдля предотв- сердечно-сосудистыхзагностики в акушерстве, я и лечения желудочных едицине человека, атакв которои 81-низш Этот тип произ ным материалом дл тивных простагланд которые можно исп ращения и лечения болеваний, для диа для предотвращени и кишечных язв в м(71) Центральный институт ормии.АН ГДР (00), Всесоюзнлогический научный центр Аи ФЕБ Йенафарм (ОО)(56) Патент ГДР йг 264707, к1989.(54) СПОСОб ПОЛУЧЕНИЯЛОКСИ-ГИДРОКСИЦИКЛО 4 реэтери- (д опент- боновыхаайорэтилам раство-Ч и липазы Сд зованию энантио- выходом51015 20 25 30 35 40 Ф О, .Я) са о 55 пент 2-ен реагирует с виниловыми эфирамикарбоновых кислог общей формулыф4 ;(й)0 - сН=сН где В 1-низший алкил, в безводном органическом растворителе таком, как диэтиловый эфир, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран или толуол, предпочтительно тетрагидрофуран, в присутствии основания такого, как пиридин. триэтиламин, 4-И,М-диметиламинопиридин или имидазол, предпочтительно тризтиламин, или без добавления основания, и в присутствии липазы сырой панкреазы свйньи в виде препарата панксреуатина, предпочтительно без органического растворителя в присутствии основания вышеназванного типа при 25 С.При этом получаются (1 В. 45)-4-ацилокси-гидроксициклопент-ены формулыс удовлетворительными химическими выходами ( 60 О)0) при очень высоком.энантиомерном избытке (е,е. 99). Одновременно выбором реакционных условий реакция получения целевого продукта становится технически более простой,П р и м е р 1, К раствору 1,0 г (10 ммоль) цис,4-дигидроксициклопент-ена , 6,02 г (70 ммоль) винилацетата и 0,71 г (7,0 ммоль) абсолютного триэтиламина в 25 мл абсолютного тетрагидрофурана при 25 С добавляют 5 г сырой панкреазы свиньи в виде препарата панкреатина и перемешивают 2,5 ч при 25 С, Затем суспензию фильтруют и остаток на фильтре промывают этилацетатом, Растворители упаривают в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией, Получают 0,921 г (65 Д) (1 В, 45)-4- ацетокси-гидроксициклопент-енав. виде бесцветных кристаллов, т.пл. 46-48 С,ПМР-спектр (д м,дСОСз): 1,58 (дт, 1 Н, 15 и 4 Гц, Н ); 1,86 (с, 1 Н, ОН: 1,99 (с. ЗН, ОАс); 2,74 (дт, 1 Н, .15 и 8 Гц, Н )1 4,65 тм, 1 Н, Н ), 5,42 тм. 1 Н, Н ), 5 ВВ и 5,03 )уш. д(каткдми) 2 Н,ВГц, НС-СН,Г тт) 0 - 55 1 1 с 1 00, СНС)а). Энантиомерный избыток99 О 0Р - ЯМР спектр (+) - эфиров Мошера). Кроме того получают 0,588 г (32 ь) цис,4-диацетоксициклопент-ена.П р и м е р 2. К раствору 0,8 г (8 ммоль) цис,4-дигидроксициклопент-ена , 6,32 г (55 ммоль) винилбутирата и 0,58 г (5,7 ммоль) абсолютного триэтиламина в 25 мл абсолютного тетрагидрофурана при 25 С добавляют 4 г сырой панкреазы свиньи в виде препарата панкреатина и перемешивают 2,5 ч при 25 С. Потом суспензию фильтруют и остаток на фильтре промывают этилацетатом. Растворители упаривают в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией, Получают 0,747 г (55,"ь) (1 В, 45)-4-бутаноилокси-гидроксициклопент -2-ена , т.кип, 140 С/ 15 Па (Кодегонг).ПМР-спектр (д м.д СОС): 0,84 (т.ЗН, ,7 Гц, СНз); 1.36 - 1,81 (м.ЗН, Н + СН 2): 2,04 (с, 1 Н, ОН; 2,74 (дт, 1 Н, 15 и 8 Гц, Н ); 4,64 (м. 1 Н, Н "); 5 44 (м, 1 Н, Н ); 5 85 и 6 02 уш.д (карый), 2 Н, 6 Гц, НС-СН).а 5 о 56,7 (с 1,00, СНСз),Энантиомерный избыток 93 Г-ЯМР спектр (+)-эфиров Мошера).Кроме того получают 0,613 г (320)ь) циС,4.дибутаноилоксициклопент-ена,П р и м е р 3, К смеси 1.0 г (10 ммоль) цис,4-дигидроксициклопент-ена ,13,0 г (350 ммоль) винилацетата и 0,71 г (7,0 ммоль) триэтиламина при 25"С добавляют 5 г сырой панкреазы свиньи в виде препарата панкреатина и перемешивают 2,5 ч при 25 С. После обработки. аналогичной описанной в примере 1, получают 0,807 г (57"-,ь) (1 В, 45)-4-ацетокси-гидроксициклопен- ена ,а)064,4(с 1,00, СНСз), Энантиомерный избыток990 ьГ-ЯМР спектр(+)- эфиров Мошера).Кроме того получают 0,745 г (40) цис,4-див цетоксициклопент-ена,П р и м е р 4, К раствору 1,0 г (10 ммоль) цис,4-дигидроксициклопент-енаи 6,02 г(70 ммоль) винилацетата в 25 мл абсолютного тетрагидрофурана при 25 С добавляют 5 г сырой панкреазы свиньи в виде препарата памкреатина и перемешивают 2,5 ч при 25 С, После обработки, аналогичной описанной в примере 1, получают 0,849 г (60 (1 В, 45)-4-ацетокси-гидроксициклопент-ена , .ао -64,6 (с 1,00, СНС 3).Энантиомерный избыток99 О 2Р 19 ЯУР спектр (+)-эфиров Мошера 1, Кроме того получают 0,563 г (314) цис. 1,4-диацетоксициклопент-ена. Формула изобретения 1, Способ получения (1 В, 4)-4-ацилокси-гидроксициклопент-енов общей формулы где В 1-низший ал кил,включа)ощий реакцию цис,4-дигидроксициклопент-ена со сложным эфиром карбо1751173 Составитель О.КоморовРедактор Н.Киштулинец Техред М.Моргентал Корректор О,Ципле Заказ 2663 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул.Гагарина, 101 новой кислоты в присутствии панкреазы свиньи,отличающийсятем,что,сцелью ускорения процесса и повышения выхода целевого продукта при сохранении высокой стереоселективности реакции, в качестве сложного эфира карбоновой кислоты используют виииловый эфир общей формулы в - соосн: сн 2, где н 1- низший алкил. 2, Способ по и 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что процесс проводят в присутствии5 безводного органического растворителя, или безводного основания, или их смеси,