Способ получения 1, 6-дихлор-1, 6-дидезокси -d фруктофуранозил-4-хлор-4-дезокси -d-галактопиранозида

СОЮЗ СОВЕТСНИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСН 63 АЗ ЛИН 1)5 С 07 НЗ ЭОБРЕТЕНИЯ ОП Н ПАТЕНТ В 9к. (Ю)айен, Томас О Коьюит (1 Е)(57) Изобретение касается з ИДА меще Изобретение относится к химиизводных углеводов, а именнобу получения 1,6-дихлор,6-д-0-фруктофуранозилхлор(,-0-галактопиранозида, являющсильным подслащивающим агентощим сладость в несколько сотбольшую, чем сахароза.Целью изобретения являщение процесса получения1,6-дидезокси0-фруктофхлор-дезокси-;0-галактЦель достигается исполна стадии хлорированихлорирующего агента сфосфиноксида.с тионилфосгеном или трифенилс тионилхлоридом в реупрощается выделение спосооксиезоксигосяимею 0,14ликомформами лорид 0,49 м ется упро ,6-дихло уранозилопираноэид ьэованием эа 2,теченинат нгреваю аств аток е (9 я в качестве меси трифенилхлоридом или с фосфилсульфида зультате чеговеществ, уменьацетатнагревПосле(400 мл ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТПРИ ГННТ СССР(56) Патент США Мфкл, 536-122, 1985 пиранозидов, в частности получения1,6-дихлор,6-дидезокси0-фруктофуранозил-хлор-деэокси-К;0-галактолиранозида, используемого в качестве подслащиевого средства, сладостькоторого в несколько раэ выше, чемсахарозы. Цель - упрощение процесса,Последний ведут реакцией сахарозы стритилхлоридом с последующим ацетилированием уксусным ангидридом, детритилированием, изомеризацией, хлорированием с помощью смеси трифенилфосфиноксида с тионилхлоридом или с фосгеном или трифенилфосфилсульфида с тионилхлоридом и дезацетилированием.Этиусловия упрощают выделение веществпри снижении содержания примесей ипобочных продуктов,количество примесей и побочодуктов.и м е р 1. Сахарозу (50 г, оль) смешивают с Н-метилморфо- (60 г, 0,59 моль) в диметилде (100 мл) при 50 С. Тритил(141,8 г,977,-ной чистоты, оль) прибавляют в три порции ч и продолжают нагревание в е 3,5 ч. Прибавляют бикарботрия (42,7 г, 0,5 моль) и нат при 50 оС в течение 1 ч. Все рители удаляют в вакууме и ос-растворяют в уксусном ангидри- ,6 мл, 1,02 моль). Добавляют калия (15,6 г, О, 15 моль) иоают при 115 С в течение 3 ч. охлаждения прибавляют метанол ) и после завершения кристал 1634139лизации получают твердое вещество(183 2 г) которое является пентаацеЭ Этатом 6,1,6 -три-трнтилсахароэы(124,6 г, выход 68 э 8 ).П р и м е р 2. Сахароэу (40 г,0,11 моль) смешивают с М-метилморфолином (50 г, 0,49 моль) в диметилформамиде (120 мп) при 50 С. Прибавляют тритилхлорид (95 г, 97%-ная чис Отота, 0,33 моль), растворенный в горячем (60 С) толуоле (60 мп), в трипорции. Нагревание продолжают в течение 3 ч, после чего прибавляют толуол (140 мп). Смесь экстрагируют50 мп порциями насыщенного растворахлорида натрия при 60 С (чтобы предотвратить образование эмульсий).После полного удаления гидрохлоридаН-метилморфолина и диметилформамидараствор 6,1,6 -три-О-тритилсахарозыв толуоле сушат азеотропной отгонкойводы. После ацетилирования уксуснымангидридом (75 мл, 0,8 моль) и пиридином (5 мп) при 90 С в течение 3 ч 25следует охлаждение и кристаллизацияиз метанола (420 мл) с образованиемтвердого вещества (112,7 г), Содержание соединения 91,4/ (03 г), что соответствует 68,9/-ному выходу.П р и м е р 3. Соединение (200 г), полученное по примеру 2, растворяют в толуоле (800 мл) и раствор охлаждают до 0 С. Газообразный хлористый водород (7 1 г) пропускают в ох лажденный. раствор при перемеюивании в течение примерно 4,5 ч, после че. го суспензию перемешивают в течение 15 мин. После вакуумирования в течение 1 ч для удаления следов хлорис того водорода систему продувают азотом. Полученную смесь фильтруют и про-, мывают толуолом (65 ип)э раздробляют и суспендируют в толуоле, содержащем 1 триэтиламина (120 мп), в течение 4510 мин. Смесь снова фильтруют, промывают толуолом (65 мл), осадок су) ) шат, получая 87 г (80 ) 2,3,4,3 ,4 - пента-О-ацетил-сахарозу.П р и м е р 4. Сахарозу (50 г) растворяют в 150 мл хлористого метилеиа, прибавляют 15 мп метанола, содержащего 0,2 экв,хлористого водорода (05 М), раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 4,5 ч. Хлористый водород нейтрализуют третбутиламином (1 мл). Хлористый метилеи и метанол упаривают при комнатной температуре в вакууме до получения твердого остатка. Остаток суспендируют в метаноле (120 мл) в течение 30 мин, прибавляют 6 мл воды и перемешиванне продолжают еще 10 мин, Трифеннлметанол отфильтровывают (28,4 г) и промывают раствором воды (2 мл) в метаноле (48 мп). Фильтрат упаривают до образования масла под уменьшенным давлением и прибавляют этилацетат (100 мп) для азеотропного удаления любых остатков воды. Масло сушат в течение ночи при 40 С в вакууме, получая 26,4 г (58,2) продукта.П р и м е р 5. Соединение (50 г), полученное в примере 3, растворяют в воде (100 мп) при нагревании до 60 С. Горячий раствор Фильтруют и охлаждают до комнатной температуры. Прибавляют основание ряда пиридина (коллидин 2 э 4 эб-триметилпиридин) 2,5 мп и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Раствор подксиляют концентрированной соляной кислотой (2,5 мл) и экстра-гируют хлористым метиленом (2 А 25 мп)Объединенные экстракты упаривают до 50 мп и прибавляют гептан (50 мл)э раствор перемешивают до тех пор, пока не произойдет кристаллизация. Полученную суспензию разбавляют путем прибавления гептана (2 Ф 50 мп) за 20 мин и Фильтруют. Кристаллы промывают гептаном,(30 мл) и сушат в вакууме при 45 С в течение 16 ч получая)Э 2,3,6,3,4 -пентаацетилсахарозу (34 г, 58/,).П.р и м е р 6, Соединение (100 г), полученное по примеру З,нагревают при кипении в метилизобутилкетоне (500 мл), содержащем уксусную кислоту (30 мл), в течение 3 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры, прибавляют гептан (500 мл), отфильтровывают получившуюся 2,3,6,3 ,4-пентаацетилсахарозу, промывают гептаном (100 мп) и высушивают. Выход 86 г (85 .) .П р и м е р 7. К перемешиваемой при комнатной температуре суспензии соединения (50 г)полученного по примеру 5и трифенилфосфиноксида (50,3 г) в толуоле (150 г) прибавляют тионилхлорид (32,8 мл), Полученный раствор кипятят в течение 2 5 чоЭ, Э охлаждают до 40 С, прибавляют воду (200 мл)э смесь энергично перемешиовают при 0 С в течение 1 ч. Фильтруют и промывают смесью толуола и во/тридезоксигалактосахароэы, которыйперекристаллиэовывают из горячего ме-.танола (200 мп) с последующим переме 5ошиванием при -20 С в течение 1 ч. Выход 40 г (75 Х).П р и м е р 8. К суспензии 2,3,6,3 ,4 -пента-ацетилсахароэы (59 г,90,4 ммоль) и трифенилфосфиноксида(125,8 г, 454 ммоль) в 1,2-дихлорэтане прибавляют тионилхлорид (32,8 мл,452 ммоль) при комнатной температуреи смесь нагревают при кипении в течение 3 ч. Медленно прибавляют растворбикарбоната натрия (20 г) в 220 млводы, и двухфазную смесь встряхиваютв течение 5 ч. Органический слой отделяют, упаривают досуха в вакууме и 20прибавляют метилизобутилкетон (150 мл 1,При охлаждении до 0 С в течение 1 чО,отделяют трифенилфосфиноксид (98 г),который отфильтровывают, промываяосадок на Фильтре метилизобутилкетоном (50 мл). Маточный раствор упаривают досуха в вакууме и остаток перекристаллизовывают из этанола, получая4,1 ,6 -трихлоро,1 ,6 -тридезокси/ /2.,3,6,3 ,4 -пента-ацетилгалактосахароэу (97,1 г), слегка загрязненнуютрифенилфосфиноксидом.П р и м е р 9. Через суспензию трифенилфосфиноксида (45 г, 0,162 моль)в толуоле пропускают фосген (20 г,0,202 моль) при 45 С. К полученнойсмеси после 30 мин встряхивания и последующего дегаэирования азотом прибавляют соединение (20 г, 0,0362 моль),полученное по примеру 5, полученнуюсмесь кипятят (110-114 С) в течение3 ч, После охлаждения до 0 С прибавляют 170 мп воды. После дальнейшегоохлаждения до 0 С в течение 1 ч смесьфильтруют, получая 64,7 сухого технического продукта, После кристаллизации из метанола получают 4,1 ,6 -,трихлор,1 ,6-,тридезокси,3,6,34 -пента-ацетилгалактосахарозу(8,9 г). 50П р и м е р 10. К суспензии соединения (50 г), полученного по примеру5, и трифенилфосфинсульфида (53,3 г)в ксилоле (150 мп) прибавляют тионил 6хлорид (32,8 мл), смесь нагревают при 115 С в течение 4,5 ч, прибавляют вбду (300 мл), Двухфазную систему энергично перемешивают при 0 С в течениео 1 ч. Технический продукт выделяют фильтрованием и перекристаллизовывают иэ метанола (выход 31,8 г, 66 Х).П р и и е р 1. Соединение (50 г), полученное по примеру 7, перемешивают при комнатной температуре с метилатом натрия в метаноле (125 мп) в течение 1,5 ч под вакуумом, его растворяют в течение 1 О мин. Раствор нейтрализуют при перемешивании смолой Лмберлит 1 КС 50 (Н+) (7,5 г). Смолу удаляют Фильтрованием и промывают метанолом (25 мп), Фильтрат и промывке воды перемешивают для обесцвечивания с активированным углем (2 г) и цеолитом (2 г) в течение 15 мин, Раствор очищают Фильтрованием и упаривают до образования пены в вакууме. Остаток кристаллизуют из этилацетата (100 мл), Фильтруют, промывают этилацетатом (25 мл) и суошат в вакууме при 40 С в течение 2 ч. Получают 1,6-дихлор,6-дидезокси-/-П-Ьруктофуранозил-хлор- дезокси-(-0-галактопиранозид. Выход 26 г, 92/.формул а и з обретения Способ получения 1,6-дихлор,6- дидезокси-(-0-Фруктофуранозил-хлор-дезокси-К-галактопиранозида взаимодействием сахарозы с тритилхлоридом, ацетилированием тритилированного производного уксусным ангидридом, детритилированием полученного пентаацетата 6,1,6 -три-тритилсахарозы с последующей иэомеризацией полученной 2,3,4,3 ,4 -пента-ацетилсаха 1рЬзы, хлорированием полученной 2,3,6, 31,4 -пента-ацетилсахароэы с получением пентаацетата 4 1 6 -трихлор/ г4,1, 6 -тридеэокси-галактосахарозы и последующим его дезацетилированием, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью упрощения процесса хлорирования, осуществляют с помощью смеси трифенилфосфиноксида с тионилхлоридом или с фосгеном или трифенилфосфилсульфида с тионилхлоридом.