Триамид глицирризиновой кислоты с 3-аминохинолином, проявляющий антидепрессантную активность

Триамид глицирризиновой кислоты с 3-аминохинолином-формулы
проявляющий антидепрессантную активность.

Предлагается новое биологически активное соединение 1, конкретно триамид глицирризиновой кислоты с 3-аминохинолином - [3-0-2-0-(N- -D-глюкопиранозилураноил-3-аминохинолин)-N- -D-глюкопиранозилураноил-3-аминохинолин] -(3 ,20 )-11, 30-диоксо-30-(N-3-аминохинолин)-30-норолеан-12-ан) формулы
проявляющий антидепрессантную активность.
Хорошо известны противовоспалительные и противоязвенные свойства глицирризиновой кислоты и ее производных [1-7]. О психотропных свойствах гликозида в литеpатуpе не сообщалось.
Известными, широко применяемыми в медицине антидепрессантами являются амитриптилин [5-(3-диметиламинопропилиден)-10,11-дигидродибензоциклогептан] и имизин [N-(3-диметиламинопропил)иминодибензила гидрохлорид] [8].
Эти соединения имеют ряд недостатков: наличие холинолитического эффекта вызывают головокружения, сердцебиение, кожные аллергические реакции и т.д. Препараты противопоказаны при ряде заболеваний (печени, почек, глаукоме, диабете и т. п.) [8]. Поэтому поиск новых антидепрессантов, не дающих нежелательных побочных реакций в организме, является актуальной задачей. В этом плане перспективными соединениями являются производные тритерпенового гликозида - глицирризиновой кислоты, которые сочетают высокую биологическую активность с малой токсичностью и отсутствием побочных эффектов даже при длительном введении [4, 5, 9].
Цель изобретения - поиск нового малотоксичного соединения среди производных глицирризиновой кислоты, обладающих антидепрессантной активностью.
Цель достигается триамидом глицирризиновой кислоты с 3-аминохинолином указанной формулы, обладающим антидепрессантной активностью.
Фармакологические свойства соединения I. Острая токсичность изучаемого соединения определялась на белых беспородных мышах массой 20-25 г. Параметры токсичности вычислялись по методу Литчфильда и Уилкоксона при внутрижелудочном способе введения. Введение амида I в дозе 5 г/кг гибели животных не вызывало. Токсических явлений не наблюдалось. На основании Постановления Госкомитета стандартов СМ СССР от 10 марта 1976 г данное соединение относится к 4-му классу малоопасных веществ.
О психотропной активности исследованного соединения судили по изменению ориентировочных реакций (вертикальный и горизонтальный тесты), продолжительности гексеналового и хлоралгидратного сна, фенаминовой и апоморфиновой стереотипии, влиянию на изменение ректальной температуры. Исследуемое соединение вводили внутрь в дозах 2,5 и 5 мг/кг, что составляло 1/2000 и 1/1000 от LD₅₀. В качестве фармакологических аналогов использовали классические антидепрессанты - амитриптилин (5 мг/кг) и имизин (10 мг/кг), а также галоперидол (1 мг/кг) - один из наиболее активных современных нейтролептиков, обладающий седативным действием, потенциирующий действие снотворных, наркотиков и анальгетиков. Результаты опытов представлены в табл. 1, 2, 3 и 4.
Установлено, что амид I практически не изменяет ориентировочные реакции (см. табл. 1).
Соединение потенциирует гексеналовый сон аналогично амитриптилину при введении в равных дозах, а по удлинению продолжительности хлоралгидратного сна в 1,7 раза превосходит последний. Амид I также превосходит по данным тестам второй референс-препарат - имизин, и не уступает галоперидолу (см. табл. 2).
Амид I в дозе 5 мг/кг оказывает слабо выраженное действие (см. табл. 3) на проявления фенаминовой стереотипии и не влияет на апоморфоновую.
Изученное соединение I обладает гипотермическим действием, зависящим от вводимой дозы (см. табл. 4), что присуще также галоперидолу и другим нейролептикам.
Таким образом, новый амид I относится к группе антидепрессантов, аналогичных амитриптилину и имизину (по ориентировочному тесту, продолжительности хлоралгидратного и гексеналового снов, усилению фенаминовой стереотипии).
По способности изученного соединения не изменять апоморфиновую стереотипию, вызывать гипотермию, его можно отнести к антидепрессантам с нейтролептическим компонентом действия.
В отличие от фармакологических аналогов амид I малотоксичен: LD₅₀амитриптилина = 300 мг/кг; LD₅₀ имизина = 455 мг/кг.
П р и м е р 1. Влияние амида I на ориентировочные реакции у мышей. Исследования проводили на белых беспородных мышах массой 18-20 г.
Об интидепрессантной активности соединения I судили по изменению ориентировочной реакции (по количеству вертикальных вставаний и исследованных отверстий).
Изучаемое соединение вводили внутрижелудочно в дозах 2,5 и 5 мг/кг. Препаратом сравнения служили имизин в дозе 10 мг/кг (per os), амитриптилин в дозе 5 мг/кг (per os) и галоперидол в дозе 1 мг/кг (внутрибрюшинно).
Результаты исследований представлены в табл. 1.
Изучаемое соединение I не изменяет двигательной активности в обоих тестах.
П р и м е р 2. Влияние амида I на продолжительность действия снотворных препаратов.
Исследования проводили на белых беспородных мышах массой 18-20 г. О влиянии соединения I на ЦНС судили по продолжительности гексеналового (75 мг/кг) и хлорангидратового (300 мг/кг) снов. Изучаемое соединение вводили внутрижелудочно в дозе 5 мг/кг.
Препаратами сравнения служили имизин (10 мг/кг), амитриптилин (5 мг/кг) и галоперидол (1 мг/кг). Результаты опытов представлены в табл. 2.
Изучаемое соединение I потенциирует гексеналовый сон аналогично амитриптилину и галоперидолу, но активнее имизина, а по уменьшению продолжительности хлоралгидратного сна превосходит все препараты сравнения.
П р и м е р 3. Влияние амида I на апоморфиновую и фенаминовую стереотипию у мышей.
Исследования проводили на белых беспородных мышах массой 18-20 ч.
Для уточнения группы препаратов была проведена апоморфиновая и фенаминовая стереотипия. Апоморфин и фенамин вводили внутрибрюшинно в дозах 20 и 10 мг/кг соответственно. Оценивали результаты в баллах [10]. Изучаемое соединение вводили внутрижелудочно в дозе 5 мг/кг.
Препаратами сравнения служили имизин (10 мг/кг), амитриптилин (5 мг/кг), галоперидол (1 мг/кг).
Результаты исследований представлены в табл. 3.
Исследованное соединение I не изменяло апоморфиновую стереотипию, а также купировало действие фенамина подобно амитриптилину, что указывает на седативный эффект соединения.
П р и м е р 4. Влияние амида I на изменение ректальной температуры.
Гипотермию соединения I изучали на белых беспородных мышах массой 18-20 г.
Соединение вводили в дозах 2,5; 5 и 10 мг/кг внутрижелудочно.
Препаратом сравнения служил галоперидол (1 мг/кг). Через час после введения соединений в течение 3 ч измеряли ректальную температуру у мышей.
Результаты исследований представлены в табл. 4.
Из табличных данных видно, что соединение I в дозах 2,5 и 10 мг/кг постепенно снижало температуру через 2 ч, а в дозе 5 мг/кг - через 3 ч после введения, что присуще нейролептикам.
П р и м е р 5. Получение амида I.
К раствору 1,64 г (2 ммоль) глицирризиновой кислоты в 30 мл сухого диметилформамида прибавляют 1,16 г (8 ммоль) 3-аминохинолина, 5 мл сухого пиридина, 1,3 г (6,3 ммоль) дициклогексилкарбодиимида и перемешивают при комнатной температуре 24 ч. Осадок дициклогексилмочевины отфильтровывают, фильтрат выливают в 300 мл холодной воды, подкисляют лимонной кислотой до рН 3-4 и отфильтровывают осадок светло-желтого цвета, промывают его водой и сушат амид I на воздухе, затем при 100-110^оС. Получают 2,3 г (95,8%) целевого продукта в виде порошка светло-желтого цвета, который перекристаллизовывают из водного диоксана.
Получают 1,7 г амида I (70,8%), гомогенного по данным ТСХ, т.пл. 205-210^оС (разл. ); [ ]_D²⁰= +60^о (С = 0,02, МеОН); R_f = 0,55 (хлороформ-метанол-вода = 45:10:1), R_f = 0,49 (хлороформ-спирт = 5:1).
ИК, , см^-1 (вазелиновое масло): 3600-3200 (ОН), 3330 (NH); 1700 (СОNH, амид I), 1650 (С₁₁ = 0), 1640 (С=С пиридина), 1582 (Ph), 1550 (СONH, амид II).
УФ, ^MeOH_макс (lg ): 250 нм. (4,35), 320 нм (2,98).
Найдено, %: С 67,88; Н 7,28; N 6,88.
С₆₉Н₈₀N₆O₁₃ (мол.м. 1201,36).
Вычислено, %: С 68,98; Н 6,71; N 6,99. (56) Насыров Х.М., Лазарева Д.Н. Изучение противовоспалительной активности производных глицирризиновой кислоты. Фармакол. и токсик. 1980, т. 43, N 4, с. 399-404.
Насыров Х. М. , Балтына Л.А. Кондратенко Р.М., Толстиков Г.А. Исследование противовоспалительной активности ряда уреидопроизводных пентанцетилглицирризоиновой кислоты. Химико-фарм. жур. 1985, N 8, с. 971-974.
Насыров Х. М., Лазарева Д.Н. Влияние современных противовоспалительных средств на репаративную стадию воспаления. Фармакол. и токсик. 1984, N 1, с. 84-88.
Юханова А.Ш. Синтез новых физиологически активных производных глицирризиновой кислоты. Диссерт. канд. наук, Уфа, 1974, 120 с.
Кондратенко Р. М. Азотсодержащие производные глицирризиновой кислоты - новая группа высокоэффективных биологически активных веществ. Диссерт. канд. наук, Уфа, 1985, 207 с.
Nagao K. Hycyrrhizic acid-pantenol complex. Пат. N 7004510 (Япония). С. А. 1970, v. 72 125079а.
Kakegawa K. Loshioka T. Hycyrrhizic acid salts. Пат. N 6911913 (Япония) С.А. 1970, v. 72, 21181п.
Машковский М.Д. Лекарственные средства, ч. I. - М.: Медицина, 1984, с. 94-96.
Балтина Л.А., Кондратенко Р.М., Шаяхметова Р.М., Толстиков Г.А. Синтез новых биологически активных производных глицирризиновой кислоты./В сб. "Синтез и доклиническое изучение новых биологически активных веществ". Уфа, 1988, с. 14.
Lanssen P.A., L. et. al. Arzneimittel - Forsch. 1967, Bd. 17, s. 841-854.
Использование: в качестве антидепрессантного вещества. Сущность изобретения: продукт [3-0-2-0-N- -D-глюкопиранозилураноил -3-аминохинолин)- N-b-D- глюкопиранозилураноил- 3-аминохинолин] -3 , 20 -D-11,30- диоксо -30-N-3- аминохинолин- 30- норолеан-12-ен. БФ C₆₉H₈₀N₆O₁₃ , Т.пл. 205 - 210°С (разл. ), [ ]²_D⁰ = +60° (с = 0,02 MeOH), выход 70,8%. Реагент 1: глицирризиновая кислота. Реагент 2: 3-аминохинолин. Условия реакции: в среде диметилформамида в присутствии пиридина и дициклогексилкарбодиимида. 5 пр. 4 табл.