Способ получения (r)-альфа-этил-2-оксо-1-пирролидин ацетамида

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИК 1417 1 КЭ 1/ 04 С 07 Р 29 ПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ У 30 Е)Корнели ЖуржГи Бодзон (В088.8)кобритании 9 1309 К) -АЛЬ ТАМИДА ся зам и получ олидин ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ПИРРОЛИДИН АЦ обретение касае дина, в частнос тил 2-оксо-пир(54) С -2-ОКСО (57) И пирр ол (К) -Аг еннь ацетаОСУДРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ(56) Патент Велкл. С 2 С, 1973 мида, обладающего мнезической активностью. Цель - создание правовращающего энантиомера абсолютной К-конфигурации, обладающего высокой активностью при малой токсичности. Его синтез ведут из (К)-е-этил-окса-пирролидинуксусной кислоты, которую последовательно подвергают обработкесначала этилхлорформиатом, а затемаммиаком. Процесс ведут в присутствии триэтиламина в среде СНС 1 при-13 С и перемешивании, Выход 663;т.пл. 115-117 С; Ы 1 90,7 ф(с=1, ацетон); брутто-ф-ла СЙ И О. Мнезическая активность достигается придозе О, 17 мг/кг (у рацемата 1,7 мг/ки токсичности Щр 5603 мг/кг (для мыши) и 500 мг/кг (для крысы) .Изобретение относится к способуполучения правовращающего энантиомера Ы-этил-оксо-пирролидин ацетамида, обладающего менезической активностью,Цель изобретения - разработка наоснове известных методов способа полу"чения правовращающего энантиомера,имеющего абсолютную конфигурацию К 10и обладающего высокой фармакологической активностью при слабой токсичности.Изобретение иллюстрируется следующими примерами. 15П р и м е р,А, Получение соли (8)с-метил-бензиламина (К) -Ы-этил-оксо-пирролидинуксусной кислоты.В колбе емкостью 4 л суспендируют513 г (3 моль) рацемической (+)-еэтил-оксо-пирролидинуксусной кис"лоты в 1,26 л безводного бензола. Кэтой суспензии добавляют раствор, содержащий 181,5 г (1,5 моль) (Я)-сметил-бензиламина и 151,8 г (1,5 моль) 25триэтиламина в 2 л безводного бензола. Затем смесь кипятят с обратным хо"лодильником вплоть до полного растворения. Охлаждают и оставляют кристаллизоваться в течение нескольких часов,30Отфильтровывают кристаллы и промывают их два раза 400 мп бензола, Такимобразом получают 337 г соли (Б)-а(метил-бензиламина (К)-Ы-этил-оксо 1-пирролидинуксусной кислоты. Т.пл.145-149 С. Выход 76,9%.Эта соль может быть очищена кипячением с обратным холодильником в течение 4 ч в 3 л бензола, затем охлаждают и отфильтровывают. Таким образом получают 297,7 г целевой соли.Т,пл. 149-152 С. Выход 68 .Б. Получение (К)-с,-этил-оксопирролидинуксусной кислоты,297,.7 г полученной в примере 1 А со.5ли растворяют в О,б л воды, В этотраствор медленно добавляют 147,3 г30 -ного раствора гидроксида натрия.рН раствора. 12,6 и температура не превышает 25 ОС. Перемешивают раствор ещев течение 20 ьин и вьделившийся Ы -метил-бензиламин экстрагируют 7 раз150 мп бензола, Водную фазу затем подкисляют до значения рН 1,1 путем добавления 188 мл,б н, соляной кислоты.Смесь перемешивают в течение 45 мини вьделиюпуюся кислоту экстрагируют5 раз 200 мл дихлорметана. Органические фазы объединяют, сушат их над сульФатом магния и растворитель выпаривают. Получают 170,5 г (К)-,-этил-ок-.со-пирролидинуксусной кислоты.Т.пл, 126 С .(с) = +27,3 (с=1,ацетон) .Выход 98%,В, Получение (К)-о-этил-оксопирролидин ацетамида,17, 1 г (О, 1 моль) (К)-о-этил-оксо-пирролидинуксусной кислоты суспендируют в 100 мп дихлорметана, охлажденного до -13 ОС, В эту суспензиюприкапывают 13,9 мп триэтиламина. Кполученному раствору добавляют 9,56 мпэтилхлорформиата, причем не превьппают температуру -13 С, Перемешивают втечение получаса, затем в течение примерно 2,5 ч пропускают поток аммиака.Температуру суспензии повьппают докомнатной и образовавшиеся соли аммония удаляют фильтрацией и промываютгдихлорметаном, Растворитель отгоняюти остаток кристаллизуют из этилацетата в присутствии 10 г молекулярных сит= +90,7 (с=1, ацетон), Выход 66%.Рассчитано,: С 56,45; Н 8,29;И 16,46,Найдено, %: С 56,38 Н 8,36;И 16,43.Используемая,в этом синтезе,рацемическая (+)-Ы-этил-оксо-пирролидинуксусная кислота может быть полу"чена описанным образом.В колбу емкостью 20 л, содержащую3,65 кг (18,34 моль) (этил)- (+)-оэтил-оксо-пирролидинацетата, втечение 2 ч, при температуре, не превышающей 60 С, добавляют раствор,содержащий 788 г (19,7 моль) гидроксида натрия в 4,35 л воды. Температуру смеси доводят до 80 С и образующийся спирт отгоняют до тех пор, пока температура в среде не достигнет100 С, Охлаждают до 0 С и в течение2,5 ч добавляют 1,66 л (19,80 моль)12 н. соляной кислоты, Осадок отФильтровывают, промывают его 2 л толуола и перекристаллизуют его из изопропилового спирта, Таким образом получают 2,447 кг рацемической (+)-сэтил-оксо-пирролидинуксусной кислоты, плавящейся при 155-156 С. Выход 78 .Рассчитано, %; С 56,12 Н 7,65;М 8,18.ПД 5 ф мг/кг Мышь, Крыса 1790 1500 Составитель И,бочароваРедактор М,Недолуженко Техред Л.Олийнык Корректор С.Черни Заказ 4081/59 Тираж 370 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб д, 4/5 Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 Найдено, Е; С 55,82; Н 8,10;И 7,97,Фармакологические испытания,Рацемический о-этил-оксо-пирролидинацетамид (продукт А) и (К)Ы-этил-оксо-пирролидинацетамид(продукт В) согласно настоящему изобретению подвергают фармакологическимтестам,Мнезическая активность. Действиена память показывается тестом антагонизма амнеэирующего эффекта электротока,Принцип теста следующий. Наблюдают реакцию сжатия лапы крысы, подвергаемой возрастающему давлению. Давление, при котором возникает реакция,называется "порогом реакции". Последний выражается числом градуирований,читаемых прямо на шкале аппарата(сеанс "обучения"), Осуществляют 3измерения в интервал 30 мин.Испытанные спустя 24 ч по окончании обучения необработанные животныепоказывают естественное задерживаниепредыдущей реакции, которое соответствует порогу порядка 8-11 градуирований. Амнезирующий эффект получается при применении временного сверхмаксимального электрошока (100 мА,120 Вт, 0,2 с) к крысам спуся 15 минпо окончании "обучения"., Амнезирующий эффект, вызванный электрошоком,выражается во время измерения задерж. ки спустя 24 ч в повышении порога"выхода наружу" (проявления), который соответствует таковому неопытныхживотных (без обучения), т,е, порогу 14-19 градуирований,Для каждого испытуемого продуктаопределяют минимальную активную дозу 77994"обучения" восстанавливает нормаль 5ный порог 8-11 градуирований.Испытуемые продукты вводят в виде107-ного раствора или суспензии подкожно группам из 10 крыс (самка крысыВистара весом по 150 г) спустя 5 мин10 после окончании обучения, В то жевремяконтрольная группа иэ 10 крыс получает только водный 0,9 Х-ный растворхлорида натрия,В этом тесте правовращающий энан 15 тиомер (продукт .В) оказывается в10 раз более активным, чем рацемат(продукт А), для предохранения животных от амнеэирующего эффекта электрошока,20 Испытуемый продукт Б 0,1725 Токсичность. Ниже для продуктов.А и В указаны ЛД при внутривенномовведении определенные у самцов мышии крысы:Испьггуемый продукт30 В 5 б 03. 5000Из данных следует, что правовраЗ 5 щающий энантиомер (продукт В) в трираза менее токсичен, чем рацемат (продукт А) . формула изобретения40 Способ получения (К) -альфа-этилоксо-пирролидин ацетамида, о т л ич а ю щ и й с я тем, что (К)-альфаэтил-оксо-пирролидинуксусную кис лоту подвергают взаимодействию последовательно с этилхлорфармиатом и затем с аммиаком.