Способ получения 5-арил-или гетероарил -3-окси-1н-1, 5 бензодиазепин-2, 4-3н, 5н-дионов

., аеы- ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ оп 493971 Свае Йпеускйй 11 оциалистичесиик Республик(088.8) оо делам изо ыт Дата опубликования описания 22.06,76 Авторыизобретения Иностранцы л-Гейнц Вебер, Адольф Бауер и Клаус Минктер Даннен 71) Заявитель Иностранная фирма К Х Берингер Зон(ФРГ) ТЕРОАРИЛ) Б ПОЛУЧЕН ИЯ 5-АРИЛ-(ИЛИ З-ОКСИН,5-БЕНЗОДИАЗЕП2,4-(ЗН, 5 Н)-ДИОНОВ 4) СП ь;2 - фенильныйнеобходимости могалогена, трифтопой, или пиридиль5 Йа - атом фтортрифторметильнаяСогласно изобрлы 1 получают мний форм.лы 11 радикал, которыи в сжет быть замещен атрметильной или нитроный радикал иа, хлора или брома,или нитрогруппа.етению соединения фягким окислением сое я к способу получс 1,5-бензодиазепина, лекарственными средчае гом упил ции окисления енамитоящим изобретением, ать соединения, кото- и свойствами, чем изтого действия.получения 5-арилокси - 1 Н - 1,5 - бен 5 Н) - дионов общей орму- С0С=СН-Ю 1С.(И.,где Йь Е 2 и Ра имеют 20 чение, и радикалы Е, т одинаковыми пли разли мы водорода, прямые и кпльныс радикалы, пред атомами углерода. 25 Окисление проводят при низких температурзн вышеуказаннооторые могутными, означаю оыть атое ал 1 - 4 где К, означает ат разветвленную алки мами углерода, кот жст быть замещена циклопропилметилгр разветвленпь очтптельно с м водорода, прямую илн ьную группу с 14 аторая в 0 т-положении моокснгру ппой, аллил- или ппу,в слабокпслой ах с использов редептем Изобретение относитсния новых производныхявляющихся ценнымиствами,Основанный на реакнов, охватываемый насспособ позволяет получрые обладают лучшимвестные аналоги подобОписывается способв качестве окислителя перманганата калия,Соединения формулы 1, в которых К означает атом водорода, в случае необходимостимогут быть проалкилированы взаимодействием соли щелочного металла соединения 1 иалкилирующего средства, например, алкилгалогенида или диалкилсульфата.Если К в формуле 1 означает оксиалкильный радикал, то последний может быть введен посредством взаимодействия соединенияформулы 1, где К означает атом водорода, салкиленоксидом в присутствии сильного основания, например тритона В, в среде подходящего растворителя.Способом согласно изобретению могут бытьполучены следующие соединения формулы 1:3-окси-фенил-трифторметил - 1 Н - 1,5 бензодиазепин,4- (ЗН, 5 Н) -дион;7-бром-окси-фенил - 1 Н - 1,5 - бензодиазепин,4- (ЗН, 5 Н) -дион;7-хлор-З-окси-фенилА,5 - бензодиазепин,4- (ЗН, 5 Н) -дион;3-окси-метил-фен ил-трифтор метилН 1,5-бензодиазепин,4- (ЗН, 5 Н) -дион,7-бром-окси - 1 - метил - 5 - фенил - 1 Н 1,5-бензодиазепин,4- (ЗН, 5 Н) -дион;7-хлор-окси - 1 - метил - 5 - фенилН,5 бензодиазепин,4- (ЗН, 5 Н) -дион;7-фтор - 3 окси - 1 - метил-фенилНбензодиазепин,4- (ЗН, 5 Н) - дион;3 - окси - 1 метил - 7 - нитро - 5 - фенил 1 Н,5-бензодиазепин - 2,4 - (ЗН, 5 Н) -дион;1 - этил - 7 - бром - 3 - окси - 5 - фенилН 1,5 - бензодиазепин,4- (ЗН, 5 Н) -дион;1 - этил - 3 - окси - 5 - фепил - 7 - трифторметил - 1 Н - 1,5 - бензодиазепин - 2,4 - (ЗН,5 Н) - дион;3 - окси - 1 - метил - 5-(о-трифторметилфенил) - 7 - трифторметил - 1 Н - 1,5 - бензодиазепин - 2,4 - (ЗН, 5 Н) - дион;3 - окси - 5 - (о - трифторметилфенил)-7 хлор - 1 Н - 1,5 - бензодиазепин - 2,4 - (ЗН,5 Н) -дион;3-окси - 1 метил - 5 - (м-нитрофенил)-7-трифторметилН,5- бензодиазепин - 2,4 - (ЗН,5 Н) -дион;5- (и-хлорфенил) -3-окси-метил-трифторметил - 1 Н - 1,5 - бензодиазепин,4-(ЗН, 5 Н)дион;3-окси-изопропил-фенил - 7 - трифторметилН,5-бензодиазепин,4- (ЗН, 5 Н) -дион;3 - окси - 1 оксиэтил - 5 - фенил - 7 - трифторметил - 1 Н - 1,5 - бензодиазепин - 2,4(ЗН, 5 Н) - дион;1 - аллил - 3 - окси-фенил-трифторметил - 1 Н - 1,5 - бензодиазепин - 2,4- (ЗН, 5 Н)- дион;5 - (о-фторфенил) - 3 - окси - 1 - метил - 7 трифторметил - 1 Н - 1,5 - бензодиазепин 2,4- (ЗН, 5 Н) -дион;3-окси-метил- (о-нитрофенил) -7-трифтор 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 метил . 1 Н,5 - бензодиазепин,4 - (ЗН, дион;5- (о-бромфенил) -7-хлор-окси-метилН,5-бензодиазепин,4- (ЗН, 5 Н) -дион;5- (о-хлорфенил) -3-окси-метил-трифтор метил - 1 Н - 1,5 - бензодиазепин,4-(ЗН, 5 Н)- дион;7-хлор-окси-метил- (о-трифторметилфенил) - 1 Н - 1,5 - бензодиазепин - 2,4 - (ЗН, 5 Н) -дион;5-(л-фторфенил) - 3 -окси - 1 - метил-трифторметилН,5 - бензодиазепин - 2,4 - (ЗН, 5 Н) -дион;3-окси-метил-(м - нитрофенил) - 7 - трифторметилН,5 - бензодиазепин - 2,4- (ЗН, 5 Н) -дион;5-(и-хлорфенил) -3-окси - 1 -,метил - 7 - трифторметил - 1 Н - 1,5 - бензодиазепин,4-(ЗН, 5 Н) -дион;7-хлор-окси-метил - 5 - (а-пиридил) -1 Н,5.бензодиазепин,4- (ЗН, 5 Н) -дион;7 - бром - 3-окси-метил-(а-пиридил)-1 Н,5 - бензодиазепин,4-(ЗН, 5 Н) -дион,Исходные соединения формулы 11 получают взаимодействием соответственно замещенного 1 Н,5 - бензодиазепин - 2,4-(ЗН, 5 Н) диона с диалкилформамидом и пентагалогенидом фосфора,П р и м е р 1, 3-окси-фенил - 7 - трифторметилН,5 - бензодиазепин,4- (ЗН, 5 Н) -дион.К раствору 15 г (0,04,моль) 2-дибутиламипометилиден-трифторметил - 5 - фенилН,5-бензодиазепин,4-(ЗН, 5 Н)-диона в 2,5 л ацетона прибавляют 200 мл 6%-ной серной кислоты, а затем в течении 20 мип 18 г перманганата калия в 400 мл воды. Реакционную смесь перемешивают 1 час при - 25 С, фильтруют, упаривают большую часть ацетона, остаток забирают в хлористый метилен, Органический слой высушивают, упаривают; целевой продукт кристаллизуют из тетрагидрофурапа,Получают 9,6 г (72%) кристаллов, т. пл.260 в 2 С.П р и м е р 2. 3-Окси-метил-фенил-трифторметилН,5 - бензодиазепин - 2,4- (ЗН, 5 Н) - дион.К 3,4 г 3-окси-фенил - 7 - трифторметил Н,5 - бензодиазепин,4- (ЗН, 5 Н) -диона в 200 мл тетрагидрофурана прибавляют 500 мл 50%-ного гидрида натрия, перемешивают 30 мин, добавляют 20 мл йодистого метила и перемешивают еще в течении 5 час при комнатной температуре, Реакционную смесь упаривают, а остаток забирают в хлористый метилеп, органическую фазу промывают, высушивают и упаривают. Остаток кристаллизуют из метанола. Получают 2,9 г (78%) целевого продукта, т, пл. 245 - 248 С.Аналогично получают соединения общей формулы 1, приведенные в таблице.12 13 14 15 СРЗС- С,Н,16 1 У 18 лг - Р - С,Но - СР, - С,Н,лг - СРз - СзНлг - МОз - С,Нп - С - СзН 4гИ -- С 1.3Н 19 20 21 22 23 24 С.3 СНз 204 в 2 264 в 2 25 Н Кз - атом фтора, хлора или брома, илитрифторметильная или нитрогруппа, отл ич а ю щ и й с я тем, что соединение общейформулы 115 1. Способ получения 5-арил-(или гетероарил) -З-оксиН,5 - беизодиазепии - 2,4 (ЗН, 5 Н) -дионов общей формулы 1В,роЖ - С. СН-ОН 1к-согде Й означает атом водорода, прямую или разветвленную алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода, которая в случае необходимости в гп-положении может быть замещена оксигруппой, аллил- или циклопропилметильиую группу;1 гг - феиильный радикал, который в случае необходимости может быть замещен атомом галогена, трифторметильной или нитрогруппой, или пиридильный радикал и 10 15 где К Кг и Йз имеют вышеуказанное значение и К, которые могут быть одинаковыми или различными, означают атомы водорода, прямую или разветвленную алкильную группу, предпочтительно с 1 - 4 атомами углеро да, подвергают окислению с последующимвыделением целевого продукта известным способом. Предмет изобретения 235 в 2 217 в 2 278 в 2 (разложение)188 в 1 281 в 2 187 в 1 230 в 2 239 в 2 245 в 2 оК - С ВС:СН-"кХ - СК0К а