Гидрохлориды 3е, 4а-диокси-1е, 3а-диметилили 3а, 4а-диокси-1е, 3е-диметил-4е-этинил-6е-фенилпиперидинов, обладающие центральными н-холиноблокирующими свойствами

М" СН Н ин центральными Н-хвойствами. обладаюши кирующими ГОСУДАРСТ 81 ННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ ОПИСАНИЕ И АВТОРСНОМУ СВИД(71) Минский. государственный медицинский институт и Белорусский государственный университет им. В.И.Ленина(56) Ильюченок Т.Ю, и др. Синтез ифармакологические свойства производных 3,4-диоксипиперидина. Хим,-фарм.журнал, 1978, У 5, с.40,Машковский М.Д. Лекарственныесредства. М., 1972; т.1, с.199.1059848 Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно к гидрохлоридам Зе, 4 а-диоксие, Задиметиле-этинил-бе-фенилпиперидина5 (1) или За, 4 а"диоксие, Зе-диметил 4 е-этикил-бе-фенилпиперидина (11) формулы 225%-ного водного раствора аммиака. Органический слой отделяют, раствори- тель отгоняют, а из остатка стереизомерных диолов вьщеляют хроматографи.- чески на окиси алюминия 11 ст,акт, (элюент-эфир) 2,2 г (44%) 1 ф т.пл.114-115 С.Найдено,%: И 5,60.-холиноблообладающим ц кирующими свИзвестны щейформулы ентр аль нымиойствами.3,4 диоксин еридины об 5 НО НО естноанестезирующим,еским или радиозащитнь обладающие мантигипоксидействием.В медицименяется спзывающий блхолинореакт ской практике ши змолитин - препа кирующее влияние нные системы вег центральной нерв о ат, окана Нтатив"ой сисузлов темь 5 Целью изобретения является расширение имеющегося арсенала средств воздействия на живой организм.С этой целью предлагается гидрохлориды 1 и 11 использовать в качест" ве соединений, обладающих центральны-: ми Н-холиноблокирующими свойствами.Гидрохлориды 1 и 11 получают взаимодействием соответствующих 3-окси-пиперидонов с этинилмагнийбромидом или ацетиленидом натрия.П р и м е р 1. К раствору.этинил- О магнийбромида, приготовленного из 4,8 г (0,2 моль) магния, в 200 мл тето рагидрофурана прибавляют при 10-15 С раствор 4,4 г (0,02 моль) Зе-окси 1 е, За-ди-метил-бе-фенил-пиперидинав 5 мп тетрагидрофурана, перемешивают в 1 ч и разлагают 50 мп насыщенного раствора хлористого аммония и 50 мп7, 10,илке 98%) Вычислено,%: Я 5,71.Гидрохлорид 1 с выходом 94% получают при пропускании сухого хлористого водорода в эфирный раствор 1 икристаллизации из изопропилового впирта. Т.пл. 197-198 С.Найдено,%: С.63,64, Н 7,02 ф Ю 4,80,С 1 12,58.С Н, ЯО НС 1,Вйчислено,%: С 63,91 ф НН 4,97, С 1 12,61.П р и м е р 2. К суспензии аць-(0,02 моль) натрия, прибавляют раствор 4,4 г (0,02 моль) За-оксие,Зе-диметил-бе"фенил-пиперидина в40 мп эфира, перемешивают 1 ч, аммиакиспаряют, сухой остаток разлагают100 мп насьпценного раствора хлористого аммония и экстрагируют продуктэфиром. После отгонки эфира остатоккристаллизуют из смеси метилэттон - гексан. Получают 4,8 г (11, т.пл. 161-162 С..Найдено,%: И 5,52.Вычислено,%: И 5,71.Гидрохлорид 11 получают, как в "примере 1. Т.пл. 158-159 С.Найдено,%: С 63,87; Н 7, 18; И 4,72,С 1 12,44.С Н, Ю НС 1.,Вычислено,%: С 63,91, Н 7,10И 4, 97, С 1 12, 61.Строение 1 и 11 подтверждено даннымиИК- иПМР-спектроскопии,а также гидрированием тройной связи. В ИК-спектрах,разбавленных (10 моль/л) растворов11 в четыреххлористом углероде наблюдаются полосы поглощения при 3625и 3505 см , Первая из них отвечаетсвободной аксиальной группе ОН у Са вторая - аксиальной группе ОН у Сп,включенной во внутримолекулярнуюводородную связь с атомом азота кольца. В ИК-спектре 1 в области гидроксильного поглощения наблюдаются трйполосы при 3610, 3590 и 3555 см ,Центральные Н-холиноблокирующие свойства гидрохлоридов 1 .и 11 оценивают в опытах на белых мьппах по результатам взаимодействия их с никотином. Определяют ЕД - дозу, тормозящую развитие судорог у 50 животных, после введения им 2 мг/кг никотина. Исследуемые соединения вводят мьппам в брюшную полость. Защитное Составитель Е.ЛюбимоваРедактор Н. Сильнягина Техред М.Ходанич Корректор И.Муска Заказ 3382 Тираж 370 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР. по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5.одна из которых отвечает взаимодействию гидроксила с Т -электронамитройной связи. Для 1 и 11 наблюдаются также полосы при 3320 и 2100 смотвечающие тройной связи,В ИК-спектрах продуктов гидрирования 1 и 1% полосы, отвечающие тройной связи, исчезают, в области гидроксильного поглощения для 11 полосыостаются неизменными, а для 1 наблюдаются две полосы: при 3620 свободная у С и при 3570 см связаннаявнутримолекулярной водородной связьюгидроксильная группа у СВ ПИР-спектрах 1 и 11 наблюдаются сигналы протона у С в виде квадруплета с шириной по крайним пикам16 Гц при 3,18 м.д. и протонов у С,пв виде двух дуплетов с центрами 2,582,65 и 2,45-2,50 м.д, и константойспин-спинового взаимодействия 12 Гц,что указывает на их существованиев форме кресла. В ПМР-спектрах продуктов гидрирования 1 и 11 сигналпротона у С, наблюдается также в виде квадруплета при 3, 18 м.д., чтоуказывает на аксиальную ориентациюгидроксильной группы у С 1 и 11,9848действие их сопоставляют с действием спазмолитина .гидрохлорид-диэтиламиноэтилового эфира 1, 1-дифенилуксусной кислоты, относящегося к 5веществам с преимущественно центральным Н-холиноблокирующим действием.Острую токсичность определяют пометоду Диксона и Иуда. Опыты постав лены на 312 белых мьппах.Для гидрохлоридов,1 и 11 и дляспазмолитина ЕД д составляет 12,7ф(8,0-20, 1); 13,7 (6,5-28,8) и 9,0. Исследуемые соединения относятсяк среднетоксичным веществам. Так, привнутривенном введении среднетоксическая доза СД для гидрохлоридов 1 и 11и для спазмолитина равна 300 (288,8314,8), 191,0 (176,2-207,.0) и (65,971,8) мг/кг соответственно. В картинеотравления, вызываемого у мьппей введением 1 и 11, вначале преобладают явления угнетения центральной нервной 25 системы, а затем развиваются клоникотонические судороги, заканчивающиеся,как правило, гибелью животных.Защитный индекс (частное от деления среднетоксической дозы СД на ЗО ЕД 5 О) для гидрохлоридов 1 и 11 идля спазмолитина составляет 21,21,2 и 5,4 соответственно, т.е, предлагаемые соединения по широте превос-ходят спаэмьлитин в 4 раза.Таким образом, гидрохлориды 1 и 11обладают избирательными центральнымиН-хопиноблокирующими свойствами ипо активности превосходят спазмолитин