Калиевая соль sбензимидазолил-(2)-метил -тиосерной кислоты, проявляющая противосудорожную активность

(19) 01) 235/28 А 61 К 31/4 4 С ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ ССС ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТ ВТОРСНОМУ СВИДЕТЕЛ(46) 07.05.88, Бюл, У 17 (71) Институт биоорганической химии АН Белорусской ССР и Минский Государственный медицинский институт (72) И,И. Чижевская, Н.М. Яцевич, А.С. Захаревский и Л,А, Мелентович (53) 547,785.5(088;8)(56) Авторское свидетельство СССР У 372912, кл. С 07 Ь 49/38, 1972.Авторское свидетельство СССР У 496035 кл. А 61 К 27/00, 1975. ОЛИЛОЯВСТЬолилмулы СОЛЬ Б- БЕНЗИМИДА СЕРНОЙ КИСЛОТЫ, П СУДОРОЖНУЮ АКТИВН соль Б-бензимида серной кислоты фоИзобретение касается биологическиактивного соединения, в частностикалиевой соли Б- бензимидазолил-(2)метил -тиосерной кислоты, которая про 5являет терапевтическое действие поотношейию к экспериментальным гиперкинезам, вызываемым стрихнином, гарнином, кьразолом и ареколином.Указанные свойства позволяют применять калиевую соль Б- бензимидазолил-(2)-метил -тиосерной кислоты в медицине в качестве противосудорожногосредства.Известны натриевые соли 8-бензими 15дазолил-(1)-метил в , Б-метилбензимидазолил-(1)-метился в и 8-5,6-диметил-бензимидазолил-(1)-метил-тиосер"ной кислоты,Известна также натриевая соль Б-1-И-метилбензимидазолил-(2)-метил 1 тиосерная кислота, обладающая высокойпротивосудорожной активностью.Препарат отличается низкой токсичностью и более высоким противосудорожным действием в отличие от широкоприменяемых в клинике противосудорожных лекарственных препаратов - дифенина и триметина.Целью изобретения является улучше ние противосудорожной активности,уменьшение токсичности нового производного Б- бензимидазолил-(2)-метилтиосерной кислоты и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.Указанные свойства определяютсяновым химическим соединением калиевойсолью 8-бензимидазолил-(2)-метил 1 тиосерной кислоты формулы 40 О О+С - СН 2 - Б-Б-ОК11М ОН45Калиевую соль Б-бензимидазолил-, (2)-метил 1-тиосерной кислоты получают взаимодействием хлоргидрата 2-хлорметилбензимидазола с тиосульфатом натрия при температуре 20-70 С в среде смеси этилового спирта или ацетона с водой. Образующуюся Б-бензимидазолил-(2)-метил-тиосерную кислоту подвергают взаимодействию со спиртовым раствором гидроокиси калия или натрия 55П р и и е р 1. Получение 8-бензимидазолил-(2)-метил, тиосерной кислоты. К 7, 1 г (0,035 моля)хлоргидрата 2-хлорметилбензимидазола (т,пл.229 Сиз метнлового спирта), растворенногов 30 мл 90 -ного спирта прибавляютпри энергичном перемешивании механи-,ческой мешалкой 9,8 г (0,04 моля)тиосульфата натрия. Смесь нагреваютна водяной бане при 50-60 С в течение 1 час, Обильный кристаллическийосадок, выделившийся при охлажденииреакционной смеси, отфильтровывают,промывают на фильтре дистиллированной водой, а затем спиртом и эфиром,Получают 7, 1-7, 17 г. Выход 83, 184,0 , считая на исходный хлоргидрат 2-хлорметилбензимидазола. Бесцветные мелкие кристаллы т.пл,1971.98. С.,Найдено,7: С 39,66, Н 3,55.С Н НВычислено, : С 39,34, Н 3,24,П р и м е р 2. Получение калиевой соли 8-бензимидазолил-(2) -метил-тиосерной кислоты.К 15,1 г (0,062 моля) Б-бензимидазолил-(2)-метился -тиосерной кислотыв 30 мп абсолютного этилового спиртаприбавляют 3,5 г (0,062 моля) гидроокиси калия, растворенного в 20 млабсолютного спирта, встряхивают втечение 5-10 мин и оставляют в холодильнике для кристаллизации. Перекристаллизовывают из абсолютногоспирта т.пл, 182-183 С. Вес 15, 14 гВыход - 86,3 , считая на Б-бензимидазолил-(2)-метил -тиосульфокислоту.Бесцветное кристаллическое вещество,хорошо растворимое в воде,Найдено, : С 32,91, Н.3,13.НьН 1 ИБ О. 1/2 НОВычислено, : С 32,98, Н 2,75.Экспериментальное изучение противосудорожной активности калиевой соли Б-бензимидазолил-(2)-метил-тиосерной кислоты выполняют на лабораторных животных (мьппи, крысы) и устанавливают, что калиевая соль 8- .бензимидазолил-(2)-метил 1 -тиосернойкислоты обладает более высокойпротивосудорожной активностью посравнению с противосудорожной актив-ностью натриевой соли Б-В-метилбензимидазолил-(2)-метил-тиосернойкислоты. В таблице приведены данные противосудорожной активности и токсичности сравниваемых соединений - калие-. вой соли Б-бензимидаэолил-(2)-метилосо р Звиоввая эпнленсия Элект оконЕД ЕД 113 иннин1 Соеднненк 38 130 . о,5 а а 50 ИО 3,6 785 Фени Катриевая соль8-1-иетклбенэкиилаэо"лил"(2)"метила-тиосеркойкислоти 1 а соль 8 1 бенвк-(2)-иеткл 1 ккслотм 1148 Т 300 В-11-иетклбенэииндае лил-(2)" метин- ой кислоте 314 13 ю 5 Калиевая соль8" бенэкмнлаэолклф"метил цтиосери 3),кислота 36 То ае 10,2 30,2 11 Составитель Е. ЛюбимоваТехред М. Ходанич Корректор 1 И.Муска Редакто ильняг Тираж 370 Подпи ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб д. 4/акаэ 3382 е Производственно афическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 3 58974 тиосерной кислоты и натриевой соли Б-И-метилбензимидазолил-(2)-метил-тиосерной кислоты, а также известных противосудорожных лекарствен 5 ных соединений при введении последних в желудок и.внутрибрюшинно, где:ЪЛД - доза соединения, вызывающаягибель 50% животных (белых мышей), 10 ЕД - доза соединения, защищающаяот гибели 50% животных (белыхмыщей),ИЗ - индекс защитной противосудорож 15ной активностиЕДу Исследуют острую токсичность калиевой соли Б-бензимидазолил-(2)-метил- тиосерной кислоты для белых мьппей 20 при различных способах введения.Острая токсичность соединения ЛДдля кроликов при внутривенном введении составляет 344,9-13,9 мг/кг.Хроническая токсичность калиевой 25 соли Б-бензимидазолил-(2)-метил - тиосерной кислоты изучают в опытах 74на белых крысах. Соединение вводят вдозе 50 мг/кг под кожу в течение30 дней,Полученные результаты показывают,что при указанной дозировке, длительности и способе введения в динамикенарастания веса морфологической картины крови существенных измененийне происходит.Исследуют влияние калиевой солиБ-бензимидазолил-(2)-метил-тиосерной кислоты на эффекты парализаторовнервной системы и судорожных ядов.Устанавливают, что калиевая сольБ-бензимидаэолил-(2)-метил -тиосерной кислоты в дозе 1/10 от 3 И. при,внутрибрюшинном введении уменьшаетвыраженность ориентировочно-исследовательской реакции, потенцируетснотворное действие хлоралгидратаи уретана, значительно уменьшает продолжительность судорожных проявлений при введении гармина и коразолаи полностью предупреждает развитиесудорог, а также гибель животных привведении стрихнина.