Способ получения азолов

(57) Изобретение касается полученияазолов в частности соединений обф-лы М-СН-С бН -и-Сб, А 61 К 31/415, А 61 К 31/415.,зобретение относится к новым за". нным пиррольным и пиразольным инениям, к способу их получения, использованию в качестве агентов ив повышенного давления и при. нии связанной с переполнением ечной недостаточности у млекоИ меще соед к их прот лече сердпита.Ь Р 1 гибииналече-.перо изобретению и ормона ангиотен му пригодны для-ангиотензином г енил твие поэт аемой Соедиуют дей1(А 11) ния выз ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОЧИРЬОПРИ П(НТ СССР 231/12//А 61 К 31/415 231/12, 207:ЭЗ)-М-К 3, где К 1= С 2-Сб-алкил Сз-Сб-алкенил или -СН-ОК,1, Г= Н, С-Сб-алкил, -(СН)я-ОК или -С(0)Н; Кз = = С(О)-ОН, или - СИ:1 Т-ПН, К=Н, С-С-алкил; п=1, Х= азот или СК К= -С(0) -ОГпри условии, что когда Х СК , то К =Н, которые могут быть использованы в медицине для лечения повышенного давления и заболеваний, связанных с почечной недостаточностью Цель - создание новых более активных и малотоксичных веществ указанногос- дь пВаМ.йя нЕния ф-лы 11 и 111; ИН-Х=СГ -СН=СРб (Ц), У - СН -Сбц-и-С(111), где К = С -С - алкил или -С(О)-Н, У= гало 6 2. б ид, Р и Х - см. выше, с последующим выделением продукта с Рб= -С(О)-Н, которое превращают в Р . Новые вещества малотоксичны и более активны, чем известные аналоги, которые обла- . дают также и низкой аффинностью для связывания рецептора .ангиотензина 11.4 табл. тонии, фермент ренин действует на-глобулин плазмы крови, ангиотензиноген, с образованием ангиотензина 1,который затем под действием превращающего ангиотензин фермента переходит в А 11. Последнее соединение является мощным вазопрессорным агентом,которое вызывает высокое кровяноедавление у различных видов млекопитающих, таких как крыса, собака и человек, Соединения по изобретению ин-.гибируют действие А 11 на его рецеп(триплет, 3 = 7,5 Гц, ЗН),П р и м е р 5. 5-Метоксифлетил-пропил- (2-карбоксидифенил-ил) -метилпиразол.Гидролиз проводят аналогично частиП примераИз 5-метоксиметил-пропил-2-карбометоксипифенил-ил)метилпиразола (701 мг, 1,35 ммоль) получают 432 мг (64"о) целевого соериненияв виде белого твердого вещества,т,пл. 100-104 С,ЯМР (200 ИГц, СПС 1, ТМС), У:7,93-7,10 (мультиплет, ЗН); б,03/ком раствору этилата натрия (51,2 г,0,75 ммоль) в этаноле (170 мл) покаплям прибавляют раствор 2-пентанона (59 г, 68 ммоль) в диэтилоксалате(99 г, 68 ммоль) в течение 30 мин.Результатирующую мутную желтую смеськипятят с обратным холодильником еще2 ч, охлаждают до комнатной температуры, выливают при перемешивании на500 г льда и доводят до рН 1-2 концентрированной серной кислотой (около 40 мл). Органическую фазу экстрагируют бензолом, промывают насыщеннымводным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия,фильтруют, концентрируют и после перегонки получают 48,2 г (38 л) целевого соединения в вире желтой жидкос-,ти, т.кип. 85-95 вС (0,1 рт.ст,),ЯМР (200 МГц, СПС 1, ТМС),8:14,6-14,3 (широкий пик, 1 Н, - ОН енола); 6,37 (синглет, 1 Н, винил- Ненола); 4,35 (квартет 1 = 7 Гц, 2 Н);2,48 (триплет, Л = 7 Гц; 2 Н); 1,751,64 (мультиплет, 2 Н); 1,33 (триплет,= 7 Гц, ЗН). 170990типлет, 2 Н); 0,96 - триппет 1 =- 7 Гц,ЗН),Часть В, 3(5)-Метоксиметил(3)-пропилпираэол.5Это соединение получают аналогично части В примера 1.Из 1-метокси,4-гептадиона (7,0 г44,2 ммоль) и гидразинмоногидрата. ЗН).Часть С, 3-Метоксиметил-пропили 5-метоксиметил-пропил-(2 -карбометоксидифенил-ил)метил)пиразол.Это соединение получают аналогично части С примера 1,Из 35(метоксиметил)3)-пропилпиразола (3,4 г, 22 ммоль), метил-(0,6 г, 26,4 ммоль) в ПИР (100 мл)после обработки и, испарительной хроМатографии получают 1,23 г (15 л) 5-метоксиметилового (высокий Е) изомера и 3,80 г (463) 3-метоксиметилового (низкий Р) изомера.ЯМР (высокии Е, 200 МГц, СПС 1,ТМС) Р: 7,82"7,06 (мультиплет,8 Н),6,14 (синглет, 1 Н); 5,32 (синглет,2 Н); 4,46 (синглет, 2 Н); 3,61 (синглет, ЗН), 3,41 (синглет, ЗН), 2,50,1 = 7 Гц, Зй).Часть П. 3-Метоксиметил-поопил(2 -карбоксидифенил-ил)метилпира зол.Гидролиз этого пираэолового эфирапроводят аналогично части П примера 1Из 3-метоксиметил-пропил-1(2 -1709907 ил тил и- ГЦ)ОГ 3р)пирауцают ет Л 1Часть В. Этил(-пропилпиразол- Часть О. 3"карбокси"5-проп -5)31-карбоксипат, 2-карооксиди енил- -ил ме иЭто соединение получают аналогично разол. части В примера 1Гидролиз этих пиразоловых диэфировОднако в данном случае используют проводят аналогично части 13 примера 1 эквимолярные количества дикетона и Из 3-карбоэтокси-пропил- 1(2Ф гидразингидрата и реакционную смесь -карбометоксидифенил-ил)метил 1 пипер мешивают при комнатной температу- разопа (1,4 г, 3,4 ммоль) получают ре несколько часов (вместо кипячения, О 0,92 г (734) соответствующего целевоцтобы избежать реакции сложноэфирной го соединения в виде светло-желтого связи с гидразином). твердого вещества, т.пл. 218-222 С,Из 2,4-диоксогептаноата (19,5 г, ЯИР (200 МГц, СВС 1, ТИС), ц)"т 0,11 ммоль) и гидразингидрата (5,2 г, 7,90-7,08 (мультиплет, 8 Н)," 6,66 0,11 ммоль) в этаноле (450 мп) полу- (сингпет, 1 Н), 5,39 (сингпет, 2 Н); чают 20 г (100) целевого соедййейия 3,67 (широкий пик, 4 Н, СОН+Н О), в виде желтого масла, которое йсь,54 (триппет, . = 7,5.Гц, 2 Н) 1,69- зуют в последующих реакциях бтез.,до 1,58 (мультиплет, 2 Н), 0,95 триплет, полнительной очистки. ": . 3 .= 7 Гц, 3 Н).ЯИР (2.00 ИГц, СВС 1, ТИС.),":": П р и м е7. 1 к,5-1 к,р (аирокий оик, 1 Н)-;-,:6,33:." . Часть А. 3. 5)рксикиетил"5)33-про(синглет, 1 Н); 4,35 (квартет,Л;". пилпиразол. = 7 Гц, 2 Н); 2,48 (триппет, Л =. 7. Г 4 К суспенз 3 ий литийапюмогидрида 2 Н); 1,75-1,64 (мультиплет, 2 Н), 1,"38 (5,0 г 132 ммопь) в безводном эфире (триплет, Л = 7 Гц, 3 Н); .0,97 (три (250 мл) по каплям прибарвляют раствор плет, 3 = 7 Гц, 3 Н). этипр(-пропилприразол)3-карбокЧасть С. сипата (12,0 г, 65,8 ммоль) в эфире 3-Карбоэтоксиил и 5-карбо- (250 мл), Результируюцуа смесь кипяэтокси-пропил- карбометокси- тят с обратным холодильником 2 ч, дифенил-ил)метил золы. ЗО избыток восстановителя девактивируютЭти изомеры поп аналогично осторожныи прибавлением этилацетата части С примера 3. по каплям, органическую фазу промыИз этил(-пропилпиразол) 31-вают водой, сушат над сульфатом Маг-карбоксипата (3,0 г, 16,5 ммоль), ния, фильтруют концентрируют и полу- метилр-бромметилдифенил-карбокси- чают 8,7 (954) .целевого соединения пата (5,5 г, 18,1 ммоль) и карбоната в виде бледно-.желтого воска.35 калия (2,5 г, 18,1 ммоль) в ЭЖ ЯМР (200 МГц, С 0 С 1, ТИС), 3(100 мл) после обработки и хромато- . 5,99 (синглет, 1 Н); 4,54 (сингл графии получают 2,1 г (311) 5-карбо Н); 2,56 (триплет, Х =.7,5 Гц; 2 Н); этокси-изомера (высокий 1:) и 2,7 г , 1,68-1,57 (мультиплет, 2 Н); 0.,93 (404) 3-карбоэтокси-изомеоа. (триплет, Ю = 7 Гц, 3 Й),ЯМР (низкий К, 200 ИГц, С 1:)С 1, Часть В. 3-Оксиметил-пропил- ТИС), 3: 7,84-7,09 (мультиплет, 8 Н), и 5-оксиметил-пропил- (2-карбо" 6,67 (синглет, 1 Н), 5,44 (синглет,2 Н) метоксидифенил-ип)метиппиразолы. 4,42 (квартет, 3 = 7 Гц, 2 Н); 3,62 4 Эти изомеры получают аналогично (синглет, 3 Н), 2,50 (триплет, т = части С примера 3. = 7 Гц., 2 Н),; 1,68-1,56 (мультиплет,Из 3 5(-оксиметил)Я-пропйлпи" 2 Н), 1,41 (триплет, д = 7 Гц, 3 Н) .разола (4,0 г, 28,5 ммопь) получают 0,97 (триплет, д = 7 Гц, 3 Н), 10,6 г сырого целевого соединения,разделяемого испарительной хромато графией на силикагепе (503 этилаце."ЯИР (высокий Г , 200 ИГц, СОС 1, тата/гексан, затеи этипацетат). ТИС), 8; 7,82-7;2 (мультиплет, 8 Н); . Выделяют 3,79 г (37"ь) 5-оксиметил,70 (синглет, 1 Н); 5,76 (синглет, -3-пропипового изомера (вы окий К -), 2 Н)", 4,29 (квартет Л = 7 Гц, 2 Н); ЯМР (200 ИГц, СОС 1, ТИС), : 7,8- 3,60 (синглет, 3 Н); 2,64 (триплет, . 7,12 (мультиппет, 8 Н); 6,06 (синглет., ,3 = 7 Гц, 2 Н); 1,75-1,64 (мупьтиплет, 1 Й)," 5,38 (синглет, 2 Й); 4,54 (син". 2 Н) р 1,33 (триплет, Л = 7 Гц, 3 Н); глет, 2 Н) " 3,61 (синглет, 3 Н); 2,59 0,97 (триплетТ = 7 Гц, 3 Н). (триплет, Ю = 8 Гц, 2 Н); 1,72-1,61(триплет, Л = 7 Гц, 3 Н).Часть С. 3-Оксиметил-пропил(2 -карбоксидифенил-ил) метил пира зол. 15Это соединение получают аналогично части 0 примера 1.Из 3-оксиметил"пропил- 1(2 -кар.бометоксидифенил-ил)метил пиразола(99) целевого белого твердого сое,) )-одинения, т.пл. 119-125 С,ЯМР (200 МГц, СРС 1 з ТМС),87,48"7,00 (мультиплет, ОН); 6,03(синглет, 1 Н); 4,85 (синглет, 2 Н); 254,62 (синглет 2 Н); 2,47 (триплет,Л = 8 Гц, 2 Н); 1,59-1,49 (мультиплет,2 Н); 0,93 (триплет,3 =. 7 Гц, 3 Н).П р и м е р 8. 5-Оксифлетил-пропил- (2 -карбоксидифенил-ил)метил 1 пиразол.Это соединение получают аналогично части 0 примера 1.-пропилпиразола (б,б г, 17,1 ммоль)в метиленхлориде (250 мл) прибавляютактивированный диоксид марганца-формил-пропил-.2 -карбометокси)дифенил-ил)метил 1 пиразолы.Эти изомеры получают аналогичночасти С примера 3.Из 35(-формил)3 -пропилпиразола(2,5 г, 18,1 ммоль) получают 7,3 гсырых целевых соединений, которыеразделяют хроматографией на силикагеле (15 этилацетатlгексан),Выделяют 1,31 (20 у) 5-формил-пропилового изомера (высокий Р).ЯМР (200 МГц, СРС 1, ТМС),0;9,79 (синглет, 1 Н); 7,32-7,20 (мультиплет, 8 Н); 6,73 (синглет, 1 Н);.5,71 (синглет, 2 Н); 3,59 (синглет,3 Н); 2,66 (триплет, 3 = 7,5 Гц, 2 Н);1,75-1,65 (мультиплет, 2 Н); 0,98-ка рбоксидиаеиил" а-ил) кетил) пира зол.Это соединение получают аналогично части 0 примера 1.г 7Из, 5-формил-пропил-1(2 -карбометоксидифенил"ил)-метил 1 пираэола(29 у) целевого аморФного твердогосоединения после хроматографии насиликагеле (этилацетат).ЯМР (200 МГц, СРС 1, ТМС), 3:9,94 (синглет, 1 Н), 7,96-7,10 (мультиплет, 8 Н); 6,64 (синглет, 1 Н);5,41 (синглет, 2 Н); 2,58 (триплет,3 = 7,5 Гц, 2 Й);. 1,67-1,56 (мупьтиплет, 2 Н); 0,93 (триплет, Л = 7 Гц,3 Н).П р и м е р 10.Часть А, 5"формил"пропил-(2-карбоксидифеиил-а-ип)кетил)пиразоп.Это соединение получают аналогично части 0 примера 1.Из 5-формил-пропил-1(2 -карбометоксидифенил-ил)метилпиразола(6 Ь целевого желтого твердого соединения после хроматогоафии на силикагеле (этипацетат), г.пл. 149-153 С.ЯМР (200 МГЦ, СЭС 1 м, СП 300 ТМС)уЯ; 9,90 (мультиплет, 1 Н), 7,89-7,13= 7 Гц, ЗН) .В табл. 1 приведены примеры пиразолов по данному изобретению, которые получены.по методикам примеров1-10П р и м е р 16,Часть А. Этил-формил-2: "1"ГУг(квартет, Л = 7 Гц, 2 Н); 1,25 (триплет, д = 7 Гц, ЗН) .Часть В. Этил-/1-оксипропил/-1-/2 -/1-трифенилметилтетразол-ил/дифенил-илметил/пиррол-карбоксилат. В раствор 5-Формил-1 2"(1-трифе.нилметилтетраэол-ил)-дифенил-илиетил пиррол-карбоксилата (2, О г, 3,1 ммоль) в сухом эфире (100 мл), охлажденный до -78 С, из шприца по каплям в течение 10 мин прибавляют раствор этилмагнийбромида (1,3 мл 3,0 М раствора в эфире, 4,0 ммоль). Смесь перемешивают 2 ч и оставляют нагреваться до комнатной температуры. . Добавляют 10 водный раствор хлорида аммония (26 мл), органическую фазу промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), насыщенным водным раствором хлорида натрия .(50 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют и получают 2,0 г (954) белого твердого соединения, которое можно подвергнуть хроматографированию на силикагеле, но обычно используют без дополнительной очистки, оно дает одно пятно при ТСХ,ЯМР (200 МГц, СПС 1, ТМС), Р:7,87-6,72 (мультиплет, 24 Н) а 6,22/дифенил"4-илметил/пиррол-.карбоксилата (2,0 г, 3,0 ммоль) в метиленохлориде (100 мл) при 0 С прибавляютЭВБ (2,0 мл, 12,0 ммоль), а затем20 метансульфонилхлорид (0,7 мл,9,0 ммоль). Смесь перемешивают ночьпри комнатной температуре, прибавля"ют еще РВ 11 (2,0 мл) и метансульфонилхлорид (0,7 мл) и перемешивают еще24 ч, Смесь выливают в делительнуюворонку, промывают водой (Зх 50 мл) и .насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), сушат над сульфатом. магния, фильтруют и концентриЗ 0 руют. Сырой остаток очищают хроматографией на силикагеле (150 г, 10-30этилацетат/гексан) и получают целевое соединение в виде смеси цис/транс-изомеров (приблизительно 1/4).35 ЯИР (200 ИГц, СРС 1, ТМС, тринс".40 2 Н); 1,68 (дублет, Л = 5 Гц, ЗН);1,24 (триплет Л = 7 Гц, ЗН)Наличие цис-изомера подтверждаетсяприсутствием слабого синглета бензильного метилена при 5,66 , а также45 сравнительно слабого дублета (Л == 5 Гц) аллильного метила при 1,85Эту цис/транс смесь можно использовать на следующей стадии или разделить перед дальнейшими превращениями50 что ведет к пропенильным аналогам.Часть О. Этил-н-пропил-12 -(11-трифенилметилтетразол-ил) дифенил- илметил пи ррол- ка рбо кси лат.Раствор /цис и транс-/этил-/155Рй/С (35 мг) в сосуде Пара помещаютв аппарат Пара при 28 ати Н и:встряхивают 4 ч при комнатной температуре. Смесь фильтруют через Се 11 сепод вакуумом, концентрируют и получают 350 мг белого твердого продукта.ЯМР (200 МГц, СТС 1 ТМС),8:7,88-6,68 (мультиплет, 24 Н) 6,01 "-(1-тетразол"ил)дифенил-ил-метилпиррол-карбоксилат.Это соединение получают аналогицно части С примера 3.Изэтил-н-пропил-2 в (1-тригфенилиетилтетразол-ил)дифенил-трет-бутоксикарбонилдифенил-ил)метилпиррол"2-карбоксилат,Это соединение получают аналогично части С примера 3.Из этил-формилпиррол-карбоксилата (4,0 г, 23,9 ммоль) и трет-бутил-бромметилдифенил-карбоксилата (10,0 г 28,7 ммоль) получают 8,2 г(713) целевого соединения в видебледно-желтого масла после хроматографии на силикагеле (10 этилацетат/гексан),ЯМР (200 МГц, СЭС 1)ТМС),3: 9,75(синглет, 1 Н); 7,78-6,96 (мультиплет,10 Н); 6,19 (синглет, 2 Н); 4,30 (квартет, .Т = 7,5 Гц, 2 Н); 1,35 (триплет,Л =, 7,5 Гц, 3 Н); 1,15 (синглет, 9 Н).Часть В. Этил-/1-оксипропил-//2 -трет-бутоксикарбонилдифенил-/ил/метил/пиррол-карбоксилат.Это соединение получают аналогицно части В примера 16Из этил-формил-(2-трет-бутоксикарбонилдифенил-ил)метил)пиррол-карбоксилата (7,2 г, 16,6 ммоль)получают 6,4 г (831,) целевого соединения после хроматографии на силика"геле (10 этилацетат/гексан),ЯМР (200.МГц СЭС 15 ТМС) 57,77-6,90 (мультиплет, 9 Н); 6,24.Т = 7,5 Гц, 3 й),Часть С. /цис- и транс- /этил-/1-пропенил/-1-//2 -трет-оутоксикарбонилдифенил"ил/метил/пиррол-карбоксилат,Эту цис-транс-смесь (в данном случае полуцают лишь около 1 Оь цис-изомера) получают аналогично части Спримера 16,25 Из этил-/1-оксипропил/-1-//2-трет-бутоксикарбонилдифенил-ил/ме"тил/пиррол-карбоксилата (5,7 г,12,3 ммоль) получают целевое соединение в виде вязкого желтого масла пос 30 ле хроматографии на силикагеле,ЯМР (200 МГц, СВС 1, ТМС, транс-изомер), 8: 7,77-699 (мультиплет,1 ОН); 6,35-6,25 (мультипюет, 2 Н);5,72 (синглет, 2 Н); 4,22 (квартет,- 7 Гц, 2 Н); 1,83 (дублет, Т =5 Гц, 3 Н); 1,26 (триплет, Т = 7 Гц,3 Н); 1,18 (синглет, 9 Н),Часть П. Этил-н-пропил"1 в (2-трет-бутоксикарбонилдифенил-ил)ме 40 тил 1 пиррол-карбоксилат,Это соединение получают аналогично части Т примера 16.Из /цис- и транс-/этил-/1-про пенил-//2 -трет"бутоксикарбонилди"фенил-ил/метил/пиррол-карбоксила"та (1,2 г, 2,7 ммоль) получают 0,9 г(754) целевого соединения в виде вязкого масла после хроматографии на си ликагеле (10 ь этилацетат/гексцн),ЯМР (200 МГц, СВС 1 ТМС) 87,78-6,90 (мультиплет, 9 Н);6,05 (дублет, Т = 47 Гц, 1 Н), 5,68 (синглет,ф) 9 1709907 30тЧасть Е. Этил-.-н-пропил-.(2 2 ч нагреваться до комнатной темпе-карбоксидифенил-ч-ил)метил пиррол- ратуры, Смесь обрабатывают водой-2-карбоксилат (600 мг, 1,34 ммоЛсь)- : экстрагируют метиленхлоридом, оргаперемешивают с муравьиной кислотой , : ническую фазу промывают насыщенным(6 мл) 4 ч при комнатной температуре , водным раствором бикарбоната натрия,(происходит медленное растворение до. О сушат над безводным сульфатом магниягомогенного желтого раствора), Смесь фильтруют и концентрируют на роторномразбавляют приблизительно 50 мл воды испарителе до темного жидкого остати получают белый осадок, который от- ка (15,2 .г)Хроматографией (силикафильтровывают, затем очищают на сипи- гель, 500 г,.этилацетат/гексан, 5/95)кагеле хроматографией (10 о этилацетат/ 5 получают 7 85 г (603) целевого соедитт о(дублет, Л = 4 Гц, 1 Н), 5,65 (синглет 20 (синглет, 1 Н); 6,90 (триплет, Ю2 Н); 4,19 (квартет, Л = 7 Гц, 2 Н), = 1-2 Гц, 1 Н); 6,05 (триплетТ =2,49 (триплет, 3 = 7,5 Гц, 2 Н); 1,67- = 1-2 Гц, 1 Н); 2,6 (триплет, Т = 7 Гц,1,55 (мультиплет, 2 Н); 1,26 (три Н); 1,75-1,55 (мультиплет, 2 Н); 1,0 плет, 3 = 7 Гц, 3 Н); 0,92 (триплет, 0,8 (,триплет,= 7 Гц, 3 Н).Л = 7 Гц, ЗН). 25 Часть В. 5-н-Пропил" Е(2 -третП р и м е р 18 в -бутоксикарбонилдифенил-ил)метил 1- гЧасть А. 5-н-Пропил- (2 -карбок- .пиррол-карбоксальдегид.сиаифенил-ил)метил 1 пиррол-карбо- К раствору 5-н-пропилпиррол-карновая кислота. боксальдегида (2,5 г, 18,9 ммоль)Это соединение получают аналогич- ЗО и трет-бутил-бромметилдифенилно части 0 примеру 1. -карбоксилата (7,2 г, 20,7 ммоль) вИз этил-н-пропил- 1( -карбок- метиленхлориде (75 мл) прибавляютсидифенил-ил)метил 1 пиррол-карбок,5 И аОН (15 мл) и Л 1 щ 1 иас силата (235 мг, 0,6 ммоль) получают (1,5 г, 3,7 ммоль). Смесь энергично188 мг (864) целевого белого твердо- перемешивают ночь при комнатной темо .35го соединения, т.пл. 135-137 С пературе (около 18 ч). Органическую(с разл,). Фазу промывают водой (50 мл) и наЯМР (200 МГц, СВС 1, СЭ 00, ТИС), сыщенным водным раствором хлоридаФ. 7,86-6,88 (мультиплет, 9 Н); . натрия (50 мл), сушат над сульфатом6,05 (дублет,= 4 Гц, 1 Н);, 5,62 40 магния, Фильтруют, концентрируют и= 7, Гц, 2 Н); 1,70-1,58 (мультиплет, остатка. ХроматограФией (силикагель,2 Н)р 0,95 (триплет, д = 7 Гц, 3 Н), 300 г, этилацетат/гексан, 1/9) полуП р и м е р 20,м чают 5,84 г (794) бледно-желтого вязЧасть А. 5-н-Пропилпиррол-кар кого маслабоксальдегид. ЯМР (200 ИГц, СВС 1 в ТМС), Р:К безводному раствору димера 6-ди- . 9,46 (синглет, 1 Н); 7,78-6,96 (мульметиламино-азафульвена (125; 12,0 г типлет, 9 Н); 6,.15 (дуолет, Л = 3 Гц,9, ммоль) в ТГФ (500 мл) при -15 С 1 Н); 5,69 (синглет, 2 Н); 2,53 (трипс каплям прибавляют раствор 5-бутил плет,= 7 5 Гц 2 Н) 1 72-1 611 в р илития в пентане (1,7 М, 87 мл, (мультиплет, 2 Н); 1,20 (синглет, 9 Н);147 ммоль) в течение 5 мин. Желтый 0,97 (триплет, Л = 7 Гц, 3 Н).мутный раствор, медленно нагревают Часть С, 5-н-Пропил-(2 -карбокдо Оеб в течение 1 б мин и перемеюива- сидиренил"Й-ил)метилпирсон-карбокют при этой температуре еще 20 мин. 55 сальдегид,Результирующий темно-Фиолетовый раст- Это соединение получают аналогичвор обрабатывают 1-иодопропаном но час 18 В( 9, мл, 9 ммоль) и оставляют на чае разба лен.но части примера 1 . В данном случае раз авление реакционной смесиводой дает масляный осадок, затем егоэкстрагируют этилацетатом, органическую фазу сушат над сульфатом магния,фильтруют, концентрируют и очищаютхроматографией.Из 5-н-пропил- 1(2 -трет-бутокси;карбонилдифенил-ил)метилпиррол- -карбоксальдегида (1,0.г, 2,55 ммоль)И муравьиной кислоты (10 мл) получают 0,64 г (724) целевого белого твердого соединения, т.пл. 117-120 фС,ЯИР (200 МГц, СОС 1, ТМС), 8:9,44 (синглет, 1 Н);. 7,93-6,95 (мультиплет, 9 Н),р 6,13 (дублет 1 = 4 Гц,1 Н); 5,68 (синглет, 2 Н), 5,3-5,0(широкий пик, 1 Н, исчезает в О О),2,51 (триплет, Л = 7,5 Гц, 2 Н), 1,671,55 (ьультиплет, 2 Н); 0,92 (триплет,Л = 7 Гц, ЗН).В табл. 2 приведены примеры пирролов. по данному изобретению, которыеполучены по методикам примеров 16-20.Соединения по примерам 21-23 получают следующим образом.П р и м е р 21,Часть А. Этил"5-/1-оксибутил/-1-/2 -1-трифенилметилтетразол"5-ил/дифенил-илметил/пиррол-карбоксилат.Это соединение полуцзют аналогично части В примера 16,Из этил-Формил-12 -(1-трифенил-метилтетразол-ил)-дифенил-илиетил лиррол-карбоксилата 5, 0 г,7,77 ммоль) и н-пропилмагнийхлорида(5,8 мл 2,0 И раствора в эфире,11,6 ммоль), получают 5,5 г целевогосоединения в виде вязкого желтогомасла после обработки и используютна следующей стадии без дополнительной очистки,ЯИР (200 МГц, СОС 1, ТМС),3;7,77-6,90 (мультиплет, 9 Н); 6,24.Т =. 7,5 Гц, 2 Н); 1,85 (мультиплет,4 Н); .1,27 (триплет, 3 = 7,5 Гц, ЗН),1,21 (синглет, 9 Н); 0,95 (триплет,л,5 Гц, ЗЙ),Часть В /цист и транс- /этил-/1-бутенил/-1"/2 -/1-трифенилметилтетразол-ил/дифенил-илметил/пиррол 2-карбоксилат. Это соединение получают аналогично части С примера 16,Из этил"/1-оксибутил/-1-/2 -/трифенилметилтетразол-ил/-дифенил-ч 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55(5,9 мл, 77,6 ммоль) и ОВц (11,8 мл,77,6 ммоль) в ТГФ (150 мл) получают4,3 г (494) целевого твердого белогоксоединения после хроматографии на силикагеле (400, г, этилацетат/гексан,1/4), т,пл, 119-121 С.ЯМР (200 МГц, СОС 1, ТИС), У:7,88-6,77 (мультиплет, 24 Н)", 6,366,06 (мультиплет, ЗН, 2 Н-винил + 1 Н-пиррол); 5,57 (синглет, 2 Н); 4,14, Это соединение получают аналогично цасти О примера 16,Из /цис- и транс-/этил-/1-бутенил/-1-/2 -/1-трифенилметилтетразол)-5-ил/дифенил-,4-илметил/пиррол-карбоксилата (4,0 г, 5,97 ммоль) и 53Рй/С (0,60 г) в бензоле (200 мл) вН (2,8 атм) получают 3,66 г (914)целевого белого твердого соединенияпосле Фильтрования и концентрированияи используют без дополнительной очистки,ЯМР (200 МГц, СОС 1 ТМС), 8;7,88-6,68 (мультиплет, 24 Н), 6,01(20 мл) (поскольку исходное соединение не легко суспендируется в воде,цто обусловлено его воскообразнымхарактером, его сначала растворяютв этилацетате) по каплям в течениенескольких минут прибавляют раствортрифторуксусной кислоты в воде(10/10 мл). Суспензию перемешиваютеще 30 мин и затем подшелачивают4 Ы ЯаОН (50 мл). Смесь дважды экстрагируют эфиром (100 мл), водную фазуподкисляют до рН 4 4 И НС 1 и получают17099 белый осадок, который фильтруют с от.сасыванием, промывают водой и гекса 1ном, сушат под вакуумом и получают1,23 (6 М) указанного соединения ввиде белого твердого вещества послехроматографии насиликагеле (30 г,этилацетат) и перекристаллизации изсмеси этилацетат/гексан, т,пл. 157158 С. 10ЯМР (200 МГц, СТТС 1, ТМС),38,14-6,89 (мультиплет, 9 Н), 6,05-тетразол-ил) дифенил-илметил -пиррол- карбонова я кислота,Это соединение получают аналогично части Э примера 1.Из этил-н-бутил-2 в (1 д-тетг. Тразол-ил)дифенил-илметилпиррол-карбоксллата (0,97 г, 22 Б ммоль)получают 0,68 г (75") белого твердого вещества, т.пл, 190-191 С (разл.)(триплет, Т = 7 Гц, 3 Н),П р и м е р 23гЧасть А. 5-н-Пропил-2 ;трифенилметилтетразол-ил)дифенил-илметилпиррол-карбоксальдегид,Это соединение получают аналогично части В примера 20.Из 5-н-пропилпиррол-карбоксаль" 45дегида (2,0 г, 15,1 ммоль) и 4 -бромметил-(1-трифенилметилтетразол-.-ил)дифенила (10,9 г, 19,7 ммоль) получают 5,2 г (753) желтого твердоговещества после хроматографированияна силикагеле (550 г, этилацетат/гексан, 1/9).ЯМР (200 МГц, СПС 1, ТМС), 3;9,45 (синглет, 1 Н), 7,9-6,7 (мультиплет, 24 Н); 6,10 (дублет, Т = 2 Гц,1 Н); 5,50 (синглет, 2 Н)," 2,35 (триплет, Т .=. 7 Гц, 2 Н); 1,7-1,5 (мультиплет, 2 Н); 0,8 (триплет, Т =. 7 Гц,3 Н). 0734(4,05 г, 6,6 ммоль) в ТГФ (25 мл)прибавляют 4 М НС 1 (.11 мл) при перемешивании. Смесь перемешивают при-комнатной температуре 5 ч. ТГФ удаляют на роторном испарителе остаток доводят до рН 5-6 41 Т ЯаОН (около1 О мл), Продукт экстрагируют этилаце"татом (2 х 50 мл), органический слойсушат над сульфатом магния, фильтруюти концентрируют. Хроматографией красного твердого остатка (1,97 г) насиликагеле (30 г, этилацетат/гексан,1/1) получают 1,4 г целевого соединения в виде бледно-розового вещества, т.пл. 68-71 аС,ЯМР (200 МГц, СРС 1 ТМС), У:9,34 (синглет, 1 Н); 7,87-6,86 (мультиплет, 9 Н); 6,19 (дублет, Т = 4 Гц,1 Н), 5,57 (синглет, 2 Н); 2,53 (триплет, Т = 7,5 Гц, 2 Н)", 1,70-1,59= 7,3 Гц, 3 Й).Гормон ангиотензии 11 (А 11) вызывает множество биологических реакций(например, сжатие сосудов) стимулированием рецепторов на клеточных мембранах, При идентификации таких соединений, как антагонисты А 11, способных взаимодействовать с А 11-рецепторами, сначала проводят оценку связывания лиганд - рецептор. Оценку проводят по известному способу, но с некоторыми модификациями, Готовят,реакционную смесь, содержащую кортикальные микросомы надпочечников (источник А 11 - рецепторов) в трис-буфере и2 нМ Н-А 11 с антагонистом А 11 или3без него. Эту смесь инкубируют 1 цпри комнатной температуре.и затемреакцию обрывают быстрой фильтрациейи очисткой через стеклянный микроволоконный фильтр. Связанный на рецепторах Н-А 11, задержанный фильтром,количественно измеряют сцинтилляционным счетчиком. Ингибирующая концентрация (ТСо) потенциального А 11 антагониста, дающая 504 замещенияобщего специфицески связанного ЗН-А 11является мерой аффинности таких соединений к А 11-рецепторам (см.табл,3)Возможный антигипертоницескийэффект соединений по изобретению мож1709907 Носителями для парэнтеральноговведения являются как правило вода,подходящее масло, изотонический раствор, водный раствор глюкозы (декстрозы) и подобные растворы сахаров игликолей, таких как пропиленгликольи полиэтиленгликоли. Растворы дляпарэнтерального введения содержатпредпочтительно водорастворимые солиактивного ингредиента, подходящиестабилизаторы и при необходимостибуферные соединения. Подходящимистабилизаторами являются такие антиоксиданты, как бисульфит и сульфитнатрия, аскорбиновая кислота, в индивидуальной форме или в сочетании.Кроме того, используют лимонную кислоту и ее соли, а также ЗДТУК, Парэнтеральные растворы могут содержатьконсерванты, такие как бензалконийхлорид, метил- или пропилпарабен и хлорбутанол. но показать введением соединенийкрысам, превращенным в гипертониковперетягиванием левой почечной артерии,В этом способе кровяное давлениеповышается за счет увеличения выра 5ботки ренина и последующего повышения концентрации А 11, Соединения вводят орально и/или внутривенно черезканюлю в яремной вене. Артериальноекровяное давление непрерывно измеряют прямо через канюлю в сонной артерии и записывают с помощью датчикадавления и самописца. Кровяное давление после обработки сравнивают сдавлением до обработки для определения антигипертонического действиясоединений (см, табл. 3).Препаративные Формы,Соединения по изобретению можно 20вводить при лечении гипертонии любыми способами, ведущими к достижениюконтакта активного ингредиента с местом воздействия в теле теплокровногоживотного (подразумеваются животные,обладающие гемостатическим механизмом,включая млекопитающих и птиц). Например парэнтерально, т.е. подкожно,внутривенно, внутримышечно или внутрибрюшинно. Кроме того, в некоторых случаях можно проводить оральное введениеСоединения можно вводить индивидуально, но, как правило, их вводятс Фармацевтическим носителем, выбранным с учетом способа введения и стандартной фармацевтической практики.Диуретики, такие, как фуроземид игидрохлортиазид, могут усиливать антигипертонический эффект соединений, 40если лекарства вводить в смеси илиесли диуретики вводить перед соединениями. Соединения можно использоватьв сочетании с нестереидными противовоспалительными лекарствами (ИБА 1 Р) 45такими, как ибупрофен, индометацин,пироксикам, напроксен, кетопрофен,толметин, меклофенамат, сулиндак иазапропазон для предотвращения повреждения почек, что иногда происходит 50при, применении МБА 1 Р,Вводимая доза зависит от возраста,здоровья, и веса пациента, тяжестизаболевания,. типа сопутствующего лечения, частоты введения и от природытребуемого эффекта, Обычно дневнаядоза активного ингредиента около0,5-500 мг/кг веса тела, Как правило,для достижения нужного результатапри одном и больше введении эффективной является доза 1-100, предпочтительно 2-80 мг/кг в день.Активный ингредиент можно вводитьорально в твердой препаративной Форме, такой как капсулы, таблетки, порошки или в жидкой препаративной форме, такой как эликсиры, сиропы и суспензии. Его можно также вводить парэнтерально в стерильной жидкой препаративной форме.Желатиновые капсулы содержат активный ингредиент и порошкооЬразные но-сители, такие как лактоза, крахмал,производные целлюлозы, стеарат магния,стеариновая кислота и т.п, Аналогичные разбавители можно использоватьдля получения прессованных таблеток.Как таблетки, так и капсулы можнополучать в виде продуктов для пролонгированного высвобождения, чтобыобеспечить непрерывное выделения лекарства в течение длительного времени, Прессованные таблетки можно покрывать сахаром или пленкой, маскирующей нежелательный привкус и защищающей таблетку от атмосферы, либопокрывать специальным покрытием дляселективного расщепления в желудочнокишечном тракте.Жидкие дозированные Формы дляорального введения могут содержатькрасители и отдушки, облегчающие прием лекарства пациентом,/ 1709907 38Капсулы получают напопнением стандартных состоящихиз двух частейтвердых желатиновых капсул, каждаяиз которых содержит по 100 мг порошкообразного активного ингредиента,5150 мг лактозы, 50 мг целлюлозы и6 мг стеарата магния.Мягкие желатиновые капсулы. Полу-.чают смесь активного ингредиента сусвояемым маслом, таким как соевое,хлопковое или оливковое масло и вво-Ф о р м у л а и з о б р е т е н и ядят с помощью насоса положительноговытеснения в желатину с получениеммягких желатиновых капсул, содержащих по 100 мг активного ингредиента,Капсулы промывают и сушат.Таблетки получают обычными способами и каждая препаративная единица 3содержит 100 мг активного ингредиента, 0,2 мг коллоидального диоксида сн С) Окремния, 5 мг и стеарата магния, 2275 мг микрокристаллической целлюло- где К - С алкил, С -Сзы, 11 мг крахмала и 9 о,0 мг лактозы,Можно использовать соответствующие 25 К вв С С алки41гпокрытия для улучшения вкуса или эа- - -ОГ или СНОилидержки усвоения. К - СПарэнтеральную композицию, при 3годную для введения инъекцией, полу-.чают перемешиванием 1,5 мас.4 активного ингредиента в 1 О об.З пропиленгликоля. Раствор доводят до конецно- Нго объема водой для инъекций и сте- К 4 - водород ирилизуют, и =1,8 одная суспензия Х " азот или -СКвведения (5 мл) соде К 5 СООКкоизмельченного акти при условии что когда Х -СК Кэъй ,7та 100 мг натрийкар является водородом, о т л и ч а ю -лозы, 5 мг бензо щ и й с я тем, что соединение Формураствора сорбита Б 40 лыванилина.Положительный эффект изобретенияЛзаключается в повышении антигипертонической активности полученных сое 6динений эа счет блокирования рецептора ангиотензина 11.Результаты фармакологических исНгде К и Х принимают указанные значепытанмй известных и предложенных сое-Ениядинении представлены в табл, 1 л.Кб - С -С - алкил или СНОТаким образом, известные соедине б г б а к л или СНО,при Условии, что, когда Г - СНОния обладают оцень низкой антигипер- ф ф да бтонической активностью и небольшойводород, подвергают взаимо ействию сд Р д, д р а взаимодействию ссоединением формулыаффинностью для связывания рецептораангиотензина 11, у Б38 се соединения в сизобретением, за, исклО Онения по примеру 18,е ает1 О мкм, Хотя и ИК ои- с меру 1 О превышает 12 мкм, это соединение проявляет антигипертоническую активность при введении крысам с почечной гипертонией при дозировке 1 О гlкг внутривенно и 100 мг/кг перо. рально.Предложенные соединения на испытаниях п чо с животными значительной токсичности не проявилиСпособ получения азолов формулы б - алке 2 б- С ил ил2 5 оответствии с ючением соедиимеют ИК 5 омене единения по пр где Кприним а 7 - галоген указанные значени выделением соедин Ос-Св - циклоалкил, цетенил, Х - являН кил или 40 45 торах, находящихся на клетках - мишенях и таким образом предотвращают повышение кровяного давления, вызываемое этим взаимодействием гормон- рецептор. При введении соединения поизобретению млекопитающим, страдающим гипертонией, обусловленной А 11 давление крови снижается. Соединения пригодны также для лечения связанной с переполнением сердечной недостаточности.Известны Б-замещенные имидазольные и триазольные,соединения при получении лекарств для ингибирования ароматазы или предупреждения или ле.чейия эстроген-зависимых заболеваний. Эти соединения имеют следующую формулу:х В где К представляет собой Вводородам, пиридилом или 5-пиримиди"лом, либо К и Х вместе представляютарбой ЬСН или .вместе с атомом углеродд, к которому они присоединены,образуют циклоалкильное кольцо из5-8 атомов углерода,Я " является водородом или метилом, где К 1 является водородом, фтором, хлором, бромом, метоксигруппой,этоксигруппой, фенилом, метилтиогруппой метилом этилом, нитрогруппой,ф Фтрифторметилом либор 0(СН,);"8КтВК 4.К 5) Кбэ К 7 и КВ независимо представляют собой водород, хлор или фтор, либо К и К вместе с бензольным кольцом, к которому они присоединены, образуют нафталиновый цикл, К является водородом, фтором, хлором, трифторметилом, метоксигруппой или нитрогруппой,5и равно 1 или 2, а Е и С независи -мо представляют собой 11 или СН приусловии, что Е и С одновременно немогут представить собой М.Известны противовоспалительныепиразолы .формулы , - г Известно, что введение остатка саркозина в положение 1 и аланина в положение 8 эндогенного вазоконстрикторного гормона А 11 дает октапептид, блокирующий действие А 11 на кровяное давление забитых крыс, Этот аналог 8 аг, А 1 а") А 11, получивший название "Р", а затем саралазин, является как было установлено, одним из наиболее мощных конкурентных антагонистов действия А 11 хотя, как и большинство так называемых пептид - А 11 антагонистов, обладает и собственным агонистическим действием. Как было показано, саралазин снижает артериальное давление у млекопитающих и людей, если (повышенное) давление связано с циркуляцией А 11. Однако в силу своих агонистических свойств саралазин, как правило, проявляет прессорный эффект, если давление не обусловлено А 11 Поскольку саралазин является пептидом, то его фармакологическое действие коротко и проявляется только при парэнтеральном введении, а оральное введение неэффективно. Хотя терапевтическое использование пептидных А-блокаторов, таких как саралазин, значительно ограничено ввиду.(Сн) сц=сн-ПропилСН ОСЦн-Пропил 1 2 112-1 00-10548-53 100-104218-222 (разл,)119-125 5 СО Н СйОЦ и гНН Н 8 9 н-ПропилСЦО Аморф.49-153 опи СНОСН ОСН ропи О И Ое н-СЦСН ОСН 15 ав а абл 2 м ропил Аморф СО СО Н ОН ОМ 2 1709907 1 з Ч н-Бутил С 02 ПСИ 190-191 (разлож 2 8-71 И 23 н-Пропил Та блиц Антигйпертоницеское действиена крыс с почечной гипертонией римеры Внутривенная Оральная а активность тивность 730,29)3,0 9 ИА"1,63, 0 1 2, О ИА ови при 10 мг/кг ови при 1.00 мг/к жение давлени УФ ое сниженйе давлениныне.Активность отсутствует при 30мг/кг (орально).Активность отсутствует при вНе испытывали. мг/кг (внутривенно ведении дозы 100 и вязывание с рецепором ангиотензина1, ЛСЯ, мкмоль Существенноеньае. С ественн Продолжение табл.2"43 1709907 Таблица 10 Сниже но 5 а мо у крыс сгипертонией овке перорал П,СООН 2 Иа-соль) н-Бутил С 40 СП С 0011(Иа-соль Бутил ИКо(мкмоль) для ингибирования связывания 3к препарату адренального рецептора крыс. ензина Редактор О.Спесивых лий Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ук од, ул. Гагарина,10 Заказ 440 Тираж ВНИИПИ Государственного комитет 113035, Москва, давлени почечно при доз 100 мг/ ставитель А.Свиридова хред И,Дидик Корректор Подписноепо изобретениям и открытиям при Г5 17099 указанных причин они служат фармацевтическим стандартом,До настоящего времени не известны непептидные антагонисты А 11; эффективные при оральном введении или свя-. зывающиеся 1 п ч 1 сто в наблюдаемых нами интервалах 1 С о.Изобретение включает способ полу- чения новых замещенных пирролов и пиразолов. Гетероциклические соединения по изобретению имеют структурную формулу: 07 чают реакцией Дифенилы (1Ульмана между О-Ь 2 С 2-С 6-алкил или -СН 20 Кт 1. водород, С- -(СН 2)-ОГ -С 02 Н или где К К 3-алкил,ли -СНО,Х И Дифен илтетра золы 3, где Г= СИ 4 Н, можно получать из нитрильных предшественников (Кз =СИ) различными способами с использованием гидразоевой кислоты (реакционная схема 1,уравнение Ъ), Например, нитрил (3) можно нагреть с азидом натрия .и хлоридом аммония в риметилформамиде приотемпературе от 30 С до температурыкипения с обратным холодильником 1- 10 дней. Тетразол предпочтительно получать 1,3-диполярным циклоприсоединением азида триалкилова или триарилолова к нитрилу (3)., как показано на реакционной схеме 1, уравнение а)Нужные азиды триалкил- или триарилолова получают из соответствующих хлоридов триалкил- и триарилолова и азида натрия. Боковую оловосодержащую группу в (4) отщепляют кислотным или щелочным гидролизом и результирующий свободный тетразол можно защитить тритильной группой реакцией с тритилхлоридом и триметиламином с получением (5) и последующим бромированием получают (6). Если нужно, то вместо тритильной группы для защиты тетразольного остатка можно использовать другие группы, такие как и-нитробензил и 1-этоксиэтил. Эти и другие защитные группы можно вво-дить и удалять по известным методикам. ли С -С-алкил,яет собой азот или- водород п=1, представ- СООК 4 и когда. Х является К условии, чтоляется -СК, К,2одородом. О Особенно предпо ки зрения антигипе ности являются 3-м . тил-(2 -карбокс тилпиразол, 5-мет пил-1(2"-карбокс тительными с точтонической активтоксиметил-н-будифенил-ил)мексиметил-н-про-4 дифенил-ил)ме, о.кси" 5-и-пропил" енил-И-ил)-метил- (2 -карбоксиупиррол-карбоно- рмацевтически тил 1 пиразол, 3-кар-1- 21-карбоксидипиразол, 5-н-пропидифенил"4-ил)миетилвая кислота и их фприемлемые соли. новые со быть получе дующих реак проводят в вующих испо гут динения формулы 1 мо ы с использованием с ий и методик. Реакции астворителях, соответс ьзуемым реагентам и ма териалам и пригодных рля достиженияпревращения. Функциональные группы,имеющиеся в гетероцикле и другихичастях молекулы, должны соответстивовать предполагаемым химическим превращениям. Часто необходимы определенные синтетические стадии, выполняемые в определенном порядке, введение защитных групп и активация бензильного положения для облегченияприсоединения к азоту в гетероциклическом ядре,1709907 Реакционная схема 1 ХаХ жн,с Дщ Р)Распространенный и удобный подход к синтезу пиразолов включает конденсацию 1,3-.бифункционального соединения (обычно дикарбонила) с гидразином,или его производным.Конденсацию 1,3-дикарбонильных соединений с гидразингидратом или бензилгидразиновыми производными про водят, как правило, смешением двух компонентов в подходящем растворителе таком как низший спирт, эфир или тЕтрагидрофуран (ТГФ) при температуре от 0 С до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1-18 ч.Алкилирование пиразолов можно про водить реакцией предварительно полученной пиразольной соли натрия (или калия) с, соответственно замещенным бензилгалогенидом в полярном растворителе, таком как диметилформамид (ДМФ) .или диметилсульфоксид (ДМСО)оч при температуре от 0 С до комнатнои или реакцией свободных пиразолов в 5 таком же растворителе в присутствииакцептора кислоты такого, как бикарбонат натрия или карбонат калия,В любом подходе как правило получают смеси Ии И-замещенных пиразолов в различных соотношениях иих можно разделить обычными хроматографическими способами,Сложные эфиры (7, Х=ОК) можноввести в реакцию с метилкетонами (8)с использованием таких оснований,)как этилат натрия, гидрир или амиднатрия в таком подхолящем растворителе, как спирт, Д 1 Ф, ДМСО или бензолпри температуре от 0 С до температуры кипения смеси в течение чч сдостижением выхода 30-704. Металли"рованием гидразинов (9) н-бутиллитиемс последующей реакцией с хлорангидридом карбоновой кислоты (7, Х = С 1) и5 последующим гидролизом получают 1 О.Металлированием 3 с помощью ненуклеофильного мезитиллития и последующимацилированием также получают 10.Ф(В=Хе,О) а)1(2)3 1 2 23 1(2) . 1 2 2р х-ов,Как показано на реакционной схеме 2, уравнение Ь, присоединение реагента Гриньяра к хлорангидриду 3-кетокарбоновой кислоты 11 може ограничиваться моноприсоединением при низ 5 кой температуре с образованием 10. Диалкиллитиймедные реагенты(КСцЫ) также использованы, Аналогичным образом прибавление алкиллития . (К Ь 1) к моноанионам 5-кетоэФиров (12) также приводит к,образованию .1,3-дикетонов.Известен синтез -дикетонов через. 15 реакцию с вытеснением серЫ .кетотйоэФиров (13) с трибутилФосФином, триэтиламином и перхлоратом лития.Известна перегруппировка К , /3 - -эпоксикетонов (14) в /-дикетоны (10) с катализом с йомощью Рс 1,Смешанные ангидриды, такие как 16, получаемые из карбоновых кислот (15), и ангидрида триФторуксусной кислоты, как показано, ацилируют алкины (1) с образованием енольного трифторацетата 3-дикетона (18). ТрансэтериФикацией, проводимой кипячением с обратным холодильником в метаноле, получают /3-дикетон (10).Реакционная схема 2(22) Вд Н 20 3)Р 24) ают Фракциот. полу тель) и пол й,жидкости при 4 мм рт родукт, т.7,2 г (42) роторный испари5,8 г коричнево ой перегонкой ают очищенный и 1 б С. Получают ой жидкости. " ип. 111 прозрачи-,ДПример 1.4 октадион, 4К раствору метилметоксиацетата .(20,8.г, 200 ммоль) в толуоле (250 мл) прибавляют отилат натрия (7,5 г, 110 ммоль) и затем 2-гексанон (10 г,100 ммоль). Смесь перемешиваютночь при комнатной температуре, закалива" ют водой (около 100 мл) и подкисляют ледяной уксусной кислотой приблизительно до рН 5. Водную Фазу зкстра-. гируют этилацетатом (100 мл), .объединенные органические Фазы промывают,5 насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют под вакуумом (20 мм рт.ст ЯИР (200 МГц, СЭС 1 5,79 (синглет, 1 Н); 3990716 15 170К раствору 1-метокси,4-октадиона (1,9 г 11,0 ммоль) в этаноле (20 мл) по каплям прибавляют и перемешивают раствор гидразингидрата (0,3 г, 16,5 ммоль) в этаноле (1 О мл). Смесь выдерживают 1 ч при комнатной температуре, затем кипятят 1 ч с обратным холодильником и концентрируют до масляного остатка. Этот сырой продукт растворяют в хлористом метилене, сушат над сульфатом магния, Фильтруют, концентрируют и получают 1,69 г (914) целевого соединения в виде желто- оранжевого масла, которое используют в последующих превращениях без дополнительной очистки.ЯМР (200 игц, сос 1, тмс),2 : 6,07 (синглет, 1 Н) р 4,47 (синглет,.2 Н); 3,39 (синглет, ЗН) 2,64 (три,плет, 1 = 7 Гц, 2 Н)," 1,63 (мультиплет, 2 Н); 1,39 (мультиплет, 2 Н), 0,32 (триплет, 3 = 7 Гц, 3 Н)5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Часть С. 3-Метоксиметил-бутили 5-метоксиметил-бутилв (2-карбометоксидифенил-ил)метил 1 пиразолы.К раствору 3 о(-бутвл)3-иетоксиметилпиразола (0,86 г 5,1 ммоль)в 0 ИГ (30 мл) прибавляют ЯаН (141 мг,6,2 ммоль). Смесь перемешйвают 15 мин(100 мл) и воду (100 мл), Водную фа"зу еще раз экстрагируют этилацетатом,объединенные органические Фазы трижды промывают водой (100 мл), сушатнад сульфатом магния, Фильтруют,концентрируют и получают 1,6 г сырого продукта в виде коричневого масла,Изомерь 1 разделяют хроматографией насиликагеле (65 г, 204 этилацетат /гексан),Выделяют О",6 г 5-метоксиметил-бутилового изомера (высокий й) и0,8 г 3-метоксиметил-бутиловогоизомера (низкий К).ЯИР (изомер с высоким Б,., 200 МГц,СЭС 1 З. ТМС),а: 7,82-7,12 (мульти"плет, 8 Н); 6,03 (синглет, 1 Н); 5,37(20 мл). Результирующую суспензиюперемешивают при кипячении с обратнымхолодильником 2-6 ч (или до получениягомогенного раствора), Метанол удаляют. на роторном испарителе и оСтатокдоводят водой до объема 35 мл. Титрованием до рН 4 разбавленной НС 1 получают липкий осадок, который экстрагируют этилацетатом органическийслой сушат над сульфатом магния,фильтруют, концентрируют и получают390 мг (804) указанного соединения ввиде светло-желтого порошка, т.пл,129-134 С.,ЯМР (200 МГц, СПС 1, ТМС)8: 7,937,10 (мультиплет, ЗН), 6,04 (синглет,1 Н); 5,15 (синглет, 2 Н); 4,31 (синглет 2 Й); 3,28 (синглет, 3 Н); 2,66(20 мл), Полученную суспензию перемешивают при кипячении с обратным холодильником 2-6 ч (или до получениягомогенного раствора). Метанол удаляют на роторном испарителе и остаток доводят до объема 35 мл. Титро- .ванием до рН 4 разбавленной НС 1 получают осадок, который экстрагируютэтилацетатом, органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруютконцентрируют и получают 540 мг (813)17 1709907 18целевого соединения в форме светло- левого продукта, который разделяютжелтого порошка, т,пл. 112-119 ОС. хроматографией на силикагеле (400 г,ЯМР (200 МГц, СРС 1, ТМС),Р ; 10-204 этилацетат/гексан),7,94-7,04 (муль)гиплет, 8 Н); 6,10 Выделяют 1,22 г 5-метоксиметил(синглет, 1 Н); 5,14 (синглет, 2 Н), -бут-енилового изомера (высокий4,48 (синглет, 2 Н); 3,33 (синглет, к).3 Н); 2,51 (триплет, .Т = 7 Гц, 2 Н); ЯМР (200 МГц, СРС 1, ТМС),У;1,57-1,46 (мультиплет, 2 Н); 1,38-7,83-7,12 (мультиплет, ЗН); 6,101,27 (мультиплет, 2 Н); 0,87 (триплет .10 (синглет, 1 Н); 5,96-5,83 (мультиплетЛ = 7 Гц, 3 Н). 1 Н), 5,38 (синглет, 2 Н); 5,11-4,96П р и м е р 3. Часть А. 1-Метокси- (мультиплет, 2 Н); 4,34 (синглет, 2 Н);-7-октен,4-дион. 3,63 (синглет, 3 Н); 3,29 (синглет,3 Н)Этот дикетон получают аналогично 2,74 (триплет, Ю = 8 Гц, 2 Н); 2,47 части А примера 1. Из 5-гексен-она 15 2,40 (мультиплет, 2 Н),.плет, 4 Н),25 3 Н), 2 62 (триплет, Х = 7 Гц, 2 Н);Часть В. 3 5(Бут-еиил)33-ме,38-2,08 (мультиплат, 28),токсиметилпиразол. Часть О. 3-Метоксиметил"5-бутЭто соединение получают аналогич- -енил- (2 -карбоксидифенил-ил)мено части В примера 1. тил 1 пиразол.3 1-метокси-октен-2,4-диона Гидролиз эфира проводят аналогич(5,0 г, 29,4 ммоль) и гидразингидрата но цасти 0 примера 1.-1- (21-карбометоксидифенил-ил)ме- ) : 8 Гц, 2 Н); 2,31 (мультиплет,2 Н),тил пиразолы. 45ти соединения сожно получить анаП р и м е р 4.логично части С примера 1, Примерно Часть А. 1-Метокси,4-гептадион,с таким же результатом можно исполь- Этот дикетон получают аналогичнозовать другую методику, где БаН за- цасти А примера 1,меняют эквивалентным количеством 50Из 2-пентанона (Зфб г, 100 ммоль),К,СО и смесь нагревают 13-24 ч при метилметоксиацетата 21 г, 200 ммоль)65 фС. и ме 1 йлата натрия (7,5 г, 110 ммоль)Из 35(бут-енил)3-метокси- в толуоле (250 мл) получают 6,3 гметилпиразола (2,0 г, 12,0 ммоль), (40) целевого соединения, т.кип.метил-бромметилдифенил-карбокси" 98-108 С (4 мм рт.ст.).лата (4,8 г, 15,6 ммоль), гидрида . ЯМР (200 МГц, СВС 1, ТМС),о;натрия (0,33 г, 14,3 ммоль) или кар (синглет, 1 Н) 1 3,99 (синглет,боната калия (2,0 г, 14,3 ммоль) в 2 Н); 3,43 (синглет, 3 Й)р 2,30 (триДМФ (75 мл) получают 6 г сырого це- плет, 1 = 7 Гц, 2 Н)е 171-1,60 (муль