Способ получения 2, 3-цис-1, 2, 3, 4тетрагидро-5-(2-окси-3 трет. бутиламино)-пропокси-2, 3-нафталиндиола

(1 1)ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических Республик(23) Приоритет 61 К 31) осударственный комитет СССР но делам изобретений и открытий% 29 ликовано 0508. лет ата опубликования описания 08087 ностранцыХок и Рита Тереза ф(72) Лвторы изобретени ред ерик Пит ностранная фирмаквибб энд Санз, Инк-2,3-НАФТАЛИНДИОЛА ется спо 3,4-тет- утиламиола, заалу тот способ многостад требует использован апротонного раствор олучения эпоксиэфирареакции в автоклаве Однако(3 стадии) диполярного на стадии проведенияе Изобретение относится к усовершей ствованному способу получения 2,3- -цис,2,3,4-тетрагидро-(2-окси- -З-трет-бутиламино)-пропокси)-2,3- -нафталиндиола, который обладает биологической активностью и может поэтому найти применение в медицине.Известен способ получения 2,3-цис- -1,2,3,4-тетрагидро-(2-окси- -трет-бутиламино)-пропокси) -2,3-нафталиндиола, который заключается в том, что цис,6,7,8-тетрагидро,6, 7-нафталинтриола обрабатывают алкоголятом щелочного металла, например метилатом натрия, в спирте, например метаноле, при кипячении с последующей обработкой полученной соответствующей соли эпихлоргидрином в диполярном апротонном растворителе, т ком как диметилсульфоксид, до по чения эпоксиэфира, который подвергают взаимодействию с трет-бутиламином в низшем спирте, например метаноле, в автоклаве при 85-95 С 1) . повышенной температуре на конечнойстадии получения целевого продукта.Целью изобретения является упрощение процесса,Поставленная цель достигасобом получения 2,3-цис,2,рагидро-( 2-окси- трет- бно) -пропокси) -2, 3-нафталиндиключающимся в том, что цис,6,7,8-тетрагидро, б, 7-нафталинтриол снезащищенными или защищенными цис,7-гидроксильными группами подвергают взаимодействию с,эпихлоргидрином при мольном соотношении междуисходными реагентами 1: 2-20 соответственно в апротонном органическомрастворителе, в присутствии каталитического количества воды, водногораствора гидроокиси щелочного металла при кипячении с обратным холодильником с последующей обработкой полученного эпоксиэфира трет-бутиламином в среде низшего алифатическогоспирта и в случае необходимости удалением защитных групп.Обычно в качестве апротонного органического растворителя используютацетон или диоксан, а в качестве гидроокиси щелочного металла - гидроокись натрия.679129 Формула изобретения Составитель Т, ВласоваРедактор Т. Ша ганова Тех ед М.Петко Ко екто Г.Наза на Заказ 44 25/54 Тираж 513 ПодписноеЦНИИПИ Государстненного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035 Москва ЖРа шская наб, д. 4 5 Филиал ППП фПатент, г. Ужгород, ул, Проектная, 4 Кроме того, одним из преимущественных вариантов исполнения способаявляется то, что исходный цис,6,7,8-тетрагидро,6,7-нафталинтриол используют н таком ниде, когда цис-б,7-гидроксильные группы его защищены,например путем обработки последнего:альдегидом, кетоном, ацеталем, кета"лем или енольным эфиром. Удаляют защитные группы н этом случае гидролизом.Отличительным признаком способаявляется исключение из процесса стадии получения натриеной соли цис,6,7,8-тетрагидро,6,7-нафталинтриола и использование на первой ста- .дии процесса апротонного растворителя, такого как ацетон или диоксан,П р и м е р. 2,3-цис,2,3,4-Тетрагидро-2,3-(эпокси)пропокси)-2,3 - нафталиндиол.726 г (0,04 моль) цис,6,7,8-тетрагидро,6,7-нафталинтриола нсмеси 37,4 мл ацетона, 37,4 мл эпихлоргидрина и 4,9 мл воды нагреваютс обратным холодильником н атмосфереазота, В течение 30 мин добавляют25(0,04 моль) гидроокиси натрия в 9 млводы, перемешивают при нагревании собратным холодильником в течение3,5 ч и затем в течение 15 ч при комнатной температуре.Смесь выпаривают под вакуумом,получают твердо-масляную смесь, которую распределяют между 100 мл воды и100 мп хлороформа, Водный слой экстра гируют хлороформом (2 х 100 мп), экстракт сушат над сульфатом магния и вы паривают под вакуумом, получая 8,75 г-окси"трет-бутиламино)-пропокси)-2,3-нафталиндиол,8,13 г (0,0344 моль) полученногоэпоксиэфира растворяют н 80 мл трет-бутиламина и 40 мл метанола, перемешинают при комнатной температурев течение 15 ч и в течение ночи ватмосфере азота, выпаривают под вакуумом, получая 10,4 г (98) пены,которую растворяют в 150 мл бензола 50 и фильтруют через Багсо и Н 19 пГ 1 о.Фильтрат выдерживают н тепле н течение 4 ч и затем при комнатной температуре в течение 15 ч, Твердое вещество собирают, промывают эфиром исушат под вакуумом, получая 8,54 г(80,4%) белого твердого вещества,т,пл, 115-133 С.Вычислено,Ъ: С 65,99; Н 8,80;И 4,5347 77 ФНайдено,Ъ: С 66,04 Н 8,76;Н 4,79,1, Способ получения 2,3-цис,2,3, 4-тетрагидро-(2-окси-трет-бутиламино)-пропокси,3-нафталиндиола на основе цис,6,7,8-тетрагидро- -1,6,7-нафталинтриола эпихлоргидрида и трет-бутиламина, о т л и ч а ющ и й с я тем, что, с целью упрощения процесса, цис,6,7,8-тетра- гидро,6,7-нафталинтриол с незамещенными или замещенными цис,7-гидроксильными группами подвергают взаимодействию с эпихлоргидрином при мольном соотношении между исходными реагентами 1:2-20 соответственно в апротонном органическом растворителе в присутствии каталитического количества воды, водного раствора гидро- окиси щелочного металла при кипячении с обратным холодильником с последующей обработкой образовавшегося эпоксиэфира трет-бутиламином в среде низшего алифатического спирта и в случае необходимости удалением защитных групп. 2. Способ по п. 1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что в качестве апротонного органического растворителя используют ацетон или диоксан, а в качестве гидроокиси щелочного металла - гидроокись натрия. Источники информации, принятые но внимание при экспертизе 1. Патент ФРГ Р 3258995,кл.12 о, 25, опублик. 1973.