Способ получения амидов или пептидов n-ацил-а-аминокислоты

328572 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социапистичесюа РеспубпикЗависимый от патентаЗаявлено 23.1 Х.1968 ( 1275038/23 1. Кл. С 07 с 10352,Приоритет 25.1 Х.1967,П 1643362,8, ФР Опубликовано 02.11.1972. Бюллетень6 Дата опубликования описания 30.111.1972 Комитет по делам пзоорвтвиий и открыти ори Совете Министров СССРстраиць 1вар Угч Гельмут Клеиманнр Гоффманнеспуб,пп;а Гермашш)анная фирмарикен Байер АГъеспублика Германии) аявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ ИЛИ ПЕПТИДОВ М-АЦИЛ-а-АМИНОКИСЛОТЬИзобретение относится к области получения амидов или пептидов М-ацил-а-аминокислоты, которые могут быть использованы в качестве средств для сгущения лаков, мягчителей для повинилхлорида, а также полу чения антибиотика - боттромицина.Известен способ получения амидов или пептидов -ацил-а-аминокислоты взаимодействием карбоновой кислоты с шиффовым основанием из кетона и амина, не содержаще го металла, с последующей обработкой полученной реакционной массы изонитр илом и выделением целевого продукта известным приемом. Однако при этом получают амиды или пептиды, аминогруппа которых замещена 15 радикалом. Для получения чистых амидов или пептидов необходима замена радикала водородом, что приводит к рацемизации целевого продукта и снижению его выхода. с - С - К,атическпе или а, которые мом металлоцена,Д В.4 с - радика- переходныи металл,дикал цикло.,ентадиена и ч тс где до 2 за- си- ертве3 С целью упрощения технологии и увелт пия выхода целевого продукта, предлагае применять: в качестве карбоповой кислоть соединение общей формулы К - СООН, К - водород или углеводород, имеющий 20 атомов углерода, который может быть мещен галогеном, азидо-, нитро-, карбалкок или аминогруппами, а также может сод жать азот в качестве гетероатома; в качес амина - - соединение общей формулы где К и Кв - водород, алиф ароматические радикалы ари гут быть соединения с радикал К - радикал циклопентадиена или (СО)п, где и= 1 - 3; в качестве кетона - соединение общей формулы К 4 - СО - К, где К 4 - водород или углеводород, имеющии до 15 атомов углерода, который может быть замещен хлором, кето-, меркапто-, алкилмеркапто-, карбалкокси-, гидрокси- или азидогруппами и также может содержать кислород, серу или азот в качестве гетероатома, а К - водород или С, - С 4-алкиловый радикал; в качестве изонитрила - соединение общей формулы К - М =С, где Кв - алкил, алкенил, аралкил10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 или арил, которые могут быть замещены ва-полоксппи группами карбонового эфираили карбонового амида. Процесс ведут црнтемпературе минус 70 - СОС в присутствии цкачестве растворителя органической кислоты,например трифтор- или трихлоруксусцой либо г-то;гуолсу:.ьфокислотьП р и м е р 1. А) . Получение дпастереоцзомерных Х-бепзоггл-К.а-ферроцецилэтилвалипЯ-трет- б утиг а и ядов,10 г изобутггральдегид-Х-а-ф рроцецилэтилимпна, по:гучегпгого обычцым образом иза-фсрроценилэтиламипа и изобутиральдегида,и 4,3 г б "нзойцой кислоты рас".воряют в 21,1 гметанола. Размешивая, туда тке вводят покаплям 3,5 лгл трет-бутилизонитрила при20 С. Через 1 час растворитель выар:паотпод гакуумом при температуре ьацць 35" С,остаток растворяют 5 г г ля кремневой кцслотьт и с целью просушиванйя :.онцентрируютего под вакуумом, Поглощсппьц силикагелемпродукт подают в наполненную 250 г сцликагеля колонну ц элюцругот .:гкло:оксанам эфироъ уксусной кпслогы (5: 2).Получают 6 г М-бецзопл-М-а-срерроцеписгэтилва и-К-трет-бутггламггда (т. Dл. 147 - 148,5 С, из петролейпого эфира, 1, 0,5 ца покрытых силикагелем Сл ("егс 1;) РС-пластинах и 4,2 г К-бензоил-М-а-ферроцецилэтилвалин-К-трет-бутиламида (т. пл. 192 в 1 С, изпетролейцого эфира, Кг 0,3). Общий выходобоих диа тереизомерцых производных валина 57,5% от теории,Б), Отщеплецие защитной группы:а). С помощью трифторуксусцой кислоты.500 лгг цеполярцого Х-бензоил-Х-а-ферроценилэтилвалиц - Х- трет - бутиламида (т. пл.147 - 148,5 С) поглощают 10 лгл трифторуксусной кислогы. Реакционную смесь оставляют на 1 час при 20 С, затем выливают цалед, делаот раствор слаоощелочным раствором углекислого пария, после чего экстрагиругот эфиром. После высушивания с помощью1 х 1 а,50, смесь концентрируют под вакуумом,оста Гок извлекагот Горяиы петролейным эфиром (60 - 80 С) и отфильтровывают нерастворепный К-бензогглвалин-К-трет-бутилазгид.Выход продукта 280 г (99% от теории),т, пл. 233 - 234 С (по литературным дацным,т. пл. 237 С).Из 500 лгг Х-бензоил-М-а-ферроценилвалггггЯ-трет-бутилаъгида (т. пл. 192 - 194 С) аналогично получают 260 лг Х-бензоилвалин-Хтрет-бутиламида (92% от теории, с, т. пл.236 - 239 С),б). С помощью муравьиной кислоты изоптически активного производного валина.500 г Х-бензоил-Х-(К)-а-ферроценилэтил(К) -валин-К-трет-бутилаггида (т. пл, 144 -145 С, рацемат плавится прп 192 - 194 С)растворяют в 5 лгл муравьиной кислоты, Через 1 час эту смесь выливают в воду, нейтрализуют водяным бикарбонатным раствором,экстрагируют эфиром, промывают эфирнуюфазу водой, высушивагот ее сернокислым цатрпем и коц.гсцтрируют, Остаток перекристаллизовывают и иопропапола.Выход продукта 300 гнг (91% от теоии), т. пл. 233 - 23 С гс.о.=, 600 о(с 20 СНЗСООН: СНС 1 з=1:1), аЯ = - 60,9 для эпаю номера.в). С помощью соляной кислоты.0,41 г М-бензоил-М-а-ферроценилэтилвалин- ".-трет-бутпламида (т. пл. 147 - 148 С) растворяют в 5 лл бензола и прибавляют 1,54 г силакагеля, выпаренного досуха с 1,5,ил 2 н. соляной кислоты. Смесь оставляют на 30 мин при комнатной температуре, после чего отсасывают силикагель и несколько раз дополнигельцо промывают бе;гзолом. Вещество элюируют цз геля кремневой кислоты металлом. Раствор концентрируют и остаток перекристаллизовывают из изопропанола.Выход и аодукта 200 лгг (76,4% от теории), т пл П р и м е р 2. А). Получение диастереоизомсрцых М-бецзоил-Х-триметилсилилферро. ценилметилвалин-К-трет-бутиламидов.0,97 г изобутиральдегид-триметилсилилферроцеггилмети,пмица с 0,347 г бецзойнойпслоты рас;ворягот в 135 г хлористого метилеца при температурс минус 60 С - минус 70 С,:рпкапывают 1 лл трет-бутплизоцитрила, Через 5 час реакционную смесь подают в воду, а загем экстрагуируют путем встряхивания с хлористым метиленом, после чего промывают 2% -цой фосфорной кислотой и 2 и. раствором едкого патра. Фазу хлористого метилсца высушивают сернокислым натрием и после фильтрации выпаривают под вакуумом. Остаток растворяют в небольшом количесгве бензола, содержащем 5% ацетона, подают в наполненную силикагелем колонну и элюируют бензолом с 5% ацетона. Получают 320,иг Х-бензоил-М-триметилсилилферроценилметилвалин -М- трет - бутиламида (т. пл. 142 - 143,5 С, из метанола, гхг 0,7 для СЬ (Мегс) РС-пластин на силикагеле в бензоле с 5% ацетона) и 920 лгг М-бен. зоил-К - 2 - триметилсилилферроценилметилва- линМ-трет-бутиламида (т. пл. 166 - 166,5 С из циклогексана, Кг 0,6). Общий выход обоих диастереоизомерных производных валина 80% от теории.Б). Отщепление защитной группы,300 гяг К-бензоил-Х-триметилсилилферроценилметилвалин-М-трет-бутиламида (т. пл.166 - 166,5 С растворяют в 5 мл бензола и прибавляют 2,5 г силикагеля, выпаренного досуха 2,5 лгг 2 н, соляной кислоты. После 30 лгин стояния при комнатной температуре отса.сывают и промывают силикагель бензолом, пока фильтрат не станет бесцветным. Зате: силикагель элюируют метанолом, отгоцчют последний и перекристаллизовывают остаток из изопропанола.Выход продукта 130 лгг (84,4% от теории), т. цл. 235,5 - 237 С.5 10 15 20 25 М 30 35 40 45 50 55 60 65 Взятый для реакции пзобутира ьдеНдтриметилсилилферроценЛм.тилимип готовя."следующим образом.238 г Х-триметилсилилферроценилметилИ,К-диметилйодистого аммония растворяют всмеси 1,2 л гликолевого диметилового эфираи 800 лл воды. После добавления 238 г азиданатрия реакционную смесь размешивают 2 часпри 100 С, затем ее подают в большое количество воды и экстр агируют хлороформом.После высушивания фазы хлороформа с помощью Ха 504 смесь концентрируют. Остаток сейчас тке обрабатывают дальше.Выход 1 родукта 144 г (88% от теории),11 К-спектр: полосы азида при 2100 с,с - .12,5 г 2-триметилсилилферроценилметилазида растворяют в 300,сл гликольмонометилового эфира. При 25 С вводят по каплям раствор из 14 г хлорида олова 11 и 35 г КОНв 105 мл воды. Когда азот больше не выделяется, реакционную смесь выливают в воду.Далее смесь экстрагируют хлороформом, промывают органическую фазу водой, высушивают с помощью Ма,304 и концентрируот,Остаток дистиллируют под вакуумом.Выход продукта 7,5 г (65% от теории),т. кпп. 93 - 97 С,0,03 лссси.4,9 г 2-триметилсилилферроценилметилампна растворяют в 15 лог хсОрис:ого метилена.При температуре 0 С в реакцпопную смесьвкапывают 1,23 г изобутиральдегида и оств.ляот ее на ночь при 0 С. Выделившуюся воду удаляют с помощью КаЯО 4, фильтруют иконцентрируют фильтрат под вакуумом. Остаток дистиллируют под вакуумом. Выход продукта 5,1 г (89% ), т. кип. 106 в 1 С.Пример 3. А). Получение Х-карбэтоксиметиламида М-я-ферроценил-Х - феноксиацетил-аминоциклогексанкарбоновой кислоты,11,5 г а-ферроценилэтиламина и 4,9 г циклогексанона растворяют в 30 лл хлористогометилена, куда вводят по каплям раствор7,5 г феноксиуксусной кислоты в 50 4 сл метанола, Затем туда хке медленно подают 5,7 грастворенного в 10 сл метанола этиловогоэфира изоциануксусной кислоты. Через 4 дняреакционную смесь выливают в 250 сл воды,экстрагируют путем встряхивания с хлористым метиленом, высушивают органическуюфазу с помощью Ма 2304 и концентрируютпод вакуумом. Остаток кристаллизуется посленескольких дней. Кашу из кристаллов дигерируют и кристаллы отсасывают.Выход 19 г (63% от теории относительнопримененного а-ферроценилэтиламина), т. пл.119,5 - 120,5 С.Б) . Отщепление защитной группы,2 г Х-карбэтоксиметиламида И-а-ферроценилэтил - Х - феноксиацетил -1-аминоциклогексанкарбоновой кислоты растворяют в 10 ьг98%-ной муравьиной кислоты, через 45 сиясмесь подают в 150 мл воды, нейтрализуютводным раствором ХаНСОз и экстрагируютпутем встряхивания с эфиром. Эфирную фазуконцентрируют, остаток подают в 2 н. раствор сдкого патра и нагревают 2 час до 50 С.Неполярнье .асти ферроцена экстрагируютхлороформом, подкисляют концентрированную соляным раствором водную фазу и несколько раз экстрагируют хлороформом,после чего объединенные фазы хлороформныхэкстрактов высушивают с помощью Ха 2 Ю,а затем концентрируют их. Остаток растворяют в бензоле, приоавляот большое количество петролейного эфира и отсасывают выпавшие кристаллы.Выход продукта 1 г (88% от теории), т. пл.159 - 160" С. Метиловый эфир плавится при86 - 87 С.П р и м е р 4, А). Получение четырех диастереоизомерных Х-бензол - Х-ферроценилэтил-метил- фенилаланин - М- трет - бутиламидов.14,7 г гидротропальдегид-Х-(Я)-а-ферроценилэтиламина (т. кип. 482 Сс 0,35 ллс), изготовленного обычным образом из гидротропальдегида и (Я) - х - ферроценилэтиламина(аО 20 == - 20,6), и 5,2 г бензойной кислотырастворяот в 27,7 г метанола. При размешивапии ь смесь гводят 4,26 с, трет-бутилизоэ:трпла при ко.; ,тпой температуре. По истечепи; 5 чссе реакцюнн 0 смесь концентр 4 руют под вакуумом и отделяют диастереоизомеры чс;,ез колонну силикагсля, элюируясмесью пз петро.,ейного эфира и 25% уксусного эфира. Отдельные диастереоизомерные3-метил-фени:аланпнпроизводные нельзя сохран 1 П ь кристаллическими. Их значения Кгна покрытых силикагелем Сс (сЧегс 14) 1 сС-пластнах при использовании смеси петролейныйэфир - 25% уксусного эфира в качестве растворителя следующие:Диастереоизомер 1 0,55Диастереоизомер 11 0,37Диастереоизомер 111 0,25Диастереоизомер 1 Ъ 0,1 7.Б). Отщепление защитной группы.а). 400,сг диастереоизомера 1 подают в5 сл :ауравьиной кислоты и оставляют на1 час при комнатной температуре. Затем смесьвыливают в воду, нейтрализуют 10%-ным содовым раствором и экстр агируют эфиром.Эфирную фазу промывают водой, высушиваюти концентрируОт ее под вакуумом. Остатокдигерируют кипящим петролейным эфиром ипосле охлаждения отфильтровывают. Твердыйостаток перекристаллизовывают из петролейного эфира,Выход продукта 170 г (69% от теории),т. пл. 273 С, а 365 - 151,0 (с=О 84, бен.зол: метанол=4: 1).б), Из 500 сг диастереоизомера 11 аналогично получают 210 мг К-бензоил-метилфенил алании-М-трет-бутиламида (68,5% оттеории) с т. пл. 229 - 230 С (изопропанол) иа з = - 23,1 (с=0,82, бензол; метанол =328572 где М - переходныйд фЦ Мс - радикал 10 К 2 Мс - С - К,1 БН, Составитель Т. Калинина Техред Е, Борисова 1(орректор О, Зайцева Редактор Л. Ильина Заказ 663/18 Изд. Лд 192 Тираж 448 Подписное11-1 ИИПИ 1(омитета по делам изобретений и открытий ири Совете Министров ССС 1Москва, Ж, аушская наб., д. 4/5 Типография, пр, Сапунова, 2 7метил -3- фенилаланин - Х- трет - бутиламида (69,8% от теории), с т, пл, 274 С (пзопропапол) и а 5= - 150,0 (с=0,80, бензол: метанол =4: 1).г). Из 500 юг диастереоизомера 1 Ч аналогично получают 200 юг К-бензоил-метил- фенил алании-Ю-трет-бутил амида (б 5,5% от теории) с т. пл. 228 в 2 С (изопропанол) и аф =+ 23,0 (с=-0,80, бензол: метанол = =4: 1). Предмет из о бр ете и и яСпособ получения амидов или пептидов Х-ацил-а-аминокислоты взаимодействием карбоновой кислоты с шиффовым основанием из кетона и амина с последующей обработкой полученной реакционной массы изоиитрилом и выделением целевого продукта известным приемом, от.гииаощийся тем, что, с целью получения целевого продукта с высоким выходом и упрощения технологии, применяют в качестве карбоновой кислоты соединение обшей формулы К - СООН, где К - водород пли углеводород, имеющий до 20 атомов углерода, который может быть замещеп галогеном, азидо-, нитро-, карбалкокси- или амшогруппами, а также может содержать азот в качестве гетероатома; в качестве амина - соединение общей формулы г 1 е К и К - водород, алифатические или ароматические радикалы арила, которые могут быть соединены с радикалом металлоцена,металл, О - радикал циклопентадиена,15 К - радикал циклопентадиена или (СО) и, где и= 1 - 3; в качестве кетона - соединение общей формулы К - СО - Кв, где К 4 - водород илп углеводород, имеющий до 15 атомов угле 20 рода, который может быть замешен хлором, кето-, меркапто-, алкилмеркапто-, карбалкокси-, гидрокси- или азидогруппами и также может содержать кислород, серу или азот в качестве гетероатома, а К - водород или25 Ст- С 4-алкиловый радикал; в качестве изопитрила - соединение формулы К - 1=С, где К - алкил, алкенил, аралкил или арил, которые могут быть замещены в а-положении группами карбонового эфира или карбоново.30 го амида, и процесс ведут при температуре минус 70 - 80 С в присутствии в качестве оргапического растворителя органической кислоты, например трифтор- или трихлоруксусной либо п-толуолсульфокислоты,