Способ получения гидрохлорида 2, 2 ангидро-1 арабинофуранозилцитозина

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Союз Советских Социалистических Республик(51)М, Кл,С 07 Н 19/06 с присоединением заявки М Государственный комитет СССР по дмам изобретений и открытийДата опубликования описания 250480(71) Заявитель Ордена Трудового Красного Знамени институторганического синтеза АН Латвийской ССР(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА 2,2-АНГИДРО- -1-1 - 2 -АРАБИНОФУРАНОЗИЛЦИТОЗИНА Изобретение относится к усовершенствованному способу получения гидро- хлорида 2,2-ангидро- - 2 -арабинофуранозилцитоэина (циклоцитидин) - медицинского препарата, который обладает противовируеным и противоопухолевым действием, а также является промежуточным продуктом в синтезе препарата 1-5 в . 2 -арабинофураноэилцитоэина.1.0Известен способ получения циклоцитидина путем взаимодействия цитидина со смесью хлорокиси фосфора и Ч , Н-диметилформамида (реактив Вильсмейера-Хаака) в диметилформамиде при соотношении между реагента ми 1:9,5 и температуре 10-50 С в те- чение 1-5 ч, с последующей обработкой реакционной смеси большими объемами воды. Соотношение между цитидином и водой. 1:142. Целевой продукт выде ляют ионообменной хроматографией,Недостатком данного способа является. сложность выделения целевого продукта.С целью упрощения процесса пр длагается взаимодействие цитидина со смесью хлорокиси фосфора и й, Н диметилформамида вести в среде диметилформамид - ацетонитрил (1:1) при .соотношении между цитидином и смесью ЗО хлорокиси фосфора и Ь, Х -диметилФормамида, равном 1;5-6, обычно при20-30 С в течение 5-6 ч, с последующей обработкой реакционной смеси эквивалентным количеством водыпри 20-40 С в течение 1 ч и водойили спиртом при температуре кипения,обычно в течение 0,5 ч, что приводитк выпадению целевого продукта в осадок.Все вышеперечисленные факторы:соотношение реагентов, выбор растворителя, температурный режим - влияют на процесс выделения целевогспродукта.Целевой продукт - 2,2-ангидро-- Э -арабинофураноэилцитоэиниз-за плохой растворимости в ацетонитриле выпадает в осадок,Таким образом, трудоемкую, дорогостоящую и технологически трудноосуществимую йонообменную хроматографию заменяют простой Фильтрацией.Следует отметить, что если при.разложении комплекса цитидина с реактивом Вильсмейера-Хаака (последняястадия процесса) добавить к реакционной смеси некоторое количество спирта, например этанола или иэопропанола,выход целевого продукта увеличится610380 формула изобретения п,1,о тлитем, что взаимодей 20-30 С в течениео 25. 2 е Способ по ч а ю щ и й с я ствие ведут при 5-6 ч. 3, Способ по ч а ю щ и й е я стадию процесса чение .0,5 ч.п. 1, отлитем, что последнюю осуществляют в теСоставитель Г. КонноваРедактор Е. Месропова Техред О.Андрейко Корректор Е.Папп Заказ 1360/59 Тираж 495 ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Подписное филиал ППП " Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 П р и м е р. Суспендируют 50 г цитидина в смеси.390 мл диметилформамида и 390 мл ацетонитрила, охлаждают до 10 С и прибавляют 125 мл хлор- окиси фосфора, поддерживая температуру 20-30 С. При 26-30 дС выдерживают реакционнуюсмесь 5-6 ч, добавляют 103 мл воды,поддерживая температуру не выше 40 С,выдерживают 1 ч, подогревают до кипе"ния и кипятят 20-30 мин.Постепенно из реакционной массыэ осадок выпадает 2,2-ангидро- 5 - П -арабинофуранозилцитозин.Реакционную смесь охлаждают,осадок отфильтровывают, промываютдва раза зтанолом. Получают 31,4 г( Я 6600) .Найдено,Ъ: С 41,14 р Н 4,49 у)Ч 16,00 рС 1 14,03.С й+, ЯО . НС 1,Вычислено,Ъ: С 41,31; Н 4,62,М 16,06 у С 113,55.К реакционной смеси, полученной,как указано выше, после добавленияводы и выдержки в течение 1 ч притемпературе не выше 40 С приливают500 мл спирта (например этанол или изопропанол) и кипятят 20-30 мин.Раствор охлаждают, отфильтровывают2,2-ангидро- - Р-арабинофуранозилцитозин. Осадок промывают двараза спиртом. Выход 35,5 г (65%). 1. Способ получения гидрохлорида2,2-ангидро-( - 2 -арабинофуранозилцитозина,взаимодействием цитидина со смесью хлорокиси фосфора иМ , М -диметилформамида, о т л ич а ю щ и й с я тем, что, с цельюупрощения процесса, последний осу ществляют в среде диметилформамидацетонитрил (1:1) при соотношениимежду цитидином и смесью хлорокиси фосфора и М, М -диметилформамида 1:5-6 с последующей обработкой 20 реакционной смеси последовательноэквивалентным количеством воды при20-40 С в течение 1 ч и водой илиспиртом при температуре кипения.