Натриевую или каливую соль 1-(тетрагидрофурил-2)-5 фторурацила обладающие противоопухолевой активностью

Союз Советских Социалистичесеа Реслублик(51) М КлС 07 Р 239/5А 61 К 31/505 вки-Осудврстнннныи аии СССР по днлни изобРетннии и отирютий(53) УДК 547.8 .4 (088.8) публиковано 15,11.79. Бюллетень Дата опубли ания описания 25.11.79 73) А втори изобретения Жук, Л. А. Шеринь и В. Э. ерг, Р. А дена Трудового Красного Знамени институт рганического синтеза АН Латвийской ССР(54) НАТРИЕВАЯ ИЛИ КАЛИЕВАЯ СОЛЬ 1- (ТЕТРАГИДРОФУРИЛ) -5-ФТОРУРАЦИЛА,ЛАДАЮШИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ ниченнымфра - д при темпе я к новым натри1- (тетрагидрофу оторые обладают постыл и могут при а, к ктив е.агид притве и ения - со которое пр активности хранении офурил) -5-фтовменяемый в настротивоопухолево едпагаю чю соль а обще атри- фурил применятьтетрагидрформулы рат плохо раствомической неустой 011 звестныи , обладае где Ме - натрий или кал Указанные соли 1-(тет(более 50 г в 100 г воды ноле калиевая соль значит воряется, чем натриевая,эфире обе соли практическ Способ получения натр солей 1-(тетрагидрофуриоит ура- ще- ще- ело- очвестных методах и состагидрофурил) -5-фторспиртовым растворомраствором алкоголятаводным раствором щраствором соли щелбой кислоты. Соли полуеском состоянии раств1- (тетрагидрофурилла основан на из в том, что 1-(тетр цил реагирует со лочи, спиртовым лочного металла чи или водным ного металла сла ют в кристаллич нием исходного ии.рагидрофурил) - створимы в воде при 20 С), в этаельно лучше раств хлороформе и и не растворимы. невой и калиевой л) -5-фторурациИзобретение отневым и калиевымрил)-5-фторурацилпротивоопухолевой аменяться в медицинИзвестен 1-(тетрурацил (фторафур)ящее время в качеспрепаратаИ.Однако ирим в воде чивостью, огра растворов фтора виях хранения Цель изобрет ного фторафура,тивоопухолевой тойчивостью при воримостью,Для этого пр евую или калиев-2)-5-фторураци, сроком годности о 2-х лет в услоатуре до + 5 С, здание производи сохранении про обладало бы уси хорошей раст590949 формула изобретения МЕ - Б РСоставитель В, Назина Редактор Л. Письман Техред О. Луговая Корректор М. Шарошн Заказ 7006/43 Тираж 513 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж - 35, Раушская наб., д. 4/5 Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4-фторурацила в горячем спиртовом растворе щелочи или алкоголята щелочного металла с последующим охлаждением или выпариванием раствора в вакууме и добавлением к остатку после упаривания этилового спирта.Полученные натриевая и калиевая соли 1-(тетрагидрофурил)-5-фторурацила предствляют собой негигроскопичные кристаллические вещества, разлагающиеся при температуре выше 250 С.Натриевая соль 1- (тетрагидрофурил)- -5-фторурацила обладает высокой противоопухолевой активностью в опытах на перевиваемых штаммах опухолей мышей, Она уве личивает продолжительность жизни мышейс лимфомой 2 1210 на 60%, а с аденокарциномой 755 на 40%. Острая токсичность(ХРо ) для мышей самок при однократномвнутрибрюшинном введении составляет670 мг/кг как для фторафура, так и для натриевой соли 1- (тетрагидрофурил) -5-фторурацила.При внутривенном введении 10%-ногораствора натриевой соли 1-(тетрагидрофурил)-5-фторурацила не наблюдается воспаления в месте введения, высокие концентрации препарата в крови поддерживаютсяв течение 12 ч.Калиевая соль 1-(тетрагидрофурил)-5-фторурацила обладает аналогичной активностью.Пример 1. Натриевая соль 1-(тетрагидрофурил) -5-фторурацила.20 г (0,1 моль) 1- (тетрагидрофурил)-5-фторурацила растворяют в 500 мл этанола, содержащих 4 г (0,1 моль) едкого натрапри 78 С. Раствор фильтруют и медленноохлаждают до +5 С. Выпавший осадок натриевой соли 1- (тетрагидрофурил) -Й-фтор-урацила отсасывают и промывают 2 Х 50 млэтанола. Получают 21 г (95%) белого кристаллического вещества,ИК-спектр: присутствуют полосы при1555 в 16 см , характерные для аниона- (тетрагидрофурил) -5-фторурацила и отсутствует полоса валентного колебания 11 Нгруппы при 3180 см .Г 1 МР, Д (РгО): 7,60 (дублет,= 6,0 Гц,1, 6-Н), 6,03 (мультиплет, 2, 4-Н), 1,8 - 2,4(мультиплет, 4, 2-Н + З-Н).Найдено, %: С 43,4; Н 3,7; 1 Ч 12,5.Св Нз МгО,ГМа.Вычислено, %: С 43,2; 3,7; 1 Ч 12,6,Пример 2. Калиевая соль 1-(тетрагидрофурил) -5-фторурацила.Из 20 г 1-(тетрагидрофурил)-5-фторурацила (0,1 моль) и 6 г (0,17 моль) едко 15 ло 25 зо 35 46 4го кали по методике примера 1 получают12 г калиевой соли. Упариванием маточникаполучают дополнительно еще 10 г соли. Общий выход 22 г (93%).Найдено, %: С 40,5; Н 3,7; М 11,8.Са На Хг ОГз К.Вычислено, %: С 40,3; Н 3,8; М 11,8.Пример 3. Натриевая воль 1-(тетрагидрофурил) -5-фторурацила,20 г (0,1 моль) 1-(тетрагидрофурил)-5-фторурацила растворяют в00 мл водного раствора, содержащего 4 г (0,1 моль)едкого натра. Раствор фильтруют и упаривают в вакууме на ротационном испарителе.Остаток растворяют в 300 мл горячего этанола. При охлаждении выпадает 21,5 г(97%) натриевой соли 1-(тетрагидрофурил) -5-фторурацила.Наидено, %: С 43,5; Н 3,9; Х 12,4.Св Нг КгО,ГХа,Вычислено, /,: С 43,2; Н 4,0; Ч 12,6.Пример 4. Натриевая соль 1-(тетрагидрофурил) -5-фторурацила.20 г (0,1 моль) 1-(тетрагидрофурил)-5-фторурацила растворяют в 100 мл водного раствора, содержащего 5,3 г (0,05 моль)углекислого натрия, Раствор фильтруют иупаривают в вакууме на ротационном испарителе, Остаток растворяют в 300 мл горячего эта нола. При охлаждении выпадает21,2 г (95,5 %) натриевой соли 1-(тетрагидрофурил) -5-фторурацила.Найдено, %: С 43,0; Н 3,8; М 12,2.Св Нг ЫгОз Г 11 а.Вычислено, %: С 43,2; Н 4,0; Х 2,6,Натриевая или калиевая соль 1-(тетрагидрофурил) -5-фторурацила общей фор- мулы где Ме - натрий или калий,обладающие противоопухолевой активностью. Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1, Фторафур. М ЦБНТИ, 1972, с, 1 - 14.