Способ получения тетрациклин-гидрохлорида

п 1) 563413 Саоэ Советских Соцналнстнческих Ресоублик(22) Заявлено 18.02.7 нием заявки Ъе с присоедин Госуаарственнын комнте Совета Министров СССата опубликования описания 19.05.77 Авторыизобретен и Иностранцы ов Василев, Симеон Асено Данаил Йовчев Донев(71) Заявитель ностранное предпрпятп ДСО Фармахим) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТЕТРАЦИКЛ Изобретение относится к усовершенствованному способу получения тетрациклин-гидрохлорида, который является важным продуктом для фармацевтической промышленности.Известно .получение тетрациклин-гидрохло- ь рида путем взаимодействия суспензии основания тетрациклина в органическом растворителе с концентрированной соляной кислотой и последующей его кристаллизацией.В качестве органического растворителя в 10 основном используют различные спирты. Кристаллизация тетрациклин-гидрохлорида длится в течение 2,5 - 3 час при 42 - 45 С 1. Недостатками известного способа являются 15 снижение качества конечного продукта за счет образования в процессе кристаллизации кон.гломератов, допускающих включение молекул растворителя и кислоты, а также длиельноь процесса кристаллизации. Выход 78 - 82%, 20Цель изобретения - разработка способа получения тетрациклин-гидрохлорида, обеспечивающего получение высококачественно о ве-щества,при одновременном сокращении длительности процесса. 26Для этото подвергают взаимодействию суспензию основания тетрациклина в органическом растворителе с концентрированной соляной кислотой с последующей кристаллизацией под действием высокочастотной вибрации,Процесс кристаллизации идет преимущественно при 35 - 60"С с частотой 10000 - 400000 Гц при напряженности поля 0,5 - 10,5 Вт/съем.В этих условиях через 3 мин начинается спонтанная кристаллизация во всем растворе, конгломераты не образуются и вещество имеет гомогенную светло-желту 10 окраску по сравнению с контрольными ооразцамп, не под.вергнутыми высокочастотной вибрации.Повышение температуры кристаллизации ,выше 60 С сокращает продолжительность облучения, однако оказывает чувствительное действие на окраску и качество целевого продукта.После облучения в течение 8 - 12 мпн, т. с. времени, достаточного для обеспечения полной кристаллизации, суспензия распадается. Процесс протекает точнее или более плавно прп пропусканип через поле высокочастотной вибрации пересекаю.цс.-о сбалансированного тока. После указанной оораооткп раствор фп,ьтруют, при этом кристаллы тетрацпклпн-гидрохлорпда отделяют от маточнпка.По данному изобретению продолжительность кристаллизации тстрацпклин-гпдрохлоТехред 3. Тараненко Заказ 1580/3 Изд.574 Тирани 553 Г 1 одписпое 11 ПО Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр, Сапунова, 2 рида сокращается во многого,раз (10 - 13 раз) по сравнению с известным способом, Получаемый тетрациклин-гидрохлорид имеет микронизированную структуру, без включения молекул растворителя или кислоты при активности выше, чем у контрольного образца, и близкой к теоретической. Продукт имеет стабильную светло-желтую окраску.П р и м е р 1. 30 г основания тетрациклина активностью 900 ед/мл растворяют в 140 мл бутанола, 10 мл этанола, 7,3 мл конц. соляной кислоты. Отфильтровывают, полученныц концентрат нагрева 1 от до 37 С и в течение 8 мин подвергают действию высокочастотной вибрации прн частоте 22000 Гц, Полученные кристаллы отфильтровывают, (промывают бутанолом и сушат под вакуумом при 55 С. Получают 24,550 г тетрациклин-гидрохлорида с активностью 985 г/мг. Выход 80,5 Ы.П р и м е р 2, К 150 г основания тетрациклина активностью 940 ед/мг приливают 336 мл, бутанола и 144 мл этилцеллозольва, затем после хорошего суспендирования,приливают 31 мл концентрированной соляной кислоты. Голученный раствор отфильтровывают, нагревают до 40 С и подвертают действию вибрации при частоте 30000 Гц в течение 4,мин. Кристаллы отфильтровывают, промывают бутанолом. Полученные кристаллы сушат под вакуумом при 50 С, Получают 125 г тетрациклингидрохлорида с активностью 990 ед/мг. Выход 8%. Формула изобретения1. Способ получения тетрациклпн-гидрохлорида путем взаимодействия суспензии основания тетрациклина в органическом растворите ле с концентрированной соляной кислотой ипоследующей его кристаллизацией при нагре,вании, отличаюшийся тем, что, с целью повышения качества конечного продукта, кристаллизацию осуществляют под действием вы сокочастотной вибрации.2, Способ по п. 1, о т л и ч а ю ш и й с я тем,что применяют высокочастотную вибрацию 10000 - 400000 Гц при напряженности доля 0,5 - 10,5 Вт/см.20 3. Способ по п. 1 или 2, отличающийс я тем, что кристаллизацию тетрациклин-гидрохлорида осуществляют при 35 - 60 С. Источники информации,принятые во внимание при экспертизе изобретения 1. Патент ФРГ ЛЪ 20.48.005, кл. 12 о, 25,1973.