Способ получения вос-тоциновой кислоты

Оп ИСАНИНАИЗОБРЕТЕН ИЯ К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Союз СоветскихСоциалистическихРеслублии(43) Опубликова сударстаеииый хамитеавета Мииистраа СССРпо делам изобретенийи открытий(088;8) 5. 05 6.Бюллетень ата опубликовани исания 09.09,7(72) Авторы изобретения Я. Микста и О. С. Папсуевич Ер -сногэреа 1 с 1 ИВ эв1; Рсг ч Р - союзно"- рдендтельскогэ института хичистых химических(Вэс гоциновой) кислоть., испэльзуемой ьсинтезе гормона экситэщ.на, применяемогоВ м едици неВетер 1 ппарии и жиВэтнэв эдствебСВОО эдная топи нэВая кисгота. также является биологически активным соединением.И арГ ТЕ 1 г г 1 ЭС;б ГэупНИя Вэг Тог 1 ИНОВэй кислэть 1 Оснэвываюштп 1 ся на испэльзэВанин В качестве исходного сь 1 рья бензиг 1 эм Овэго эфира соответствующего гексапептидавос,4 эензилцистеи нил-О-б ензил-тирозилИзог 1 ЕйцИЛ Л/1 аМИНИ.,1 аслаэаГ 11 Н 11 Л ЯДЕН,зилцистеина. Отшепление бензильных зашитных групп эт гексапептида осуществляется 15МЕтаЛЛИЧЕСКИМ НатРИЕм В жИДКЭМ аММИаКЕи замьпсание дисульфиднэгэ цикла с Образованием Вос тоцинэвой кислоты проводятдийодзтанэм в метаноле, Продукт очишатотМЕтОдОМ ГЕЛЬфИЛЬтрацИИ На Жг 16 ССЫС 201 Н 20 и Выделпот путем лиэфилизацпи,ВЬ 1 ход Вэс-тэцинэвэй кислэть 1 80%,Однако известный способ хара 1 стеризуется низким выходом целевого продукта, чтэсВязанэ с образованием побочных продуктов зй Цель у прощен расшире из эбрете 1 гия -ие технэлэгичение сырьевой повышение выходасэгэ процесса изы. ных групп с с отвегсос-о енно защищенно пептидазил-изол Ябензи . фиднэгэ ензилцис таминил нил 1 ЦПЛ-ГЛУчцистеи 1 спараг 1нием и замыка качестве т 8 -б исуль цикла, в использу В за зами 1 ЦИТ х группЛЬНЬ 1 Е Г мет уппь тшепление 5 зание дисульфидного меннэ йодом в сре х групп и замык провэдят одновр кла Лаийскй филиа 71) Заявитель научно-исследовав стадии эт 11:еплен 1 я заш 11 тнь 1 х групп и цл 11 зации пои пэиме 11 ен 11 И ме 1 аллическогонатрия В жидком амм 11 аке, а также сложнэсть 10 п 1 аэведен 1 я процесса, связанной сосуществлением синтеза в 1 кидкэм аммиас 1:спэльзэва 1 И 1 ем металл 11 ческэго натрияпри темг 1 ературе огг 60 дэ 30 С и длигельнэй очисткой как целевого,к;ежутэчн.пс продуктов синтеза. Поставленная цель достигается тем,что в известном спэсобе получения вос514812 Подписное цнИИ; и Заа Тираж 5 75 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 де органических растворителей, например метанола, при температуре 10 30 оС,По предлагаемому способу для защиты обеих тиольюк групп цистеина примекяются Б бензамидометильные группы. В качестве исходного сырья используют вос- Я -Йензамидэметил. цистеинил-тиро зил-изолейцил-глутами нил-аспарагинил - Я -бензамидометилцистеин. Отшепление Я -бензамидометильных групп протекает легко и с высоким выходом йодэМ в метаноле, и одновременно с отщеплением происходит замыкание дисульфидногэ цикла собразованием вос тоциновой кислоты,Обеспечивается значительный положитель ный эффект выход целевого продукта пэ сравнению с известным увеличивается на 3035% и достигается упрощение проведения процесса.П р и м е р 1. К раствору 0,26 г (1,03 ммоль) иода в 108 мл метанолао прикапывают при температуре 10 С в течение 2 час раствор 0,48 г (0,41 ммоль) вэс Я -бензамидометилцистеикил5 -тирозил-изэлеицил глутаминил-аспарагинил- Я бензамидэметилцистеика в 200 мл метанола, после чего смесь перемешивают еще 3 час, После охлаждения смеси до 0 С прибавляот 1 к. раствор тиосернистооЗО гэ натрия дэ слаоэ-желчи экраскиф упаривают в вакууме при температуре 30 С до начала кристаллизации и продуктээсаждают водой, Осадок фильтруют, промывают водой и дважды перекристаллизэвыва 35 ют из смеси метанэла и эфира.Получают 0,23 г (60%) вос тсциновой кислоты; т, пл. 195 198 С.20 эц 66,7 (с 0,1, втилов д с р )4 ОСодержание основного вещества 99,7%.Найдено, %; С 46,82; Н 6,57;12,3 8.СН И О. 8 3 НОВычислено, %: С 46,97; Н 6,53; 4 дК 12,52.П р и м е р 2, К раствору 0,26 г 103 ммоль) йода в 100 мл метанолао прикапывают при температуре 30 С в течение 1,5 час раствор 0,48 г (0,41оО ммоль) вэс- Я бекзамидэметилцистеикил- -тирозил-изолейцил-глутаминил-аспарагикилЯ -ензамидометилцистеина в 20 мл диметилформамида. Затем раствор перемеэшивают при 30 С 1,5 час. После обработ ки смеси по примеру 1 поггучают 0,25 г(65,2%) вос-тоциновой кислоты; т. пл,196 198 С.Ы 67 (с 0,1, этиловый спирт),20 оСодержание основного вещества 99,9%.Найденэ, %; С 46,83; Н 6,54;М 12,40.МОЗЗНОВычислено, %: С 46,97; Н 6,5312,52,П р и м е р 3, К раствору 0,26 г(1,03 ммоль) иода в 100 мл метанэола прикапывают при температуре 20-24 Св течение 1,5 час раствор 0,48 г (0,41ммоль) вос- Я -бензимидэметилцистеинил-тир эз ил-из о лей ци л-глут ам ини л-ас па р агинил- Я -бекзамидэметилцистеина в смеси10 мл диметилфэрмамида и 40 мл метанола. Затем раствор перемешивают притемпературе 20 24 С 2,5 час. После обработки смеси пэ примеру 1, дэлу лют0,24 г (63%) вос-тоциновой кислоты;т. лл. 196-198 эС,20, эСЦ -66,5 (с 0,1, этилэвый спирт),3Содержание оскэвнэгэ вещества 99,5%.Найдено, %: С 46,85, Н ь,з 0;.Й 12,39.Вьгчислеко, %: С 46,9Н 6 5312,52,Таким образом, предлагаемый спэсэбэбеспечивает высокий выход (60-65%) ичистоту целевогэ продукта. Формула изобретения Способ получения вэс-тэциновэй кислоты снятием 3 зааиткых групп с соответственно зашишекнэгэ гексапептида вос- Я -бекзилцистеинил-тирэзил-изэлейцкл-глутам инил-аспараги нил- Я -бекзилцистеина и замыканием дисульфиднэгэ цикла с пэследующим выделением целево гэ прэдукта известным спэсэбом, э т л ич а ю ш и й с я тем, чтэ, с целью повышения выхода целевого продукта, упрощения технологического прэцесса и расширения сырьевой базы, в качестве Б за шитных групп используют э -бензамидометильные группы, этщеплекие Я защитных групп и замыкание дисульфидного цикла проводят эдковременнэ йодом вэ среде метанола при температуре 10-30 С,