Способ получения 1-(3″-фенилпропил) -2, 5-диметил-4-фенил-4 ацилоксипиперидинов или их солей

4807 О 6 Оп ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯ К АВЕОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Союз Советских Социалистических Республик(23) Приоритет -Опубликовано 15,08.75,1 асудврственныи камит Совета Министров ССС аа делам изобретенийн открытий 3) УДК 547,823.07, М. Куриленко и Н. Акимова, К. Д. Пралиев,Ж, Н. Хлиенко х наук АН Казахской ССР льский химико-фармацевтич(71) Заявители Институт химическ научно-исследоват1Изобретение относится к способу получения новых производных 2,5-диметил-фенилпиперидина, которые (могут найти применение в фармацевтической промышленности.Известен способ получения К-замещенных производных 2,5-диметил-фенил-ацилоксипиперидинов, заключающийся в том, что К-замещенный 2,5-диметил-пиперидон под. вергают взаимодействию с фениллитием, реакционную массу обрабатываю 1 водой, из полученной смеси стереоизомеров выделяют один, который подвергают ацилированию.Применение известного способа к 1-(3-фенилпропин-ил) -2,5-диметил - 4 - пиперидону позволило получить новые производные 1-(3- фенилпропил)-2,5-диметил -4-фенил-ацилоксипиперидина, обладающие ценными фармакологическими свойствами,Согласно изобретению предлагается способ получения 1- (3-фенилпропил) -2,5-диметил-фенил-ацилоксипиперидинов или их солей, заключающийся в том, что транс-изомер 1- (3-фенилпропин-ил) 2,5-диметил- пиперидона подвергают взаимодействию с фениллитием в среде сухого эфира с последующей обработкой реакционной смеси водой и выделением, например, дробной кристаллизацией одного из стереоизомеров 4-фенил-пиперидола. Полученный 1- (3-фенилпропин- ил) -2,5-диметил-фенилпиперидолподвергают каталитическому гидрированию в присутствии никеля Ренея при комнатной температуре и атмосферном давлении и образовавшийся 1-(3-фенилпропил)-2,5-диметил-фе нилпиперидол-ацилируют при нагревании сангидридом в среде соответствующей кислоты, например, при нагревании с пропионовым ангидридом в среде пропионовой кислоты при 80 - 150 С, лучше при 120 - 130 С, с по следу 1 ощим выделением целевого продуктаили переведением его в соль известными приемами.Согласно предлагаемому способу взаимодействие фениллития с транс-изомером 1-(3- 15 фенилпропин-ил) -2,5-диметил-пиперидонаприводит к образованию с выходом выше 90% смеси обоих теоретически возможных геометрических изомеров 1-(3-фенилпроппн- -2-ил) -2,5-диметил-фенил-транс-пиперидола 4. Из смеси изомеров этого пиперидола путем дробной кристаллизации сначала из серного эфира, затем из петролейного эфира (т. кип. 40 - 50 С) выделен с высоким выходом (б 8% от теоретического) один кристал лический стереоизомер с т. пл, 113 - 114 С.Образующийся в незначительном количестве его эпимер по гидроксилу удается обнаружить в виде слабой примеси в оставшихся маточниках при помощи тонкослойной хромаз 0 тографии, Следовательно, в качестве объеми480706 Предмет изобретения Составитель В, Ковтун Текред Т. Миронова Редактор Е. Хорнна Корректор Л. Котова Заказ 3104 Изд.679 Тираж 529 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., 45МОТ, Загорский филиал Ф, р 4Ф3.стого заместителя у азота, стереоспецифичеоки направляющего реакцию 4-пиперидонов с фениллитием в сторону преимущественного образованиия одного изомера с успехом может быть использован у-фенилпропаргиловый остаток,П р и м е р 1. Получение 1-(3-фенилпропин-ил) -2,5-диметил-фенилпиперидола.К раствору фениллития, полученному из 0,9 г лития и 9,75 г бромбензола, в 100 мл сухого эфира при - 10 С и перемешивании в токе сухого азота прибавляют по каплям в течение 2 ч раствор 10 г 1-(3-фенилпропин-ил)-2,5-диметил-пиперидона (т. пл, 66 - 67 С) в 200 мл сухого эфира. Реакционную смесь выдерживают 10 - 12 ч при комнатной температуре и затем кипятят 3 ч. Охлажденный до - 10 С раствор гидролизуют 100 мл воды, эфирный слой отделяют, водный слой экстрагируют эфиром и эфирные вытяжки объединяют, сушат над сульфатом магния, упаривают и после перекристаллизации остатка сначала из серного эфира, затем из петролейного эфира (т. кип. 40 - 50 С) получают 9,0 г (68% от теории) 1-(3-фенилпропил-ил)-2,5-диметил - 4 - фенилпиперидолас т. пл, 113 - 114 С, К 1 0,61 (А 120 з, 111 степень активности, эфир - петролейный эфир, 1: 2).Найдено, %; С 82,66, 82,88; Н 7,84, 7,93; К 4,83, 4,58.С 22 Н 25 ХО.Вычислено, %: С 82,72; Н 7,89; И 4,38.Гидрохлорид фенилпиперидола получают с количественным выходом обработкой основания эфирным раствором хлористого водорода; мелкие бесцветные кристаллы с т. пл.142 - 144 С, (из этилацетата).Найдено, %: И 3,65, 3,78; С 1 9,70, 9,83.С 22 Н 25 КО НС 1.Вычислено, %: И 3,90; С 1 9,96.П р и м е р 2. Получение 1-(3-фенилпропил) -2,5-диметил-фенил-пиперидола.Смесь 3,0 г 1- (3-фенилпропин-ил) -2,5- ди метил-фен ил пипер идола,3 г окелетного никелевого катализатора и 100 мл абсолютного этанола встряхивают в токе водорода при 20 С и атмосферном давлении. После поглощения 2 молей водорода (через 2 ч) катализатор отфильтровывают, промывают горячим этанолом и спиртовой раствор упаривают досуха. Получают 2,75 г (90,4% от теории) белого кристаллического вещества, пос 4ле перекристаллизации которого из серногоэфира выделяют 2,54 г (83%) пиперидола ст, пл. 131 - 132, И 0,31 (эфир - петролейный эфир, 1:2),5 Найдено, %: С 81,30, 81,87; Н 9,11, 9,14;И 4,40, 4,53.С 22 Н 29 МО;Вычислено, %: С 81,68; Н 9,04; И 4,33:Гидрохлорид - бесцветные кристаллы с10 т. пл. 169 - 170 С (из ацетона).П,р и м е р 3. Получение гидрохлорида 1- (3- фенилпропил) -2,5-диметил-фенил-пропионилоксипиперидина,Смесь, состоящую из 3,5 г 1 (3-фенилпро15 пил,5-диметил-фенилпиперидола), 21 млпропионового ангидрида и 7 мл пропионовойкислоты нагревают в колбе с обратным холодильником при 125 С в течение 12 ч, избытокпропионового ангидрида и кислоты отгоняютв вакууме, остаток подкисляют эфирным раствором хлористого водорода и кристаллизуют из смеси этилацетата и петролейногоэфира, Получают 1,56 г (35% от теории),вещества, представляющего собой бесцветные25 кристаллы с т. пл. 186 - 187 С.Найдено, %: С 72,26, 72,11; Н 8,16, 8,30;И 3,21, 3,46; С 1 8,52, 8,59.С 25 нззИО 2 НС 1,Вычислено, %; С 72,18; Н 8,24; И 3,36;30 С 1 852 1. Способ получения 1- (3-фенилпропил)- 2,5-диметил-фенил 4 - ацилоксипиперидиновили их солей, отличающийся тем, что, натранс-изомер 1- (3-фенилпропин-ил) -2,5-диметил-пиперидона действуют фениллитием,40 реакционную смесь обрабатьрвают водой, полученный при этом стереоизомер 4-фенил.пиперидола выделяют и подвергают каталитическому гидрированию в присутствии никеля Ренея и образо 1 вавшийся 3-фенилпропил 4- пиперидол ацилируют при нагревании с ан.гидридом в среде соответствующей кислоты споследующим выделением целевого продуктаили переведением его в соль известнымиприемами,50 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, чтоацилирование проводят пропионовым ангидридом в среде пропионовой кислоты при 80 -150 С,