359803

описАйиеИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕН т У 359803 Союз Советских Социвлистииеских Республикависимый от патента Заявлено 22.Х 1.1968 ( 1284572/1420001/23-4,Х 1.1972, Бюллетень35 Приоритет 24,Х 1 Опубликовано 2 Комитет по делам кзобретеиий и открытий при Совете Миииотров СССР,567,8,07 (088,8 та опубликования описания 29.1.1973 Авторыизобретен Иностранцы Ганс Бикель Швейцария) Вильгельм Кумп(Австрия) странные фирмы Циба Гейги А,Г.Ино Заявители ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ЗАМЕЩЕННЫХ ПРО 25-ДЕЗАЦЕТИЛРИ ФАМИ ЦИ НА БЧ НЫХ гидрофуранеиде основани ие соли извест Изобретение относится к способам получения новых физиологически активных производных антибиотиков рифамицинов.Известен способ получения 3-замещенных производных рифамицина Я, основанный на 5 реакции обмена 3-формилрифамицина 5 Ч с некоторыми щелочными агентами, например аммиаком, аминами и т. д.Предлагаемый способ получения 3-замещенных производных 25-дезацетилрифамицина 10 Я, основанный на реакции обмена 25-дезацетил-формилрифамицина 57 или его Шиффова основания или хинона с такими агентами, как аммиак, амины, гидроксиламин, гидразин и т. д., позволяет получить новые, не описан ные в литературе соединения, ооладающие физиологической активностью.Предложен способ получения 3-замешенных производных 25-дезацетилрифамицина 57, заключающийся в том, что 25-дезацетил-фор милрифамицин ЬЧ или его Шиффово основание с алифатическим амином или соответствующий хинон вводят во взаимодействие с щелочными агентами, преимущественно, аммиаком, амином, гидроксила мином, О-замещен ным гидроксиламином, гидразином или М-замещенпым гидразином в тетра и целевой продукт выделяют в в я или переводят в соответствующными приемами.П р и м е р 1. Растворяют 6,17 г 25-дезацетил-формилрифамицина Я в 50 лл тетрагидрофурана и охлаждают примерно до 5 С. К раствору прибавляют 0,9 лл свежеперегнанного анилина в 10 мл тетрагидрофурана. После прибавления перемешивают смесь в течение 3 час при комнатной температуре, После этого упаривают раствор до маленького объема в вакууме и разбавляют примерно 50 лл метанола, образуется кристаллический осадок.Кристаллы отсасывают на нутче, промывают метанолом и сушат, Они представляют собой 25-дезацетил- фенилиминометилрифамицин 5 Ч с т, пл, 172 С (с разложением).П р и м е р 2, Суспендируют 52 г 25-дезацетил-формилрифамицина Я в 220 мл тетрагидрофурана и охлаждают суспензию примерно до 0 - 5 С, Прибавляют 8 г М-аминоморфолина в 10 лл тетрагидрофурана и перемешивают в течение 10 льин. Испаряют в вакууме досуха и перекристаллизовывают остаток из метанола. Получают таким образом 25-дезаце359803 25 Предмет изобретения Составитель Л. ГолубовскаяТехред 3. Тараненко Корректоры: А. Васильева и Г. ЗапорожецРедактор Е, Хорина Заказ б 3/19 Изд.1788 Тираж 40 б Подписное ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 3тил-морфолиноиминометилрифамицин БЧ с т. пл. 183 - 188 С.П р и м е р 3. Суспендируют 2,1 г 25-дезацетил-формилрифамицина 5 Ч в 40 мл тетрагидрофурана и охлаждают до 0 - 5 С. После этого прибавляют 0,27 г И-аминопирролидина в 5 мл тетрагидрофурана и,перемешивают в течение 10 мин. После этого упаривают в вакууме примерно до 10 мл, отсасывают образовавшийся осадок на нутче и кристаллизуют его из того же самого растворителя. Получают 25-дезацетил- пирролидиноиминометилрифамицин Я с т. пл, 175 - 180 С (с разложением).П р и м е р 4. Растворяют 1,5 г 25-дезацетил-формилрифамицина ЯЧ в 20 мл тетрагидрофурана. Прибавляют после этого при перемешивании и при комнатной температуре раствор 0,52 г О-метилгидроксиламингидрохлорида и 2 г ацетата натрия в 20 мл воды и перемешивают в течение 1 час. После этого отсасывают образовавшийся осадок на нутче и кристалл изуют его из метанола. Получают 25-дезацетил- метоксиминометилрифамицин 5 Ч с т. пл. 163 С,П р и м е р 5. К раствору 1,15 г (0,01 моль) 1-амино-метилпиперазина 50 мл тетрагидрофурана прибавляют медленно при 5 - 10 С раствор 6,83 г (0,01 моль) 25-дезацетил-формилрифамицина ЬЧ в 100 мл тетрагидрофурана. Смесь оставляют стоять в течение 50 мин при комнатной температуре и упаривают ее после этого в вакууме до 20 мл. Прибавляют затем 200 мл этилацетата и 200 мл лигроина и сильно упаривают. При охлаждении выделяется 25-дезацетил-(4-метилпиперазинилиминометил)-рифамицин ЬЪ в форме красных кристаллов, т. пл. 165 (с разложением),П р и м е р 6, Нагревают смесь 13 г 25-дезацетилрифамицина Я, 8 мл трет-бутиламина, 3,1 мл 397 о-ного водного формальдегида, 4,2 г двуокиси марганца и 120 мл тетрагидрофура на в течение 12 час при 45 - 50 С. После этогоприбавляют еще 1,5 мл 39%-ного формальдегида и нагревают еще в течение 8 час при 45 - 50 С.Фильтруют и выливают фильтрат в смесь 10 350 мл этилацетата и 180 мл воды, доводят рНпримерно до 7 разбавленной серной кислотой и промывают после этого органическую фазу многократно водой, сушат и упаривают в вакууме до объема примерно 100 мл. Прибавля ют затем 4,8 г 1-амино-метилпиперазина иоставляют стоять в течение 2 час при комнатной температуре. После прибавления петролейного эфира выделяется трет-бутила.тновая соль 25-дезацетил-(4-метилпиперазинил иминометил) -рифамицина ЬЪ, из которой выделяют свободный 25-дезацетил- (4-метилпиперазинилиминометил) -рифамицин 5 Ъ общеизвестными методами. Способ получения 3-замешенных производных 25-дезацетилрифамицина ЯЧ, отличаюи 1 ийся тем, что 25-дезацетил-:формилрифами цин с 1 Ч подвергают реакции обмена с аммиаком, амином, гидроксиламином, О-замещенным гидроксиламином, гидразином или М-замещенным гидразином или Шиффово основание 25-дезацетил-формилрифамицина 5 Ъ 35 подвергают реакциями обмена с гидразином илиК-замешенным гидразином и целевой продукт выделяют в виде основания или переводят в соответствующие соли известными методами,