311917

ЗИ 917 ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Секта Советских Социалистических РеспубликАВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТ висимое от авт. свидетельстваявлено 06.11.1970 ( 140113023-4присоединением заявкиМПК С 070 57/42 ПриоритетОпубликовано 19.Ч 11Дата опубликования Комитет по делам эобретений и открытий при Совете Министров СССРУДК 547,857.4(088.8 71. Бюллетень Лд 25 2.1.197 исани АвторыизобретенияЗаявитель Е. С, Головчинская и Л. А. Гуторовсесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевт институт имени Серго Орджоникидзе КИ 1 ОСОБ ПОЛ УЧ ЕНИЯ 8-ЗАМ ЕЩЕ Н НО ГО ТЕО БРОМ И Н Н Изобретение касается нового способа получения 8-замещеиного теобромина общей фор- мулы где Х - галоидметил, карбоксиметил или друп 1 е заместители, Эти соединения находят применение в качестве исходных продуктов для синтеза большого числа биологически активных веществ.Известен способ получения теобромииил- уксусной кислоты, заключающийся в защите подвижного водорода у 1 8-хлортеобромина путем М 1-бензилировапия, что позволяет осуцсс 1 Вить копдсисацпО получаемого далее 1-оеизил-хлортеобромина с натриймалоиоВым эфиром с последующим. гидролитическим расщеплением малонового остатка в 1-беизилтеобромииил-малоновом эфире и заключительном дебензилировании образующейся 1-бепзилтеоброминил-уксусной кислоты. Выход теобромииил-уксусной кислоты по этому методу ие превышает 15%. Кроме низкого выхода, этот способ включает особенно неудобную в технологическом отпошсн 1 ш заключительную стадшо - дебензилированис 1-беизилтеоброминил-уксусной кислоты, - для осуществления которои требуются зпа штельные количества металлического натрия и большие объемы жидкого аммиака и, следовательно, применение глубокого охлаждсш 1 я.Целью изобретения является упрощение 0 процесса и повышение выхода 8-замешенноготеобромина указанной выше формулы, Эта цель достигается тем, что 2,8-дихлор,7-диметилгипоксаитии подвергают взаимодсйствшо с дпалкиламииом, образующийся 2-диалкилам 1 и 0-8-хлор,7-диметилгипоксавтип подВергаОт Взг 1 имодеЙстВВ 10 с метал,1 и 11 сск 11 м производным алифатической кислоты или пссвдокпслоты, например с патриймалоиовым эфиром с последующим персводом 2-диалкиламипо - 3,7 - димстилгипоксаитиппг 18-малоиового эфира в целевой продукт с одиовреме 1 шым п 1 дролитРческим отщсилснисм диалкиламиногруииы и выделением целевого продукта обы шыми приемами.5 Защита подвижного атома водорода пиримидиповоо кольца путем введения диалкилами 1 тогруппы к атому углерода в положсшш 2 теобромина позволяет устранить стадшо снятия защитноЙ группировки, так как диалкил амипогрупна легко элимипируется одиоврс 3 меипо с гцдролитичсским расщеплением малопового или хлормалоиового остатка.Для защиты могут быть использованы различные диалкиламицы. Кроме того, предлагаемый способ из одного промежуточного соедииеция - 2-диалкил аь 11 ио,7-диметцлгипоксацтшшл-малоцового эфира - позволяетполучить производные теобромипа с различными заместителями в положении 8.П р и м е р 1. 2-Диэтиламино-хлор,7-дметцлгипоксантин (1) .100 г 2,8-дихлортеобромцца в 400 лл дцэтиламцца кипятят 2 - 3 час ц избыток амша отгопяот. Остаток раств 01 з 5 пот В Осцзоле ц о Гделяют хлоргцдрат дцэтиламша. Из растворавыделяют 109 - 110 г продукта 1, ( .95%),т, пл. 108 - 110 С.Для анализа часть вещества растворяют вбензоле, обесцвечцвгпат углем, упаривают цостатокрастираот с эфиром, т. пл. 109 - 1 ОС,Найдецо, %: С 48,81; Н 5,64; С 1 13,20.СНКвСО.Вычислено, %: С 48,98; Н 5,19; С 1 13,16.П р и м е р 2. 2-Дпметиламцио-хлор,7-дцметилгипоксацтиц (11) .В 180 лл 25%-пого ьодцого раствора диметиламша при охлакдсциц холодной водойвносят 100 г 2,8-дцхлор,7-дцметплгипоксацтина. По охлаждении осадок отделяют и крцсталлизуют цз бецзола. Получают 72 - 73 гпродукта (11) (-75%), т. пл. 218 - 220 С.Для анализа продукт крцсталлцзуют из бецзола, т. пл, 219 - 220 С.Найдено, %; С 1 14,89; М 29,15.СзН 12 С 1 Х О,Вычпслецо, %: С 4,70; Р 4 28,98.П р и м е р 3, Тсобромип-уксусная кислота (111),К иатриймалоиовому эфиру (из 20,5 г цатрия и 200 ял малоиового эфира) в 1 л сухоготолуола добавляют 110 г продукта 1 или 98,5 гпродукта П и кипятят 5 - 6 час. К массе приливают воду (или остаток отделяот и растворяют в воде), водцьш раствор обрабатываютуглем, вносят равный объем коццсцтрцровацпой соляной кислоты и кшятят 2 - 3 час. Раствор нейтрализуют 40% -пыл едк 1 п 1 цатромдо рН 2 - 3 и после недолгой выдержк 1 отфильтровывают 56 - 58% продукта 111, т. пл.302 - 304 С (с разл.).311917Промежуточный 2-дпметиламино,7-диметилгицоксаптииил-малоцовыц эфир (1 Ц может быть выделен. Для этого водный раствор нейтрализуют до рН 7 - 8 и извлекают 5 хлороформом, Экстракт сушат, упаривают, остаток растворяют в бецзоле, раствор обесцвечцвают окисью алюминия и упаривают. Остаток кристаллизуется в вакуум-эксикаторе, т. пл. 85 С. 1 О Найдено, %: С 53,22; Н 6,28; Х 19,11. Вычцслецо, %: С 52,60; 1-1 6,30; Х 19,18. П р ц м е р 4. 8-Хлорметилтеобромш (Ч) . Водный раствор, полученный согласцо при меру 3, нейтрализуют до р 1-1 7 - 8 и извлека 1 От хлозоф 01 змо. Экстракт сушат, сгущают до 0,5 л ц при 20 С добавляют к нему 55 г сульфурилхлорида. Через несколько часов хлорофОрм Отгоц 51 От и остаток кипятят до 20 растворения в 300 1 л 18%-цой НС. Горячий раствор освстляот углем, цейтрализуют до р 11 5 и получают -45% продукта 7, т. пл. 255 - 259 С (с разл,), 25 Пр сдмет изобретенияСпособ получешя 8-замещеццого теобромцпа формулы011 30 01СН 3где Х - галоидметил, карбоксцметцл илц д 1 зугие замсстител отлтчй 1 отт 1 тс 51 2,8-дихлор,7-диметилгипоксацтин подверга ют взаимодействию с диалкиламицом, образующийся 2-диалкиламипо-хлор,7 - димет 1 лгцпоксаптп подверга.ют взапмодействшо с металлическим производным алифатцческой кислоты илц псевдокислоты, например с ца трцйм 11 лоповьв эфиром, с последующим переводом 2-диалкцламццо,7-д.метцлгццоксацтпццл-малоцового эфира в целевой продукт с одновременным гвдролцтцчсс м отщеплеццем дилкиламцвогрупц ц впдслепцем це левого продукта обы.шымц црцсмамц.Чнказ 3831,8 Изд. М 1578 Тирак 473 Подписное ЦНИИПИ Комитета по дслам изобретений н открытий прн Совете Министров СССР 31 осква, 7 К, Раушскап паб д. 4,5 Тнногранн, пр. Сапунова, 2