Способ получения 3-2-окси-4-(замещенных) фенилциклоалканольных соединений

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Сффез Сфветскии Сфциалистическик Республик(51)М. Кл.1С 07 С 33/38 С 07 С 43/215 С,07 С 29/136 Государственный комитет СССР по делам изобретений. н открытий..07(088.8) Дата опубликования описания 2 3. 01. 83 л Росс Джонсо(У 1) Заявите ностранная Фир(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-(2-ОКСИЗАИЕЩЕННЫХ ФЕНИЛ)-ЦИКЛОАЛКАНОЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ вуют такиеоторыееделахпобочных де Иностранцы Чарльз Армон Харберт, И и Лоуренс Шерман ИелвИзобретение относится к способу получения 3-12-окси-(замешенных)- -Фенил)циклоалканольных соединений, которые проявляют анальгетическую активность и могут быть использованы для синтеза фармацевтических препаратов.В настоящее время отсутст анальгетическне средства, к снимали бы боль в широких пр и в то же время не выэывалн явлений.Это отнанальгетичлициловой(последниенаклонности осится и к общеизвестным еским агентам - ацетилсакислоте, кодеину, морфину вызывают наркотические ) 1 С 3Известны 1- (1-окси )алкил-о-окси-;Е Фенил-циклогексановые соединения, служащие в качестве промежуточных веществ для получения б,б-диалкилтетрагидро- и гексагидродибензо(Ь, д ) пиранов, используемых в качестве депрессантов центральной нервной система (2 .Цель изобретения - получение (замещенных )-Фенилциклоалканольных соединений, которые обладают повышен ной анальгетической активностью по сравнению с известными средствами.Поставленная цель достигается способом получения 3-(2-окси-замещенных-фенил )циклоалканольных соединений, основанном на восстаиовле нии.карбонильного соединения в присутствии восстанавливающего агента (3), согласно которому для получения 3- "(2-окси-эамещенных-фенил )цйклоалканольных соединений общей Формулыщ 2й - водород или бензил;(д, 1 8 Гц, ароматический Н) и р7,40 (Ь, Фенильный Н).ИК-спектр (СНС 1. )з 3636, 3472,1621 и 1582 смМасс-спектр, м/ег 338 (И+), 323,320, 230, 215 и 91.Элементный анализ для СНззРгВычислено, г С 81,61 Н 8,83.Найдено, з С 81,79, Й 8,77.транс-Иэомер имеет ПМРдссъсе1,23 (, с-бутил) 3,50 (в, бенэиловый метин), 4,20 (в, карбинол метин)5,02 (, бенэйл простой эфир метилен)и 6,8-7,4 (в, ароматический Н и фенильный Н).ИХ-спектр ( СН С 1 Э ) г 3650, 3472, 2%1626 и 1587 см з.Масс-спектр, м/ег 338 (Иф) 323,320, 230 и 91,3, цис-З-Г 2-Бензилокси-(1,1-ди, метилпропил)-Фвнил)циклогексанол 30(6,3 г, 78) и транс-изомер (1,0 г,12) в . виде масел из 8,0 г(4,16 г, 52), транс-изомер (0,88 г,11) и 0,49 г (6,1) смеси цис- и фтранс-изомвров в виде масел из 8,0 г:гем-диметил); 3,05 (в, бензиловыйметин); 3,70 (в, карбинол метин);5,08 (, бенэил простой эфир метилен);,6,86 (ЬО,1 2 Гц, ароматический Н);6,86 (Ьд, 18 и 2 Гц, ароматичес- И кий Н), 7,11 (д; 1 в 8 Гц, ароматический Н) и 7,35 (Ь, фенильный Н).ИК-спектр (СНС 1 э) г 3623, 3448,1621 и 1582 смМасс-спектр, м/ез 336 (И+), 351,348, 323 258 з 215 и 91. ТМ%транс-Иэомер имеет ПИР,дС 1 СЕ г0,83 (в, концевой метил), 1,22 (,гем-диметил), 3,40 (в, бенэиловнйметин), 4,18 (в, карбйнол метин);5,09 (р. бензил простой эфир метилен),6,86 (д, 12 Гц, ароматический Н),6,86 (дд, 18 и 2,Гц, ароматический Н), 7,11 (д, д 8 Гц, ароматический Н) и 7,39 (Ш, Фенильный Н).ИК-спектр ( С Н С 1 ) з 362 3, 3472,1623 и 1585 смМасс-спектр, м/ег Збб (И), 351,348 323 258 215 и 91К. транс-( 2-Бенэилокси-(11 диметилгептил)-Фенил 1-цис"(2-пропенил)-циклогексанол (1,9 г, 13)и цис-З,-транс-изомер (7,3 г, 15)в виде масла иэ транс-З-(,2-бензилокси-(11-диметилгептил)-фвнил)-4-(2-пропенил)циклогексанона (14,3 г,32,1 ммоль). В ходе элюирования насиликагеле смесью пентана и простогоэфира (2 з 1) получают транс-З,- цис-изомер в виде масла, а затем-цис,- транс-иэомер.транс,- цис-Изомер имеет ИКспектр (СНС 1 э )г 3559, 3401, 1639,1608 и 1567 смПИРо г 0,82 (в, кОнцевойТЮКевсееметил), 1,25 (,гем-диметил), 3,30(2,66 г, 59) и транс-изомер (036 г,8) в виде масла иэ 3-(,2-бензилокси-(1,1-диметилдецил)-фенилциклогексанона (4,5 г, 10,0 ммоль).цис-Иэомер имеет ИК-спектр(1,36" г, 19) и транс-изомер (4,12 г,59) в аиде масла иэ 3-2-бензилокси(Ье,. бенэиловый метин); 3,9 (е, карбинол .метин); 5,10 (, бензиловый метилен); 6,85 (е, ароматический Н);7,08 (О, ,г в 8 Гц, ароматический Й)и 7,36 (е, Фенил)П р и м е р 11. 3-4-.(1,1-Диметилгептил)-2".оксифенил-,циклогексенен.К раствору 1,00 г (3,19 ммоль) 3-4"(1,1"диметйл-гептил)-2-оксифенил-циклогексеноиа в 60 мл простого эфира при -30 С добавляют по капляи 6,3 ил 1 М (в толуоле) раствора гидрида диизобутилалюииния. Реакционную смесь. перемешивают в течение 30 мин при 30 С, а затем добавляютак 1,5 л воды, Остановленную реакционную смесь. экстрагируют тремя порциями по 400 ил эфира, смешанные экстракты дважды проьввают 125 мл насыщенного хлористого натрия и высушивают над сульфатом магния, После выпаривания неочищенный продукт очищают на хроматографической колонке, элюируя эфиром, получают при этом масло. Кристаллизация масла из пеитана дает 256 мг (25) целевого продукта, т. пл. 87-88 С. Масс-спектр, м/е.г 316 (И+), 298,231 и 213.ТМИНПМР, О с . О, 83 ( а, концевойметил); 4,37 (е, метин карбинола),5,90 (в, виниловый Н); 6,37 (Ь, ОН)и 6,87 (а, ароматический Н).Элементный йнализ для С;,Н ЯгВычислено, г С 79,70; Н 10,19.Найдено, г С 79,68; Н 9,96.П р и м е р 12. цис-2-Венэилокси-.4-(1,1-диметилгептил)-фенил) --транс-метилциклогексанол и транс, -цис-изомер,1К раствору транс-12-.бенэилокси 15 -4-(1,1-днметилгептил)-феннлг-метилциклогексанона (300 мг, 10,714 ммоль)в 15 мп метанола и 5 мп тетрагидрофурана,при -78 С добавляют борогидриднатрия (216 мг, 5,68 ммоль) в тече -Я ние 1 ч. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при -78 С, нагревают до комнатной температуры и выпаривают под вакуумом. Остаток подкисляют разбавленной соляной кислотойи экстрагируют простым эфиром. Экстракт высушивают над сульфатом магния,выпаривают и остаток очищают хроматографически на колонке с 50 г оиликагеля, элюируют 30-ной смесью эфирпептан, помучив при этом в реэультл"те элюирования 323 мг (77) транс,- цис-нзомера и 45,9 мг (15) цис, -транс-изомера.транс,- цис-Изомер имеет массспектр, м/ег 422 .(И+), .337, .314, 220и 91,ПМР,КСС г 0,86 (д, концевойТМ 5метил); 1,05 (дг7 Гц, Сметил); 1,26 (е, гемдиметил);. 3,7040 (о, бенэиловый метин), 4,05 (п, карбиноловый метин); 5,13 ( бенэиловый метилен); 6,8-7,0 (о, ароматический Н) и 7,1-7,6 (д, ароматический Н и Фенил).цис, - транс-Изомер имеет масс-спектр, м/ег 422 (И+), 337, 314,229, 206 и 91.ПМР,УСгС г 0,9 (гг, концевой. (гг, фенильный и ароматический Й).Н р и м е р 13, цис-12-Вензифф локон-(1,1-диметилгептил)-фенил- цис-метилциклогексанол и транс,- транс-изомер.К раствору цис-2-бензилокси-(1,1-дииетилгептил)-фенил 46 "5-метилциклогексанона (228 мг,0,543 ммоль). в метаноле (10 мп) при78 фС добавляют борогидрид натриякщих" движений одной или обеих задних ног, либо до тех пор, пока не пройдет 10 с без появления таких движений. Морфин обладает максимальным возможным эффектом МВЭ = 4-5,5 мг/кг (подкожно). 5б) Анальгетчческое испытание с отдергиванием мышиного хвоста (ТГ).Испытание с отдергиванием хвоста у мышей является модификацией способа дАмура и Смита с использованием 0 высокоинтенсивного тепла, приложенного к хвосту. Каждую мышь помещают в точно подогнанный металлический цилиндр так, чтобы хвост торчал из одного конца. Этот цилиндр установлен таким образом, что хвост плоско лежит поверх скрытой тепловой лампы. При начале испытания алюминиевый флажок над лампой убирают, давая возможность свету проходить через щель и Фокусироваться на конце хвоста. Од" 20 новременно запускают секундомер. Определяют время запаздывания резкого отдергивания хвоста. Необработанные мыши обычно реагируют в пределах 3-4 с после начала воздействия лампы. Д 5 Пределом для защитной реакции является 10 с, Каждую мьюь испытывают через 0,5 ч и 2 ч после обработки марфином и исследуемым соединением.Морфин имеет максимально возможный З 0 эффеют МВЭС = 3,2-5,6 мг/кг(подкожно),в) Способ с погружением хвоста.Способ является модификацией гнездового способа, разработанного Яенбассе. Самцов белых мышей (19-21 г) штамма .Черльз Ривер СОвзвешивают и помечают для индентификации. Обычно используют пять животных в каждой обработанной лекарством группе, причем каждое животное служит контролем 40 для самого себя. Для целей общего отбора новые исследуемые вещества сначала вводят при дозе 56 мг/кг внутрибрюшинно или подкожно при введении объема 10 мп/кг. Перед лекарст венной обработкой и через 0,5 ч и 2 ч после введения лекарства каждое животное помещают в цилиндр. Каждый цилиндр снабжен отверстиями для обес" печения соответствующей вентиляции 50 и закрыт круглой нейлоновой пробкой, через которую протянут хвост животного.Цилиндр поддерживают в. стоячем положении, а хвост полностью погружен в водяную баню с постоянной температурой (56 С). Конечной точкой для каждого опыта является энергичный рывок или дергающее усилие хвоста, связанные с моторной реакцией. В некоторых случаях после лекарства окон чание может быть менее энергичным. Чтобы предотвратить нежелательное повреждение ткани, опыт прекращают и хвост вынимают из водяной бани через 10 с. Запаздывание реакции запи сывают в секундах с точностью до 0,5 с. Контрольный носитель и стандарт с известной действенностью испытывают совместно с отбираемыми кандидатами. Если активность исследуемого агента не возвращается до уровня Фона при испытании через два часа, то запаздывания реакции определяют через 4 ч и 6 .ч. Конечное измерение делают через 24 ч, если активность все еще наблюдается в конце дня испытания.2. Испытание с использованиемхимических ноцицептивных раздражителей.Подавление судороги, вызваннойфенилбенэохиноновим раздражителем(Рвч)Группы по 5 мышей штамма СагюогсЬГагая СГпредварительно обрабатывают подкожно или орально солевнмраствором, морфином, кодеином илиисследуемым соединением, Через 20 мин(при подкожной обработке) или через5-10 мин (при оральной обработке)каждой группе внутрибрюшинно вводятфенилбенэохинон (известный раздражитель, вызывающий сокращения брюшины).Мышей наблюдают в течение 5 мин напредмет наличия или отсутствия судороги, начиная через 5 мин после инъекции раздражителя Оценивают величину максимального возможного эффектаМВЭо предварительно введенныхсредств при подавлении судороги.3. Испытания с использованием механических ноцицептивных раздражителей.Способ ущемления хвоста (РСТ),который. является модификацией способа Гаффнера для оценки эффективности исследуемого соединения по агрессивной нападающей реакции, вызваннойраздражителем, ущемляющим хвост. Используют самцов белых крыс (50-60 г)штамма СЬаг 1 ез 81 чег. Перед лекарственной обработкой, а также через0,5; 1,2 и 3 ч после обработки25-дюймовым фбульдожим" зажимомДжонса-Гопкинса зажимают корень крысиного хвоста. Конечной точкой каждого опыта является явное атакующееи кусающее поведение, направленноепротив оскорбляющего раздражителя,причем время запаздывания реакциирегистрируют в секундах, Зажим удаляют через 30 с, если атака еще непоследовала, и запаздывание реакциизаписывают как 30 с. морфин обладаетактивностью при 17 г 8 мг/кг (внутрибрюшинно),. 4. Испытания с использованиемэлектрических ноцицептивных раздражителей.Для определения болевых пороговиспользуют модификацию способа "вздрагивания-прыжкаф Тенева (ГГ), Используют самцов белых крыс (175-200 г)штамма РьусЬорЬагвасо 1 оца. Перел991944 33 опытное в емя - конт ольное времявремя прекращения - контрольное время приемом лекарства ноги каждой крысыокунают в 20-ный глицерин (солевойраствор). Затем животных помещаютв камеру и подвергают их воздействиюпоследовательности 1-секундных ударов током, которые подают с возрастающей интенсивностью через 30-секундные интервалы. -Эти интенсивности составляют 0,26, 0,39, 0,52, 0,78;2,72 и 3,04 мА; Поведение каждогоживотного оценнвают на наличие вздрагивания, писка и подпрыгивания или Предлагаете соединения,используемые в качестве анальгетнков при оральном ини парентеральном введении, . обычно вводят в Форме композиции.Такие композиции включают Фармацевтический носитель, выбранный на основании выбранного пути введения и 1 быстрого движения вперед в момент удара. По одной возрастающей последовательности электрические удары подают на каждую крысу перед лекарственной обработкой и через 0,5 2; 4, и 24,ч после нее.Результаты испытаний записывают в виде йроцента максимального возможного эффекта (Ъ ИВЭ), который у каждой группы статистически сравнивают со стандартом и контрольными значениями до введения лекарства.МВЭ рассчитывают следующим образом обычной фармацевтической практики. например, их можно вводить в виде таблеток, пилюль, порсшкбв или гранул.Анальгетическая активность некоторых предлагаемых соединений представлена в таблице.о Ц о 1 О11 х н М о СО м о СО СЛ СЛ " 00 СЧСО СО СЛ СЛ СО СЛ СЛ991944 38 Формула изобретения и а О, 1, 2, 3 при условии,когда й 4 - водород, тоо 0 и пунктирные линииозначают наличие двойнойсвязи в одном иэ указанныхмест,о т л и ч а ю щ и й с я тем, чтокарбонильное соединение общей Формулы(снз Огд к - вод 1.К - вод 1 од ил енэ род, алкил С-С метил.3й - водород Яравливают бола или гидрв среде орпри темпер к гидридом щелидом диизобуганическогоатуре от -78 оил иластдо Источн ые во в Машковс едства с, 160 Патент 0-611, Патент 0-617,мации,ри экспертизеЛекарствен"Медицина",прння) пр выши, щ = 0,1;Ч - водород или ные с 197.7,161 США опу СЧЖ опу 9770,1968.0571,1965,кл, 2 3. кл. 271/78ВНИИПИ Государпо делам изо113035, Москва,ПодписноСССР Тираж 416 венного комитет етений и открыт -35, Раушская н Заказ( де тент",город, ул. Проектная ППП л Способ получения 3- (2-оксн-замешенных-фенил)-циклоалканольных соединений общей ФормулыМ ОК Е - алкилен С-Ср, (ал-О- ( алкил 2)н, где алкил 1 и 2 являет леном С"СЬ, при У что суммарное числ углерода в (алкил кил не е ает каждый ся алки- словиио атомов ) и (ал; где й,- значени восстан го метал алюмини ворител 30 ОС. ики инфор нимание п кий М, Д т. 1 М. 147,Р 337991944 п а 01;Я - водород илиЯ где Ч.) представляет собойводород, фтор, хлор;5и0-3 при условии, что еслиКд - водород, то и = 0 и,пунктирные линии означают наличие двойной связи в одном из указанных мест, 1 О замешенные циклоалканоны формулы меют укаэанные О лению боргидриа или гидридом в среде органипри температуре ысодержат .25ры в 1,3- и 4-поа б л и ц 2 меющий 8-11 угл Ал киле атомов х Хл меющий 4-7 углеродных Алкилен,атомов То ж(алкил) (алкил) НПроведение процесса при температуре ниже -78 бС повышает селективность процесса, температура вьаае 30 С способствует протеканию побочОных процессов в случаях использования борогидрида натрия в качестве растворителя.Для проведения процесса при более высоких температурах можно испольэовать изопропиловый спирт или диметиловый простой эфир.В случае использования в качестве восстановителя борогидрида лития гидридом дииэобутилалюминия процесс нужно вести в безводных растворителях (диэтиловый, или диметиловой простой эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан).П р и м е р 1. Получение транс- и цис-(2-бензилокси-(1,1-диметилгептил)-фенил) циклогексанола.К раствору 43,0 г (0,106 моль) 3- 2-бензилокси-(1,1-диметил)фенил 3.циклогексаноич в 500 мл метано ла и 15 мл те.рагидрофурана при -40 С добавляют тремя порциями 8,05 г(0,212 моль) борогидрида натрия,Реакционную смесь перемешивают в 45 течение 1 ч при -40 С, после чегодают нагреться до -10 С, а затем замедляют реакцию, добавляя 100 млнасыщенного хлористого натрия, В реакционную смесь добавляют 1500 мл 5 р Воды и смесь экстрагируют тремяпорциями по 450 мл простого эфира.Смешанные эфирные экстракты разводяттремя порциями по 100 мл воды и двумя порциями по 200 мл насыщенногохлористого натрия, высушивают надсульфатом магния и выпаривают домасла, Масло очищают на хроматографической колонке 400 г силикагеляэлюированием эфир-циклогексанон, получив в ходе элюирования 5,0 г ( ЬО транс- 2-бензилокси-(1,1-димгептил)-Женил-циклогексанола,ПМР; Ь,вд, 0,85 (а концевой метил); 1,26 (ь, гем-диметил); 3,51 (и,бензиловый метин), 4,24 (п,карбинол 65 метин); 5,15 (ь бензиловый метилен); 12)етилгде й В 4 2, Яизначения,подвергают восстанодом щелочного металдииэобутилалюминияческого растворителот -78 до 30 С.Соединения формуасимметрические цен ложениях, а еслИ циклоалкильнаягруппа является 6-8-членной, то ив 5-положении циклоалкильной частиможет быть асимметрический атом углерода. Кроме того, они могут содержать дополнительные асимметрическиецентры в заместителях 4-го и 5-гоположений и в группе (-2-Я )фенильного кольца. Предпочтительной является цис-конфигурация заместителя в1-положении циклоалкильной части поотношению к Фенольной и эамещеннсйфенольной части в 3-положении итранс-конФигурация 3- и 4-заместителей и 4- и 5-заместителей, соответственно, на циклоалкильной частивследствие большей биологическойактивности.Таким образом, структурная формулаохватывает рацематы, энантиомеры, диастереоизомеры.и диастереоизмерение смеси,Предпочтительными являются соединения формулы 1, где В 4 - водород,й 2- водород или алкил, Кэ- водородили метил, В 4 - водород или алкил,а 2, Ч и др. имеют значения, указанные в табл. 1.(а, Фенильйый Н),ИК-спектр (СНС)Э)4 3636, 3497,1629 и 1537 см .Масс-спектр, м/е 4 408 (Н) 393,390, 323 и 91. 5Элементный анализ для СЕВН 4 дО:Вычислено: С 82,30; Н 9,87.Найдено, : С 91,98, Н 9,82,Получено также 22,2 г (51) цис-(2-бензилокси-(1 1-диметилгеп фтил)-фенил)циклогексанола, т. пл,75,5-76,5 ОС.тмзПМР. о срсЕ . г О, 85 (а, концевойметил) , 1,28 (ь гем-диметил), 3,1. ИК-спектр (СНС 1): 3636, 3497, .1629 и 1587.см ".Масс-спектр, м/е: 408 (.Н+), 393,390, 323 и 91,Элементный анализ для СЭН 400 вВычислено, : С 82,30, Н 9,87.Найдено, : С 91,95, Й 9,74.Лналогично получают иэ соответствующих кетонов следующие соединения.Л. - 3-2-Бензилокси-(11-диметилгептил)-Фенил)-3-метилциклогексанол в виде масла иэ 3-(2-бенэилокси-(11-.диметилгептил)-феннл -3"ме- ЗОтилциклогексанона (200 мг; 0,476(а, ароматический Н) и 7,25 (а, Фенильный Н)ИК-спектр (СНС) ): 3546, 3378,1603 и 1555 см ,Масс-спектр, м/е: 422 (Н ), 337,314,. 299, 271 н 229Б.транс-, транс-(2-Бензилокси-(1,1-диметилгептил)-фенил-метилциклогексанол (0,225 г, 14) в виде масла и 1,19 г (74) цис-, транс-иэомера иэ транс-(2-бензилокси-(1,1-диметилгептил)-фенил 4-метил"циклогексанона (1,6 г, 3,8 ммоль). ОДля транс- транс-изомера спектртмзП".Р,В срсе . 0,80 (а, концевой метил боковой цепи и Сметил); 1,27(в гем-диметил), 3,12 (а, бензиловый метин), 4,20 (а, карбониловыйметин), 5,13 ( метилен бензиловогопростого эфира); 6,95 (а, ароматический Н), 7,15 (д З = 8 Гц, ароматический Н) н 7,48 (Ьь., фенильный Н),ИК-спектр (СНС:, 3413, 1616 и601575 см 1.для цис транс изомера ПМР 3 срсе0,70 (Ь, .)= 6 Гц, Сметил), 0,85(а, концевой метил боковой цели);129 (ь, гем-диметнл), 2,81 (а, бен эиловый метил); 3,75 (а, карбиноловый метин), 5,13 (з, метилен бенэилового простого эфира); 6,93 (а, ароматический Н); 7,15 (Ь, .)8 Гц ароматический Й) и 7,43 (Ьв, феиильный Н).-циклопеитанола (1,1 г, 85) в видемасла получают иэ 3-(2-беиэилокси-(1,1-диметилгептил)-фенил)циклопентанона (1,32 г, 3,37 м 4 оль),Масс-спектрм/е: 394 (Н+), 379,376, 309 и 91Г. транс- 2-Бензилокси-(1,1-диметилгептил )-феиил циклогептаиол(0,379 г, 19 ) в виде масла из 3-(2,-бензилокси-(2- 5-Фенилпеитилокси )фенилциклогексанона (2,0 г,"сьсбэ1,28 (д, ) 6 Гц, метил 2,68 (а,бенэиловый метилен ), 3,45 (а, бензиловый метин ); 4,22 (а, карбииол метин ); 4,30 (и метин боковой цепи );5,09 (ь, бенэил простой эФир метилен ); 6,45 (дд, )8 и 2 Гц, ароматический Н); 6,55 (Ьэ, ароматическийН); 7,10(д, )8 Гц, ароматическийН ); 7,25 (э фенильный Н ) и 7,45тин ); 4,18 (а, карбийол метин ); 5,09 (ь, бенэил простой эфир метилен), 6,86 (д, .3 = 2 Гц, .ароматический Н), 6,86(д, .18 и 2 Гц, ароматический Н ), 7,11 (д 1 8 Гц, ароматический Н ) и 7,39 (е, фенильный Н ). . 5ИК-спектр (СНС 1 З ): 3623, 3472, 1623 и 1585 смМасс-спектр, м/е: Збб.(М+), 351, 348, 323, 258, 215 и 91.Й. транс-1,2-Бенэилокси-(1,1- . р -диметилгептил )-фенил 3-,4-(2-пропенил )-циклогексанол (1,9. г, 13 ) и цис-З,-транс-изомер (7,3 г, 51 ) в виде масла из транс-( 2-бензилокси-(1 1-диметилгептил ).-Фенил 1-4-(2 У15 .-пропенил)"циклогексанона (14,3 г, 32,1 ммоль ) В ходе элюирования на силикагеле смесью пентана и простого эфира (2:1 ) получают транс-З,-цис- -4-изомер названного соединения в виде масла, а затем цис-З,-транс-иэо ф мер.транс;-цис-Иэомер имеет ИК" спектр (СНС 15 ): 3559, 3401, 1639 1608 и 1567 см .Масс-спектр дсэсеъ: 0 2 (е концевой метил); 1,25 (, гем-диметил 3,30 (е, бенэиловый метин ), 4,12. (е, карбинол метин ); 4,6.-5,0 (е, виниловый Н ); 5,06 (ь, бензиловый метилеи ), 5,2-6,1 (е, виниловый Н); 6,82 (д,д 32 Гц, ароматический Н); 6,82 (дд, ,3 8,2 Гц, ароматический Н ); 7,07 (д 1 8 Гц, ароматический Н) и 7,38 (Ьв, фенил).цис-З,-транс- Изомер имеет ИК спектр (СНС 1 ): 3571, 3401, 1639, 1610 и 1572 см" .Масс-спектр, м/е: 448 (М ), 406, 363 и 91.оТМБПМРОсрсР.: 0,82 (е, концевой 40 метил), 1,22 (я, гем-диметил); 2,90. (е,.бензиловый .метин ), 3,73 .(е, карбинол метин ),4,6-5,1 (щ,виниловый Н );5,02 (я, бензиловый метилен ); .5,3- 6,3 (е, виниловый Н ); 6,75 (д, д . 452 Гц, ароматический Н );, 6,75 (дд,8 и 2 Гц, ароматический Н ); 6,99 (6, ,18 Гц, ароматический Н ) и 7,25 (Ья, фенил ).К. цис-З-Г 2-Бенэилокси-(1,1- 50 -диметилгептил )-Фенил -транс-(2-бутенил )-циклогексанол (495 мг, 82 ) и транс-З,-цис-изомер (105 мг, 18 ) из транс-2-бензцлокси -4-(1,1-диметилгептил)-фенил 3-(2-бутенил )-цик логексанона (600 мг, 1,30 ммоль). Сначала элюируют транс;цис-изомер,транс-З,-цис-Изомер имеет масс- "спектр, м/е: 462 (М+ )у 447 у 444 р 377 и 91, 40цис-З,-транс-Изомер имеет ИК-спектр (СНС 1 ): 3610, 3448, 1618. и 1577 смМасс-спектр, м/е 1 462 (М+), 447, 444, 377 и 91, 65 Л. цис-З-Г 2-Бензнлокси-(1,1-диметил гептил ) -фенил 3-транс- (2-пентенил )-циклогексанол и транс-З,-цис- -4-изомер из транс(2 бенэилокси- -4- (1,1-диметилгептил )-Фенил 3-4- (2- -пентенил)-циклогексанона (497 мг, 1,04 ммоль). В ходе элвирования получают 84 г (17) транс-З,- цис- -иэомера (й = 0,26, силикагель 33-ный эфир-пентан) и 363 мг (73) цис"3-, транс-изомера (К.Р = 0,13, силикагель 33-ный эфир-пентан),М. цис-2-Бенэилокси-(1,1-диметилпентил)-Фенил-пиклогексанол (5,0 г, 83 и транс-иэомер (0,60 г, 10). в виде масла иэ. 3-12-бенэилокси- -4-(1,1-диметилпентил)-фенилциклогексанона (6,0 г, 58 ммоль).транс-Иэомер имеет ИК-спектр (СНС 13)ф 3636, 3497, 1623 и 1572 смМасс-спектрме: 380 (М+)Спектр ПМР,СДЪД ф 0,83 (е, концевой метил); 1,24 1 ь, гем-диметил);3,5 (е, бенэиловый метин), 4,20 (е, карбонол метин); 5,09 (в, бензиловый метилен) и 6,8-7,6 (е,ароматический Н).. Масс-спектр, м/е: 380 (И).РТМ 5ПМР,ОС г 0,75 (е, концевойЦсэсметил); 1,14 (в, гем-диметил); 2,90 (е, бензиловый метин); 3,52 (е,кар- . бинол метин ); 4,80 (, бенэиловый метилен ); 6,49 (д 01 е 8 и 2 Гц, ароматический Н ); 6,49 И, .12 Гц, ароматический Н ); 6,72 (д, д 8 Гц, ароматический Н) и 6,96 (Ьа, Фенил). Н. цис-1.2-Бензилокси-(1,1-диметилгексил )-Фенил 1 циклогексанол (3,0 г, 43 ) и транс-иэомер (660 мг, 9 ) в виде масла из 3-2-бензилокси- -4-(1,1-диметилгексил )-Фенил.1 циклогексанона (7,0 г, 17,9 веюль ).цис-Иэомер имеет ИК-спектр-ОСН) 6,32 (Ьь, перекрывание с Д.6.,40)", 6,40 (дд, д = 8 и 2 Гц, арома.тический. Н); 7,00 (д, 48 Гц, ароматический. Й)и 7,20 (ФеннльныйН).ИК-спектр (СНС 19)г 3610, 3390, Э 01631 и,1595 см 1,Масс-спектр, м/ег 340 (Н+), 32219.0 и 91,Элементный анализ для э.Вычислено, ; С 77 61., Н 8,29.Найдено, : С 77,40 Й 8,31.Аналогично получают следующие соединения,А, цис-.4-(2-Гептилокси)-2-оксифенил) циклогексанол и транс-изомерв виде масла из 3-4-(2-гептилокси)-2-оксифенил)циклогексанона (15,2 г,13.,б ммоль). В процессе элюированияна силикагеле получают 854 мг (36)цис- и 107 мг (3)транс-З-изомеров.35цис-Иэомер имеет ИК-спектр,матический .Н) и 6,94 (4, 4.- 9 Гц.,ароматический: Н).Б цис-,3-4.-(2-Октилокси)-2-окснФенил)циклогексанол: и транс-иэомериэ 3.-4-(2 октилокои).- 2-оксиФенил . 55циклогексанона (2,92, г, 9,18 ммоль,)В результате элюнрования на силикагеле получают.1:,58 г (54) цис-З-.и 0,57 г (19) транс-З-изомеров.цнсИзомер имеет:.ИК-спектр(в, метины карбинолаи боковой цепии ОН); 6.,35 (а, ароматический Н) и6,96 (д 3 = 8 Гц, ароматический Н).В. цис-14-(2-нонилокси)-2-оксифеннл 3 циклогексанол и транс-иэомериэ 3 в (4-(2-.ноннлокси)-2-оксиФенил 3 циклогексанона. (3,15 г, 19,48 ммоль)В процессе элюирования на силикаге-ле получают 2,11 г (67) цис- и0,32 г.(10) транс-изомеров в виде(а, метйны карбинола и боковой цепии ОН), 6,36. (а, ароматический Н) и6,96 (д, 3 = 8 Гц,.ароматический Н),Г. цис-,3-4-(2-(4-Фенил)-бутилокси)-2-оксифенилциклогексанол итранс-иэомер из 3-).4-(2-(З-Фенил)".бутилокси)-2-оксифенил 3-циклогексанона (2,9 г, 8,23 ммоль). В процессе элюирования на силикагеле получают 1,29 г (44) цнс- и 241 мг (8)транс-З-иэомеров,цис-Изомер имеет т. пл. 96-105 С.Р Тмэметил), 3,3 (а, бензиловый метил),4,23 (е, метийы карбинола и боковойцепи), 6,38 (щ, ароматический Н6,94 (О, ,1 = 8 Гц, ароматический Н)и 7,18 (ь, фенил)Д. циа-14(2-(б-Фенил)-гексилокси)-2-оксифенил 3 циклогексанони транс-изомер из 3(.4-(2-(б-фенил)-гексилокси)-2-оксифенил циклогвксанола (3,3 г, 9,01 ммоль). В процес"се элюирования на силикагеле получают 1,54 г (46) цис- и 274 мг (8)транс-З-изомеров.цис-Изомер имеет т, пл. 99-113 фС(в, ароматический Н); 6,98 (д,8 Гц, ароматический Н) и 7,18 (в,фенильный Н),5 10 15 20 25 30 35 40 45 транс- Изомер имеет ИКспектр,ТмбПМР,О съсг : 1,25 (д, 1 = 6 Гц,метил); 4,21 (щ, метины карбинола ибоковой цепи); 6,37 (щ, ароматический Н), 6,95 (д, ,1 8 Гц, ароматический н) и 7,15 (ь, Фенильный н),П р и м е р 3, Получение 3-14 в (1,1-диметилгептил)-2-оксифенил 3-2-циклогексенола. К раствору 1,00 г (3,18 ммоль)3-4-(1,1-диметилгентил)-2-оксифеиил)"-2=циклогексенона в 60 мл простогоэфира при "30 С добавляют по каплям6,3 мя 1 М (в толуоле) раствора гидрида диизобутилалюминия. Реакционнуюсмесь перемешивают еще в течение30 мин при -30 С, а затем добавляютк 1,5 л воды. Реакционную смесь экстрагируют тремя порциями по 400 мпэфира,и смешанные экстракты дваждыпромывают 125 мп насыщенного хлористого натрия и высушивают над сульфатом магния. После выпаривания неочищенный продукт очищают на хроматографической колонке, элюируя эфиром,получив при этом масло. Кристаллиза-.ция масла из пентана дает 256 мг(25) целевого продукта, т. пл. 8788 фС,Н р и м е р б. Получение 3-(,2-окси-(1,1-диметилгептил)-фенил-метиленциклогексана.К 50-ной смеси гидрида натрияи минерального масла (28 г, 48 ммоль),промытого Зх 25 мп пентана, добавляют 90 мп безводного диметилсульфоксида,и смесь нагревают при 70 С в те-.чейие 0,75 ч. Затем добавляют 17,79 г(51 ммоль) бромистого трифенилфосфоиия. Желтый раствор перемешиваютв течение 30 мин при 25 фС, а затемсразу добавляют 2,26 г (6,3 ммоль).3-2-окси-(1,1-диметилгептил)-фе нил-циклогексанона, растворенногов 90 мп диметилсульйоксида, и смесьнагревают при 63-65 фС еще в течение1 5 ч Реакционную смесь затем выливают в150 мл ледяной воды(25 г МаНСО)и экстра гируют Зх 50 мл простого эфира. СмеЭлементный анализ для С Н О Вычислено, : С 78,22; Н 8,75. Найдено,С 78,05 Н 8,56. Масс-спектр, м/е: 316 (Н+), 298,231 и 213ПМР сС0,83 (а, концевойтм 3метил); 4,37 (в, метин карбинола);5 у 90 (в, виниловый Н), 6,37 (Ь,ОН)и 6,87 (щ, ароматический Н).Элемейтный анализ для С,Щ:Вычислено, : С 79,70; Ъ 10,19,Найдено, : С 79,68; Й 9,96,П р и м е р 4Получение 3-1.4-(1,1-диметилгептил)-2-оксифенил циклогекс-З-ен-ола.аК раствору 17,5 г (50 ммоль)3-(4-(1,1-диметилгептил) -2-оксифени+циклогекс-енона в 50 мл метанолапри -18 С добавляют 1,9 г (50 ммоль)борогидрида натрия.Реакционную смесь перемешиваютв течение 30 мин, а затем добавляютк 250 мл насыщенного хлористого натрия 250 мл эфира. Эфирный экстрактпромывают один раз 250 мп насыщенного хлористого натрия, высушиваютнад сульфатом магния и выпаривают.Остаток очищают хроматографией наколонке с 400 гсиликагеля, элюируя50-ной смесью эфир-пентан, получивпри этом целевое соединение.П р и м е р 5. Получение 3-4-(1,1-диметилгептил)-2-оксифенил 1-циклогекс-ен-ола.К раствору 70,0 г (0,20 моль)3-1.4-(1,1-диметилгептил)-2-оксифенил)циклогекс-енона в 200 мл метанолапри -18 С добавляют 7,6 г (0,20 моль)борогидрида натрия,Реакционную смесь перемешиваютв течение 30 мин, а затем добавляютк 1 л насыщенного хлористого натрия1 л эфира. Эфирный экстракт промывают один раз 500 мл насыщенного хлористого натрия, высушивают над сульФатом магния и выпаривают. Остатокочищают хроматографией на колонкена 500 г силикагеля, элюируя 50-нойсмесью эфир-пентан, получая при этомцелевое соединение.