Способ получения 9 -метилстероидов

И САМ Союз Советскиноциалистически"Республик РЕТЕНИ К ПАТВНеУ 61) Зависимый от патента -22) Заявлено 1 32) Приоритет 05.71 (21) 1659139/1848405/23-4 5.01.71 (31) 109612 51) М Кл 169/22 осударстеенный комитетСовета Министров СССРпо делам изобретенийи открытий(ЗЗ) СШАОпубликовано 15.10,75. БюллетеньДата опубликования описания 15.09.76(72) Авторы изобретения Иностранцы Роберт В. Кумбс Великобритания) Евген Е. Гэлэнти(США) ностранная фирма Сандос АГ.,Н=(,=-.Н где К, и йз имеют указанное значение,подвергают перегруппировке в кислой илиосновной среде, и полученный продукт или выделяют, или в полученные соединения формулы 1, где Я 2 - водород, вводят алканоильную группу с 2 - 4 атомами углерода или ацетоацетильную группу известными приемами.Предлагаемая перегруппировка соединенийформулы П может осуществляться как в основных, так и в кислых условиях. При этом реакцию можно проводить и в присутствии воды, и без нее.В основных условиях перегрупводят в инертном кислом органичворителе, например диоксане, меэтаноле, при температуре 20 - 12щественно 20 - 30 С или при темпения реакционной смеси, причемции должно составлять 0,25 - 6 ч 20 Н=С:СН 2 пировку проеском расттаноле или 0 С, преимупературе кивремя реак- Водно-осную, этильную Р 2 обозначает цетоацетильную ппу с 2 - 4 атоО(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕН Изобретение относится к способу получения новых 9 а-метилстероидов эстранового ряда, содержащих в положении 17 а непредельную боковую цепочку и обладающих значительной фармакологической активностью.вПредлагаемый способ основан на извест. ной в химии стероидов перегруппировке Ь ф о-кетостероидов в Л 4-3-кетостероиды в присутствии основания. Применив известную реакцию к соответствующим 9 а-метилпроиз. О водным, содержащим Ь 4-3-кето-группировку, получили новые 9 а-метилстероиды, обладающие цепными свойствами. В соответствии с изобретением описывается способ получения 9 а-метилстероидов общей формулы 1 где К, обозначает мети или и-пропильную группу атом водорода, метильную, группу или алканоильную гр мами углерода,ючающийся в том, что соединениермулы 1110 3новпую среду получают, например, применяя ьодные растворы гидроокиси натрия или калия, предпочтительно и концентрации 0,01 - 2 и, Основные условия получают, применяя растворы алкоксидов (низших) щелочных металлов, например растворы метоксида натрия, в одном из указанных растворителей,Перегруппировку в кислых условиях осуществляют преимущественно в сильно кислой среде со значением рН 3 или ниже, например между 1 и 2, в течение небольшого промежутка времени, например 3 ч. Для получения сильно кислой среды употребляют, например, щавелевую кислоту, ц-толуолсульфоновую кислоту или минеральную кислоту, например хлористоводородную, Перегруппировку можно проводить и в менее кислой среде, например прн значении рН выше 3, предпочтительно между 3 и 5, однако при этом время реакции должно быть больше (более 3 ч), Для получения слабо кислой среды применяют такие органические кислоты, как щавелевую или уксусную кислоту, Реакцию можно проводить при температуре 0 в 1 С, предпочтительно 15 - 50"С, в инертном смешивающемся с водой растворителе, предпочтительно в метаноле. Если водорастворимая органическая кислота в условиях реакции является жидкой, то ее избыток может образовать среду реакции.Однако можно также применять и дополнительные растворители. Полученные таким образом соединения формулы 1 можно выделять и очищать общеизвестными приемами. Исходные соединения получают аналогично описанному в примерах способу.П р имер 1, 9 а-Метила-пропадиенилэстра-енр-ол-онА. 17-Этилендиоксир-окси-метоксиэстра,3,5 (10) -триен.Смесь 15 г 17-этилендиоксиэстра,3,5 (10)- триен, 11 р-диола и 30 г безводного карбоната калия в 75 мл метанола и 60 мл метилйодида нагревают в течение 3 ч с перемешиванием до кипения. Затем смесь охлаждают и разбавляют 200 мл воды. Метанол и метилйодид отгоняют при уменьшенном давлении и водный остаток два раза экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические вытяжки промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия, После удаления растворителя получают остаток, дающий после перекристаллизацип из простого диэтилового эфира 17- этилепдиокси - 11 р - окси-метоксиэстра,3, 5 (10) -триен с т. пл, 125 - 126 С.Б. 17-Этилендиокси-метоксиэстра,3,5- (1 О) -триен-онК перемешиваемому раствору 5,13 г 17-этилендиоксиР-гндрокси -метоксиэстра,3,5- (10) -триена в 25 мл диметилсульфоксида и 25 мл бензола прибавляют 3 мл пиридина и 9,3 г К,К-дициклогексилкарбодиимида. Эту смесь охлаждают и прибавляют 1,5 мл дихлоруксусной кислоты. Затем перемешивают при комнатной температуре 1,5 ч и затем раз 15 20 25 30 35 40 45 50 бО 65 4бавляют смесь 50 мл диэтилового эфира, При. бавлиот по каплям расзвор 4 г щавелевой кислоты в 1 О мл метанола. Получают суспензию, которую перемешивают 40 мнн при комнатной температуре и затем отфильтровывают. Фильтрат выпаривают досуха и распределяют между метиленхлоридом и 10/о-ным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу отщепляют, промывают водой и сушат над сульфатом натрия, Затем раствори- тель упаривают в вакууме, Остаток переносят на колонну силикагеля и элюируют хлороформом с различным содержанием метанола.Фракции, которые элюируют хлороформом,содержащим 5% метанола, объединяют и выпаривают досуха. При этом получают остаток, который перекристаллизовывают из гексана - диэтилового эфира (1: 1). Полученный таким образом 17-этилендиокси-метоксиэстра,3,5 (10) -триен-он плавится при122 в 1 С.В. 17-Этилендиокси-метоксиа-метилэстра,3,5 (10) -11-онК неремешиваемому охлажденному льдомраствору 10,5 г 17-этилендиокси-метоксиэстра,3,5- (10) -триен-она в 300 мл метилйодида прибавляют в атмосфере азота в течение 10 мин 120 мл 1,1 М раствора калий-третбутоксида в трет-бутиловом спирте. Температуре дают повышаться до комнатной и смесьпродолжают перемешивать еще 18 ч, затемприбавляют к 500 мл воды и экстрагируютдва раза метиленхлоридом. Объединенные органические вытяжки промывают водой и сушат над сульфатом натрия. После удалениярастворителя получают масло, которое перекристаллизовывают из диэтилового эфира.При этом получают 17-этилендиокси-метоксиа-метилэстра,3,5 (1 О) - триен -он,т. пл. 142 - 145 С,Г. 17-Этилендиокси-метоксиа-метилэстра,3,5 (10) -триенСмесь 534 г 17-этилендиокси-метоксиаметилэстра -1,3,5 (10) -триен-она, 1 г гидрохлорида и 5 г гидразингидрата в 35 г триэтиленгликоля нагревают до 130"С и выдер.живают при этой температуре 2,5 ч. Затемприбавляют 1,8 г гидроокиси калия в видешариков и температуру повышают до 210 С.Эту температуру выдерживают в течение2,5 ч, причем медленно отгоняют смесь гидразина и воды. Затем реакционную смесь охлаждают и разбавляют водой. Образуется осадок,который отфильтровывают. Остаток на фильтре растворяют в метиленхлориде и растворсушат над сульфатом натрия. После удалениярастворителя остается остаток, который перекристаллизовывают из гексана - диэтиловогоэфира. При этом получают 17-этилендиоксиметоксиа-метилэстра,3,5 (10) -триен, т.пл. 115 С.Д. 9 а-Метилэстронметиловый эфирК теплому раствору. 220 г 17.этилендиоксиЗ-метокси-а-метилэстра,3,5 (10) -триена в5 мл метанола прибавляют 1 мл 2 н. хлори 488405.говодородной кислоты и смесь цагрева 1 от до кипения ц течение 5 мцц, При охлаждении образуются кр 11 сталлы, которые отфильтровывают. Кристаллы промывают небольшими количествами диэтилового эфира. Полученный таким образом 9 сс-метилэстронметиловый эфир плавится при 190 в 1 С.)К. З-Метоксиа-метилэстра,5 (10) -диец-олРаствор 6 г 9 и-метилэстронметилового эфира в 90 мл тетрагидрофурана и 90 мл 1-бутанола прибавляют к 200 мл кипящего аммиака. Затем к смеси прибавляют 2,8 г металлического лития в небольших порциях в течение 10 мин и полученный синий раствор нагревают в течение 6 ч с перемешиванием до кипения, Затем выпаривают аммиак примерно 16 ч и прибавляют 50 мл метанола и 300 мл насыщенного водного раствора хлорида нат рия и 200 мл бензола к остающейся смеси. Образовавшиеся фазы отделяют и органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над безводным сульфатом натрия растворитель упаривают. Остаток перекристаллизовывают из метанола. Полученный 3-метоксиа-метилэстра,5 (10) -диен-ол плавится между 116 и 120 С.Е. З-Метоксисс-метилэстра,5 (10) -диен-онСмесь 5 г З-метоксия-метилэстра,5(10)- диец-ола, 4,5 г изопропоксида алюминия, 45 мл бензола и 45 мл 2-бутанона нагревают до кипения с перемешиванием в течение 22 ч, причем употребляют водоотделитель. Затем охлаждают и прибавляют 100 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия и затем еще 50 мл бензола. Органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя получают остаток, который перекристаллизовывают из диэтилового эфира - гексана (1: 1) . Полученный 3-метоксиа-метилэстра,5 (10) -диен-он плавится между 155 и 158 С.И. З-Метоксиа-метила-М,М-диметиламинопропинилэстра,5 (10) -диенр-олВ 150 мл этилендиамина в атмосфере азота при 50 - 60 С, перемешивая, прибавляют по порциям 2,2 г металлического лития, После окончания прибавления полученный синий раствор нагревают до 75 - 85"С в течение 1,5 ч. При этом образуется желтоватая реакционная смесь. Ее охлаждают до 10 С и в течение 5 мин прибавляют 24 г И,1 Ч-диметиламино- пронина, Продолжают перемешивать 1 ч и затем прибавляют раствор 3,2 г 3-метоксииметилэстра,5 (10) -диен-она в 40 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем охлаждают смесь льда и воды и в атмосфере азота прибавляют 200 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и затем 300 мл бензола. Образовавшиеся фазы отделяют и 6водную фазу экстрагцруют трц раза бензолом, Органические фазы объединяют ц промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушат цад безводным сульфатом натрия и растворитель упаривают. При этом получают 3-метоксиа-метилссМ,Х-диметиламинопропицилэстра,5 (10) диенР-ол в виде масла,К. З-Метоксиа-метила-К,У-диметиламинопропинилэстра,5 (10) -диенР-ол-метилйодидК раствору 3,8 г 3-метоксиа-метила- Х,Х-диметиламицопропицилэстра,5 (10) диецр-ола в 90 мл ацетона прибавляют 30 мл метилйодида, Полученный раствор выдерживают 18 ч прц 5 С, причем образуется осадок. Его отфильтровывают и перекристаллизовывают цз метанола - ацетона (1: 5) . Г 1 олученньш таким образом 3-метоксиа-метила- Х,М -диметиламинопропинилэстра, 5 (10) -диенР-олметилйодид плавится прц 240 - 243 С (с разложением)..Ч, 3-Метоксиа-метилк-пропадиенилэстра,5 (10) -диенР-олК суспецзии 3,3 г 3-метоксисс-метилаМ,Х-диметиламинопропинилэстра,5 (10) диенр-олметилйодида в 100 мл безводного тетрагидрофурана прибавляют при охлаждении льдом 10 мл 70-ного раствора гидрида натрийди- (метоксиэтокси) -алюминия в бензоле, к которому было прибавлено 25 мл тетрагидрофурана. Затем реакционной смеси дают нагреваться до комнатной температуры и перемешивают 2 ч, причем она полностью растворяется, Прибавлением воды разлагают избыток гидрида и тетрагидрофуран удаляют при уменьшенном давлении. Водный остаток экстрагируют метиленхлоридом и полученный раствор метиленхлорида сушат над безводным сульфатом натрия, После удаления растворителя получают 3-метоксиа-метила-пропадиенилэстра,5 (10) -диенр-ол в виде масла, которое является достаточно чистым для последующего взаимодействия.М. 9 а-Метила-пропадиенилэстра(1 О)- ецР-ол-оцРаствор 12 г З-метокснк-метили-про. падценилэстра,5 (10) -дцецр-ола в 80 мл ледяной уксусной кислоты и 20 мл воды перемешивают прц комнатной температуре 2 ч. Затем смесь выливают на лед ц нейтрализуют 1 и, водным раствором гцдроокисц натрия. Выпавший при этом сырой продукт несколько раз экстрагцруют метиленхлоридом. Объединенные вытяжки метцлецхлорцда промываю водой, сушат цад сульфатом натрия и затем упаривают в вакууче, после чего перекрцсталлизовывают из дцэтилового эфира - диокса. ца (1: 1). Полученный таким образом 9 а-метила-пропадиенилэстра(10) -ец.ол-он плавится при 129 в 1 С.Н. 9 а-Метила-пропадиенилэстра-ен 17 р-ол-онК раствору 600 мг 9 я-пропадиенилэстра- (10) -енР-ол-оца в 10 мл метанола при-СН=С:РН.,где 1, обозначает или н-пропильную атом водорода, мети группу или алканоил мами углерода, отличающийся тем, формулы 11 что соединение общей 0 1 Н =С =СН 35 где Й, 40 пОДОсновн деляю лы 1, г группу 45 ацетпл оставитель В, ПастуховаТехред Т. Миронова Корректор Т, Гревиов едактор Е. Хоринаказ 706ЦНИИП Подписно Тираж 529Совета Министров СССоткрытийкая наб., д. 4/5 Изд. М 1914Государственного комитетапо делам изобретений13035, Москва, Ж 35, Рауш ОТ, Загорский филиал 7бавляют 5 капель концентрированной хлористоводородной кислоты, и смесь оставляют стоять 1,5 ч при комнатной температуре. Затем разбавляют смесью льда и воды и медленно прибавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия, пока смесь больше не покажет кислой реакции, Затем экстрагируют диэтиловым эфиром и эфирный раствор сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя получают остаток, который перекристаллизовывают из диэтилового эфира. Полученный таким образом 9 к-метил к-пропадиенилэстра-енр-ол-он плавится при 218 - 220"С. При применении описанного в примере 1 способа и соответствующих исходных соединений получают 1 р-метокси-а-метила-пропадиенилэстра -ен-З-он.П р и м е р 2. К раствору 1 г 9 а-метил а-пропадиенилэстра(10) -енр-ол- она в 10 мл метанола прибавляют 100 мг метоксида натрия и полученную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Затем осторожно прибавляют 20 мл воды, выпадающий в осадок сырой продукт отфильтровывают. После перекристаллизации из диэтилового эфира получают 9 а-метила-пропадиенилэстра-енр-ол-он с т. пл. 218 - 220 С. П р и м е р 3. 1 р-Ацетоксиа-метилапропадиенилэстра-ен-онСмесь 0,05 г гидрида кальция и 5 мл ангидрида уксусной кислоты нагревают до кипения в течение 1 ч. Затем прибавляют 0,5 г 1 а-пропадиенилэстраа-метил -енз-ол-она и продолжают нагревать до кипения еще 3 ч. Затем смесь охлаждают и выливают на лед. После экстрагирования метиленхлоридом экстракт промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат пад безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме, получая 1 Р-ацетоксиа-метил а -,пропадиенилэстра-ен-З-он.П р и м е р 4. 1 р-Ацетоацетоксиа-метил сс-пропадиенилэстра-ен-он ЬК раствору 1 г 9 я-метила-пропадиенилэстра-енр-ол-она в смеси 18,5 мл бензола, 9,25 мл толуола и 0,23 мл пиридина прибавляют по каплям при 0 С 1,8 мл дикетена, 5 растворенного в 9 мл бензола. Смесь держатпри 25 С в течение 3 ч, затем промывают ледяным 0,1 н. водным раствором гидроокиси натрия и воды, сушат над сульфатом натрия, упаривают и получают 1 р-ацетоацетоксиа 1 О метило;-пропадиенилэстра-ен-З-он,Г 1 редмст изобретения Способ получения 9 я-метилстероидов об 15 щей формулы 1 метильную, этильную группу и К, обозначает чьную, ацетоацетильную ьную группу с 2 - 4 атои К, имеют указанное значение, вергают перегруппировке в кислой или ой среде и полученный продукт или выт, или в полученные соединения формуде К, - водород, вводят алканоильную с 2 - 4 атомами углерода или ацетоьпую группу известными приемами.