Способ получения 3-оксо-19-нор-а4-стероидов

0 П И С А Н И Е (и) 439089ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советскими Социалистицеских Республик(33) СШАОпубликовано 05.08,74. Бюллетень29 Гасударственный комитет Сапата Министров СССР по делам изобретений и открытий(088.8) Дата опубликования описания 30,01.75(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ3-0 КСО-Н О Р-Л 4-СТ Е Р О И ДО где К 1 - Й 4 и М имеют приве значения; К - остаток ОК 6, г циклический низший аралкил, или радикал общей формулы собу получения обладающих Изобретение относится к с 3-оксо-нор-Ь 4 - стероидов биологической активностью.Известны способы получен Л 4-стероидов восстановлениек кольца А стероидов по БерчуОснованный на известной гаемый опособ получения стероидов общей формулы вьппе моно- ацил нныей дор я З-оксо.19-норароматического Нв 119 реакции предл3-оксо-нор-Ь ший алкил, нагреК 6 водород, то абатывают кисло- тате циклизации да; Е 1-низЙз и К 4 ючается в )-дес-А-сте где К 1 - К и ют в присут честве катал 0 ния соединен к указано выше, гидрирагородного металла в ки основания до образовй формулы М - ка твии бл изатора ия общ где М - остат ший первичны водород или н том, что 10-(3 роид общей фо к кольца Р стероиС, - С-алкил; К., изший алкил, закл замещенный алкил рмулы Иностранцы Михаэль Розенбергерв которой К, К 8 и вают с кислотой и 15 только нагреваюттой, образующееся соединение общей К 9 - низ ли, если или обр в ре,зул фо,рмулыК и Мто соедиформулы алкоксит в которой Х исолью, полученнмулы его форН указано, я общей где К 1 - К, К и М - как вышрательно окисляют до соедине мулы СН 2%1 В Н где К 1 - К значения,тывают в инерт,ногоского рас дукт извеВ исход дуктах Ммулы, К и М имеют ук образующееся соед дным раствором к смешивающегося с ворителя и выделя тными приемами. ных, промежуточных означает половину целевых простной фор- карбонил или группа общей форму ОВ Г сгде К -че,ния,общейнизшаяформул меют указанные выше зна ение обрабатывают аминоъ КМН 2, где К - оксигруппа уппа или радикал общей- низшии алкил, ил соединение общей азанные выше инение обрабаислоты в среде водой органичеют целевой пров которой К" - водород или низавший ацил; К" - водород или низший алифатический гидрокарбонил; т - 1 или 2.Циклизацию обычно проводят при нагрева нии в присутствии минералыной (серная, солярная) или органической (бензол-, и-толуолсулыфоновая) кислоты, в среде углеводорода, например бензола или толуола.Гидр ированне осуществляют преимущест венно,в присутствии палладия на угле и основания в инертном растворителе, например бензоле или толуоле, при комнатной температуре и атмосферном давлении.В качестве осно 1 вания на стадии гидрирова ния применяют низавший триалкиламин, например триэтиламин.Обработку амином проводят в инертном органическом растворителе, например пиридине, димвтилформамиде (ДМФА), тетрагидрофу ране (ТГФ), диоксане или изопропаноле,предпочтительно при комнатной температуре.Амины формулы КМН 2 применяют преимуществеино в виде соли с неорганической, например серной или галоидводородной, или 25 органической, например уксусной, прапионовой или щавелевой, кислотой. Чаще всего используют амины, в которых К представляет собой низшую алкэкситруппу, особенно метоксигруппу, Реакцию проводят преимущестЗ 0 венно в присутствии осндвания, например пиридвна, или триэтиламина.В качестве окислителя можно использоватьхромовую кислоту, углекислое серебро или проводить окиоление по методу Оппенауэра, 35 Окисление хромовой кислотой проводят в среде низшего И,Ичдиалкилалканоиламида, например ДМФА, при 0 - 25 С.Циклизацию в целевые соединения осуществляют предпочтительно в среде низшего 40 спирта, ТГФ или диоксана в присутствии водной ортанической или минеральной кислоты, преимущественно серной, галоидводородной, низшей алкановой, арилкарбоновой или арилсулыфоновой кислоты.45 П р и м ер 1. Бензольный раствор 14,1 г(+) -6-(3-трет - бутоксибутил) - За,р-этил, 5,8,9,9 а,9 Ьчгексагидро - 1 Н - бенз - е-инден,7 - 2 Н, ЗаН - диона обрабатывают 0,6 г п-толуолсульфокислоты и нагревают 4,5 час 50 с обратным холодильником. Помысле охлаждения и обычной обработки в атмосфере азота при 4 С и в темноте получают (-4-)-2-метилба,Д-этил, 3,4, 6, 8, 9, 9 а, 9 Ь, 10, 11 - декагидроциклопента-(5,6) - нафто - 2,1-Ь - пиран 7- баН-он, т. пл. 109 - 116 С (дважды изгессана).Для синтеза исходного вещества 71,5 г 5 хдорчпентанона распворяют в 250 мл эфира и в течение 50 мин,при - 40 С добавляют к 60 суопензии 12 г литийалюминийгидрида, перемешивают 0,5 час при - 30 С, добавляют 115 мл насыщенного воднопо раствора сульфата натрия, фильтруют, промывают осадок эфиром, удаляют эфир в вакууме и выделяют 65 5-хлорчпентанол, 238 г которого растворя5ют в 500 мл метиленхлорида, добавляют 24 мл концеытрированвой серной кислоты с 500 мл метиленхлорида, вводят 1 л жидкого изобутилена и выдерживают 20 час при комнатной температуре. Органическую фазу промывают рассолом и водяным растворимом бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом мапния, удаляют растворитель в вакууме и получают 5-хлор-:2-трет-бутоксиаентан.10 г металлического магния актививируют кристаллом йода, наливают на нето 20 мл сухого ТГФ, добавляют 5 капель дибромэтана, перемешивают 15 мии с обратным холодильником и доба.вляют 5-хлор-трет-бутоксипентан в две стадии. К реакционной смеси добавляют 20 мл эфира, содержащего растворенный хлор (63,5 г/250 мл), и после того, как реакция начнется (15 мин - 24 час), добавляют в течение 1 час остававшиеся 230 мл раствора, нагревают 1 час с обратным холодильником, охлаждают и фильтруют.Полученный реактив Гриньяра добавляют к раствору 39 г свежеперепнанного глутарового альдетида .в 400 мл ТГФ при - 25 С, перемешивают 15 мин при - 25 С и 1 час при 0 С, добавляют 650 мл 20%-ного водного раствора хлорида аммолния, подкисляют 1 н. соляной кислотой до рН 4, экстрагируют эфиром и получают 91 г б-(4-трет-бутокси) -2-тепрагидрэпиранола в виде масла.Полуденный продукт перемешивают с 650 мл 20%-ного раствора сульфата натрия, подкисляют ледяной уксусной кислотой до рН 6,5, добавляют 20%-ную соляную кислоту до рН 7,5, перемешивают 1 час при 40 С, экстрагируют эфиром, подщела 1 чивают водный слой 20%-ным едким натром и экстрагируют эфиром. После выпаривания эфира в вакууме выделяют чистый 6-(4-трет-бутокси) -2-тетрагидропи ранол.Раствор 4,6 г 4-(4-трет-бутокси)2 - тетрагидропиранола в 200 мл ТГФ в течение 20 мин при 0 С добавляют к раствору 300 мл винилмапнийхлорида в ТГФ, перемешивают 1 час ври комнатной температуре, добавляют 200 мл эфира и 100 мд 20 О/о-ного водно 1 го раствора хлорида аммония, экстрагируют эфирном и получают 3,7-диокси-трет-бутоксидодец-ен в виде воскообразного твердого вещества.41,3 г 3,7-диокси-трет-бутоксидодец-ена растворяют в бензоле, добавляют к суспензии 320 г активированной двуокиси магния в 1600 мл бензола, содержащего 120 мл диэтиламина, перемешивают 20 час при комнатной температуре и фильтруют, удаляют раствори- тель в вакууме, остающееся светло-коричневое масло растворяют в эфире и экспратируют 1 н. соляной кислотой, К экстракту добавляют едкий натр, экстратируют зефиром, упаривают и получают 2- (2-диэтиламиноэтил) -б- (4-третбутоксипентил)-2-тетрагидропиранол.К наюреваемому с обратным холодильником раствору 2-этилциклопентан,3-диона в 410 мл ксилола, содержащего 220 мл уксусной5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6кислоты, добавляют 42,2 г 2-(2-диэтилаииноэтил) - 6 - (4 - трет-бутоксипентил)-2-тетрагидрйпиранола, нагревают 1 час с обратным холодильником, охлаждают до комнатной температуры, промывают водой до исчезновения уксусной кислоты в промьввных водах, упаривают в вакууме и получают 3- (4-третбутоксипентил) - ба, р-этил, 3, 5, 6, ба, 8 - гексагидроциклапента - Ц- бензопиран - 7- 1 Н-он в виде светло-красного маода, которое хроматографируют на 1,2 кг нейтральной окиси алюминия (111 ст. акт,) и выделяют 38,8 г чистого вещества.Раствор 8,6 г 3-(4-трет-бутоксипентил) ба, р - этил,3,5,6,6 а,8 - гексагидроцикдопента - 1 1 - бензопиран-1 Н-она в 80 мл эфира при - 10 С добавляют к 4 г литийалюминий 1 гидрида в 200 мл эфира, перемешивают 1 час при комнатной температуре, добавляют 20 мл насыщенного раствора сульфата натрия, отфильтровывают осадок, промывают его 150 мл эфира, удадяют растворитель в вакууме и получают 3-(4-трет-бутокскпьнтил)- ба, р - этил,3,5,6,6 а,8-гексагидроциклопента - Щ 1-бевзопиран-1 Н-ол, т. пл, 71 -74 С (тексан).5,3 г 3-(4-трет - бутоисипентил) - ба,ф-этил,3, 5,6, ба, 8-гексагидроциклопента - 11- бензопиран-1 Н-ола растворяют в 100 мл толуола, содержащего 1,5 г катализатора (палладий на угле), гидрируют при атмосферном давлении и комнатной температуре до прекращения поглощения водорода (1,05 моль), фильтруют, упаривают фильтрат в вакууме и выделяют маслообразный ба, 9 а -транс -3- (4-трет - бутоксипентил) ба, Р этил - 2, 3, 5, 6, ба, 8, 9, 9 а - октагидроциклопента-Я 1 - бензопиран-1 Н-ол, чистота которого подтверждается данными тонкослойной хроматографии на силикагеле.35,9 г ба, 9 а-транс-(4-трет-бутоксипентил)- ба, р-этил - 2, 3, 5, 6, ба, 8, 9, 9 а - октагидроциклопента-Щ 1-бензопиран-1 Н - ола растворяют в 700 мл ацетона, обрабатывают 200 мл 3 н. серной кислоты, выдерживают два дня при комнатной температуре, разбавляют рассолом, экстрагируют эфиром, упаривают в вакууме и получают смесь ба,9 а-транс-З-(4- трет - бутоксипентил) - ба, р - этилпергидроциклопента - Я 1 - бензопирана, 7-диола и За, 7 а-транс-(3-трет - бутокси - 3 - оксиоктил) - 7 к, Р - этилпергидроиндан,5-диона.4,65 г полученной смеси растворяют в 200 мл ацетона, обрабатывают 10 мл раствора хромовой кислоты по Джонсу, перемешивают 30 мин при комнатной температуре, разбавляют рассолом, экстрагируют эфиром, удаляют растворитель в вакууме и получают За, 7 а-транс - 4 - (7-трет - бутокси - 3 - оксооктил) - 7 а, р - этилпергидроиндан,5-дион в виде масла, которое дает одно пятно при тонкослойной хроматографии.25,4 г За, 7 а - транс - 4 - (7-трет-бутокси- оксооктил) - 7 а, р - этилпергидроиндан - 1,5- диона растворяют в 70 мл трет-бутилового7спирта, добавляют 250 мл трет-бутилового спирта и 1 г порошка едкого натра, перемешивают 1 час в атмосфере азота при 55 С, охлаждают, обрабатывают рассолом, экстрагируют эфиром, удаляют растворитель в вакууме, хроматографируют на окиси алюминия (111 ст, акт.), элюируя 15%- и 25%-ными растворами эфира в петролейном эфире, и получают прозрачный маслообразный 10- (3- трет-бутоксибутил) - 18 - метил - 19 - нордес-А-андрост - 9 - ен - 5,17 - дион, или 6-(3- трет - бутоксибутил) - За, Р-эгил - 4, 5, 8, 9, 9 а, 9 Ь - гексагидро - 1 Н - бенз - е - инден -3,7- 2 Н,ЗаН - дион. После перегонки получают бесцветный маслообразный продукт, т, кип.180 С/0,05 м м.Пример 2. 33,3 г (-1-) -2-метила, Р этил - 2, 3, 4, 6, 8, 9, 9 а, 9 Ь, 10, 1 1 - декагидроциклопента - 5, 6 - нафто - 2, 1-Ь - пиран-6 аН-она в 300 мл толуола обрабатывают 5 г катализатора (палладий на угле) и 2,5 мл триэтиламина и гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении до прекращения поглощения водорода (2,8 л, в течение ночи). Твердые вещества отфильтровывают, растворитель удаляют в вакууме и выделяют (+)-2-метил - 6 а,р - этил - 2,3,4, 4 Ь, 5, 6, 8, 9, 9 а, 9 Ь, 10, 11 - додекагидроцикло - пента - 5,6 - нафто - 2,1-Ь - пиран - 7- 6 аН-он в виде масла, представляющего собой смесь изомеров по С 2 (1: 1), т, пл, 111 - 115 С (дважды из гексана). После повторной перекристаллизации из гексана получают продукт, обогащенный одним из изомеров, т. пл. 118 в 1 С.Пример 3, 600 мл жидкого аммиака в течение 45 мин насыщают сухим ацетиленом (пропущен через ловушку при - 72 С), вносят 3 г металлического калия при непрерывном пропускании ацетилена, перемешивают 30 мин, в течение 20 мин обрабатывают 8 г () - 2 - метил - 6 а, Р - этил - 2,3,4,4 Ь,5,6, 8, 9, 9 а, 9 Ь, 10, 11 . додекагидроциклопента 5,6 - нафто - 21-Ь - пиран-6 аН-она, т. пл. 118 в 1 С, растворенного в 120 мл сухого ТГФ, перемешивают 2 час, добавляют 400 мл эфира и отгоняют половину аммиака. К реакционной смеси добавляют 20 г твердого хлорида аммония и через 15 мин 180 мл воды, подачу ацетилена прекращают, полученный продукт обрабатывают эфиром и после перекристаллизации из гексана выделяют (+) - 2 - метил - 6 а, р- этил - 7 а-этинил, 3, 4, 4 Ь, 5, 6, 6 а, 7, 8, 9, 9 а, 9 Ь, 10, 11 . тетрадекагидроциклопента - 5,6 - нафто - 2,1-Ь- пиран - 7 - ол, т. пл, 138 в 1 С.Вычислено, %: С 80,21; Н 9,62.Сы НзоОг.Найдено, %: С 80,19; Н 9,48.ИК-спектр, см - ; 3600 ( - ОН); 3300 (Н - С=С - ); 1675 (О - С=С).Для синтеза исходного вещества, который можно проводить, как в примерах 1 и 2, 6-(3-трет - бутоксибутил) - За, р - этил, 5, 8, 9, 9 9 а,9 Ь-гексагидроН-бенз - е - инден 83,7 - 2 Н, ЗаН - дион растворяют в 50 млэтанола, добавляют 0,3 мл триэтиламина и100 мг катализатора (5%-ный палладий наугле), гидрируют при комнатной температуре5 и атмосферном давлении до прекращенияпоглощения водорода, фильтруют, упариваютв вакууме и получают 10-(3-трет-бутоксибутил) - 18 - метил - 19 - нор - дес - А-андростан - 15,17 - дион, дающий одно пятно при10 тонкослойной хроматографии,500 мг 10-(3-трет-бутоксибутил) - 18 - метил - 19 - нор - дес . А - андростан,17диона растворяют в 25 мл бензола, содержащего следы п-толуолсульфокислоты, нагревау ют 2,5 час с обратным холодильником, промывают органическую фазу водным раствором бикарбоната натрия до отсутствия кислоты в промывных водах, удаляют растворитель в вакууме, перекристаллизовывают оста 20 ток из гексана и получают ()-2-метила,рэтил - 2, 3, 4, 4 Ь, 5, 6, 8, 9, 9 а, 9 Ь, 10, 11 - додекагидроциклопента 5,6 - нафто,1-Ь- пиран-баН-он, т, пл. 111 в 1 С.Пример 4. 1,5 г (+.)-2-метила, р-этил 25 7 а - этинил, 3, 4, 4 Ь, 5, 6, 6 а, 7, 8, 9, 9 а, 9 Ь10,11 - тетрадекагидроциклопента - 5,6нафто - 2, 1-Ь - пиран-ола растворяют в5 мл пиридина, содержащего 0,25 мл воды,обрабатывают 1 г метоксиамина в виде хлор 30 гидрата, выдерживают 20 час при комнатнойтемпературе (одно пятно при тонкослойнойхроматографии), обрабатывают рассолом,экстрагируют дихлорметаном, промываютэкстракт водой, высушивают в вакууме и по 35 лучают (+-) -6-(3-оксибутил) - За, р-этил-Заэтинил - 3-окси - 7 - метоксииминопергидроЗН-бенз-е - индан в виде твердого вещества, т. пл. 163 - 165 С (изопропиловый эфир).Вычислено, %; С 73,09; Н 9,76; 1 ч 3,87.40 СггНзХОзНайдено, %: С 73,23; Н 9,81; И 3,81.Пример 5. 1 г ()-6-(З-оксибутил)-За, рэтил-За - этинил - 3 - окси - 7 - метоксииминопергидро - ЗН-бенз-е-индана в 10 мл45 ДМФА при 5 С обрабатывают раствором 1 гтрехокиси хрома в 10 мл ДМФА, к которомудобавлен раствор 5 мл концентрированнойсерной кислоты в 3 мл ДМФА, нагревают докомнатной температуры, перемешивают50 1 час, добавляют дихлорметан и водный раствор бикарбоната натрия, промывают органическую фазу рассолом, 10 мл 2%-ного водного раствора бисульфита натрия, высушивают над сульфатом магния, упаривают досуха55 в вакууме и получают (+)-6-(3-оксобутил)- За, Р - этил - 7 - метоксиимино-За-этинилоксипергидро - ЗН - бенз - е-индан в виде стекловидного вещества.П р и м е р 6. 430 мг (-1-) -6- (3-оксобутил)60 За, р-этил.-7-метоксиимино-За - этинил - 3 -оксипергидро - ЗН-бенз - е-индана в 15 млметанола обрабатывают 7,5 мл 4 н, солянойкислоты, нагревают 2 час с обратным холодильником, обрабатывают дихлорметаном и65 выделяют беловатое твердое вещество, кото 439089рое хроматографируют на силикагеле (0,2 - 0,5 меш), элюируя 5%-, 10%- и 20%-ными растворами этилацетата в бензоле. При тонкослойной хроматографии вещество дает одно пятно; т. пл, 185 - 195 С. После перекристаллизации из смеси гексана с ацетоном (вместе с веществом, выделенным из маточных растворов) получают (+-) -13 р-этилаэтиыил-окси-гон-ен-З-он,Пример 7. 1 г (+)-а-метила,р-этил 7 а - этинил, 3, 4, 46, 5, 6, 6 а, 7, 8, 9, 9 а, 9 б, 10,11-тетрадекагидроциклопента - 5,6-нафто - 2,1-о)-пиран - 7 - ола в 5 мл пиридина, содержащего 0,1 мл воды и 0,5 г Х,И-диметилгидразина, выдерживают 24 час при комнатной температуре, обрабатывают дихлорметаном и получают (+ ) -6- (3-оксибутил) -За,рэтил-За - этинил - Зр - оксипергидро-ЗН бенз-е-индан-он-М,И-диметилгидразон.П р и м е р 8. Аналогично примеру 5 ()-6-(3-оксибутил) - За, р-этил-За - этинилЗр - оксипергидро - ЗН - бенз - е-индан- он-Х,Х-диметилгидразон переводят в ()-13 рэтила - этинил-окси - гон - 4 - ен - 3 - он, используя в качестве промежуточного продукта (:Е)-6-6(З-оксобутил)-За,р-этил - За - эгинил-оксипергидро-ЗН-бенз - е - индан- он-И,М - диметилгидразон и -6-(3-оксобутил)-За, Д-этил-За - этинил - 3 - оксипергидро- ЗН -бенз- е -индан-он.Пример 9, 10 г (+.)-6-(3-трет - бутоксибутил)-За, р - метил - 4, 5, 8, 9, 9 а, 96-гексагидро Н -бенз- е -инден,7- 2 Н, ЗаН -дион растворяют в 300 мл бензола, содержащего 500 мг п-толуолсульфокислоты, нагревают 3,5 час с обратным холодильником, охлаждают, промывают водным раствором бикарбоната натрия, удаляют растворитель в вакууме и получают (+) -2-метила, Д-метил - 2, 3,4, 6, 8, 9, 9 а, 9 Ь, 10, 11 - декагидроциклопента 5,6 - нафто - 2,1-6 пиран-6 аН-он в виде масла,ИК-спектр, см-. 1735 (циклопентанон), 1645 (диеноловый эфир).Уф-спектр, ммк: Л, 249 (в 17500).Для получения исходного вещества 28 г (+) - 2 - (2-диэтил-аминоэтил) - 6 - (4-третбутоксипентил) - тетрагидрофуран-ол растворяют в 140 мл ксилола, добавляют 13,7 г 2-метилциклопентан 1,3 - диона, 280 мл ксилола и 140 мл уксусной кислоты, нагревают 45 мин с обратным холодильником, охлаждают, промывают водой и водным раствором бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом натрия, упаривают, хроматографируют на 870 г нейтральной окиси алюминия (1 П ст. акт.) и получают ()-3-(4-третбутоксипентил)-6 а,р-метил - 1, 2, 3, 5, 6, 6 а-гексагидроциклопента - Я 1 - бензопиран - 7- 8 Н-он в виде масла.Вычислено, /о. С 76,27; Н 9,89.Найдено, %; С 76,47; Н 10,03.УФ-спектр, ммк: Лмакс 253 (е 17700)23,1 г (-Е)-3-(4-трет-бутоксипентил) - ба, Р- метил, 2, 3, 5, 6, 6 а - гексагидроциклопента5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 1 О1 - бензопиран-8 Н - она растворяют в 464 мл ТГФ при - 10 С, добавляют ксуспензии 4,6 г литийалюминийгидрида в232 мл ТГФ, перемешивают 45 мин при 0 С,обрабатывают водой, фильтруют, упариваюти получают (+) -3- (4-трет-бутоксипентил)6 а, р-метил, 2, 3, 5, 6, 6 а, 6 а, 7, 8 - октагидроциклопента - Ц 1 - бензопиран - 7 Р- ол,т, пл. 97 - 101 С (гексан).Вычислено, /о: С 75,78; Н 10,41.Найдено, /,: С 76,01; Н 10,28,УФ-спектр, ммк: Лмас 252 (е 18700).Раствор 22,5 г (+) -3- (4-трет-бутоксипентил) - 6 а, р-метил - 1, 2, 3,6,6 а, 7, 8-октагидроциклопента -1 - бензопиран - 7 р-олав 450 мл толуола гидрируют в присутствии3,4 г катализатора (5%-ный палладий на угле) при комнатной температуре и атмосферном давлении до поглощения 1 моль водорода, фильтруют, упаривают в вакууме и получают (-1-) -3- (4-трет - бутоксипентил) - 6 а, рметил - 1, 2, 3, 5, 6, 6 а, 7, 8, 9, 9 а - декагидроциклопента - Я 1 - бензопиранр-ол в видесветло-желтого масла, которое после хроматографирования на нейтральной окиси алюминия (П 1 ст, акт.) сильно поглощает УФлучи.Вычислено, %: С 75,38; Н 10,93.Найдено, /,: С 75,15; Н 10,93.ИК-спектр (хлороформ), см - . 3625 (ОН),1680 (енольный эфир).22,1 г (+ ) -3-(4-трет-бутоксипентил) - 6 а, Рметил, 2, 3, 5, 6, 6 а, 7, 8, 9, 9 а-декагидроциклопента - Ц 1 - бвнзопиран - 7 Р - ола в220 мл ацетона обрабатывают 110 мл 1 н. серной кислоты, выдерживают 3 час при комнатной температуре, большую часть ацетонаудаляют в вакууме при 35 С, экстрагируютэфиром, упаривают и выделяют (+ ) -3- (4 трет-бутоксипентил) - ба, р - метилпергидроциклопента -1 - бензопирана, 7 Р-диолв виде стекловидного продукта. После хром атографирования на нейтральной окисиалюминия (111 ст. акт.) получают вещество, вИК-спектре которого обнаружены полосы поглощения при 3625 (ОН) и 1200 см -(О-м-бутил) и не обнаружены полосы поглощения,характерные для енольного эфира,Охлажденный до 15 С раствор 17,4 г (-1-)3-(4-трет-бутоксипентил)-6 а, Р - метилпергидроциклопента - Ц 1 - бензопиран - 4 а,7 Ддиола в 700 мл ацетона в течение 20 минобрабатывают раствором 12,7 трехокиси хрома в 63,5 мл серной кислоты, перемешивают2 час при комнатной температуре, экстрагируют бензолом и получают (+.)-транс-(3 оксо-трет - бутоксиоктил) - 7 а, р-метилпергидроиндан - 1,5 . дион в виде масла,После молекулярной перегонки при 195 -205 С/0,01 мм в ИК-спектре продукта обнаружены полосы поглощения при 1735 (циклопентанон); 1708 (циклогексанон или алкилкетон) и 1200 см в(О-м-бутил),Вычислено, /о. С 72,49; Н 9,95.Найдено, %. С 72,21; Н 10,00.439089 11Раствор 13,8 г () -транс- (3-оксо-третбутоксиоктил) - 7 а, Р - метилпергидроиндан,5 - диона в 38 мл трет-бутилового спирта в атмосфере азота добавляют в раствору 544 мг едкого натра в 136 мл трет-бутилового спирта, перемешивают 1 час при 55 С, обрабатывают 1 мл уксусной кислоты, затем бензолом, удаляют бензол в вакууме и получают ()-6- (3-трет-бутоксибутил) - За, р-метил, 5, 8, 9, 9 а, 9 Ь - гексагидро - 1 Н - бенз- е -инден,7 - 2 Н,ЗаН . дион в виде светло-желтого масла, которое показывает сильное поглощение при Ланс 247 ммк (в 13000) .ИК-спектр, см-: 1730 (циклопентанон),1660 и 1600 (циклогексанон).Пример 10. 8 г () - 2 - метил - ба,рметил,3,4, 6, 8, 9, 9 а, 9 Ь, 10, 11-декагидроциклопента - 5,6-нафто - 2,1-Ь- пиран - 7- баН-она растворяют в 200 мл толуола, содержащего 1,5 мл триэтиламина и 1,5 г катализатора (5% -ный палладий на активированном угле), гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении до поглощения 1 моль водорода, фильтруют, упаривают в вакууме и получают (.+) -2-метил-ба, -метил - 2, 3, 4, 4 Ь, 5, б, 8, 9, 9 а, 9 Ь, 10, 11-додекагидроциклопента - 5,6 - нафто,1-Ь пиран-баН-он в виде масла, которое очищают на нейтральной окиси алюминия (111 ст.акт.) .Вычислено, %; С 78,98; Н 9,42.Найдено, %", С 78,79; Н 9,55.ИК-спектр, см-. 1740 (циклопентанон);1680 (енольный эфир) .Пример 11. 747 мг )-2-метил-ба, р-метил, 3, 4, 4 Ь, 5, 6, 8, 9, 9 а, 9 Ь, 10, 11-додекагидроциклопента - 5,6 - нафто - 2,1-Ь)- пиран-баН-она смесь изомеров по Сг (1:1) в 4 мл пиридина обрабатывают 0,1 мл воды и 500 мг хлоргидрата метоксиамина, выдерживают 48 час при комнатной температуре, разбавляют дихлорметаном, экстрагируют рассолом, упаривают экстракт в вакууме и выделяют 954 мг (+) -6- (3-оксибутил) - Зсс, Д-метил,7 - диметоксииминопергидро - ЗН - бенз - е -индана, который хроматографируют на 50 г силикагеля (0,2 - 0,5 меш), элюируя 10%- и 20%-ным растворами этилацетата в бензоле.Исходное вещество синтезируют, как впримерах 9 и 10, или же 1,5 г (-1-)-б-(3-третбутоксибутил) - За, р - метил - , 5, 8, 9, 9 а, 9 Ь - гексагидроН-бенз - е - инден,7- 2 Н, ЗаН - диона растворяют в 25 мл этанола, содержащего 0,15 мл триэтиламина и 200 мг катализатора (5%-ный палладий на активированном угле), гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении до прекращения поглощения водорода, фильтруют, упаривают фильтрат в вакууме и получают рацемат 6-(З-трет-бутоксибутил)-Зи, метилпергидробенз - е-инден - 3,7 - диона в виде масла, ИК-спекгр которого содержит полосы поглощения при 1735, 1705 и 1200 см - . Этот продчкт вастворяют в 25 мл бензола,содержащего 100 мг п-толуолсульфокислоты, нагревают 4 час с обратным холодильником, охлаждают, промывают рассолом, упаривают в вакууме, фильтруют остаток через колонку, заполненную нейтральной окисью алюминия (11 ст. акт.), и получают -2-метилб-а,ф-метил - 2, 3, 4, 4 Ь, 5, 6, 8, 9, 9 а, 9 Ь, 10,11 - додекагидроциклопента - 5,6 - нафто 2,1-Ь) - пиран - 7 - баН-он.10 При мер 12. 640 мг (+)-6-(3-оксибутил)- За, ф - метил,7 - .диметоксииминопергидроЗН -бенз- е - индана в 30 мл ксилола обрабатывают 3 г углекислого серебра, нанесенного на целит, нагревают 1 час с обрат 15 ным холодильником в атмосфере азота,фильтруют, промывают бензолом, удаляютрастворитель в вакууме и получают маслообразный продукт, после кристаллизации которого из гексана выделяют чистый (+)-6-(3 оксобутил) -Зар - метил,7 - диметоксииминопергидро - ЗН - бенз - е - индан, т, пл.110 в 1 С.Вычислено, %: С 6893; Н 9,26; Х 8 04,С 2 ОН 32 М 203,25 Найдено, %: С 69,09; Н 9,24; И 8,14.П р и м е р 13. 107 мг (+) -б- (3-оксобутил)- За, р-метил - 3, 7 - диметоксииминопергидроЗН-бенз-е-индана в 5 мл метанола обрабатывают 1 мл б н. соляной кислоты, нагре 30 вают 2,5 час с обратным холодильником, охлаждают, обрабатывают дихлорметаном инасыщенным водным раствором бикарбоната,удаляют растворитель в вакууме и после кристаллизации из смеси ацетона с гексаном по 35 лучают (+) -19-нор-андрост-ен,17-дион.П р и м е р 14, 3 г 2-метил-ба, Д-метил, 3,4,4 Ь, 5, 6, 8, 9, 9 а, 9 Ь, 10, 11 - додекагидроциклопента - 5,6 - нафто - 2,1-Ь - пиран - 7 баН-она в 20 мл эфира при 10 С добавля 40 ют к суспензии 600 мл литийалюминийгидридав 25 мл эфира, перемешивают 1 час при комнатной температуре, добавляют воду, отфильтровывают твердые вещества, удаляют растворитель и получают (+)-2-метил-бсчЗ-метил,45 3,4,4 Ь,5,6,6 а,7,8,9,9 а,9 Ь,10 11 - тетрадекагидроциклопента,6-нафто,1-Ь - пиран 7 р-ол в виде стекловидного вещества, ИКспектр которого содержит полосы поглощения при 3600 (ОН) и 1680 см -(енольный50 эфир)Пример 15. 837 мг (+)-2-метил-ба,р-метил, 3, 4, 4 Ь, 5, 6, ба, 7, 8, 9, 9 а, 9 Ь, 10, 11-тетрадекагидроциклопента - 5,6-нафто,1-Ь- пиранД-ола смесь изомеров по С 2 (1:1)растворяют в 5 мл пиридина, содержащего500 мг хлоргидрата метоксиамина и 0,2 мл воды, выдерживают 48 час при комнатной температуре (тонкослойная хроматография не показывает никаких изменений через 24 час),обрабатывают дихлорметаном и рассолом,упаривают в вакууме, маслообразный остатокхроматографируют на 60 г силикагеля (0,2 -0,5 меш), элюируя 30 - 75% -ными растворамиэтилацетата в бензоле, и выделяют (+)-б-(365 оксибутил) -За,Д-метил - Зр - окси - 7 - меток439089 13 5 Н2 0в 15Где К 1 К 4 и М име ния; К - остаток О ский низший аралк дикал общей форму 20 С - Я аГде К - К 4 и М - ют в присутствии честве катализат вания соединения указанные выше значединение обрабатываюты КИН, где К - оксисигруппа или радикал бщей формулыу, в которой Х и У ью, выделенное соел, или его с й формулы низшии ал5 динение об сииминопергидро-ЗН) -бенз - е - индан в виде стекловидного вещества.П р и м е р 16. 417 мг (+) -6- (3-оксибутил)- За, р-метил-Зр - окси-метоксииминопергидро- ЗН-бенз-е) - индана в 5 мл ДМФА обрабатывают смесью 500 мг трехокиси хрома, 0,25 мл серной кислоты и 5,5 мл ДМФА, выдерживают 2 час при комнатной температуре, разбавляют водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, экстрагируют дихлорметаном, выделяют дикетон в виде масла, растворяют его в 15 мл метанола, содержащего 7,5 мл 4 н. соляной кислоты, нагревают 2 час с обратным холодильником, разбавляют рассолом, экстрагируют дихлорметаном и выделяют (+) -19-нор-андрост-ен,17 - дион в виде масла, которое при хроматографировании на силикагеле (0,2 - 0,5 меш) дает одно пятно. При элюировании 10%- и 20%-ным растворами выделяют выщество с т. пл, 145 - 155 С.После перекристаллизации из смеси дихлорметан-изопропиловый эфир т. пл, 155 в 1 С.Пример 17. 980 мг ()-2-метил-ба,рметил - 2, 3, 4, 4 Ь, 5, 6, 8, 9, 9 а, 9 Ь, 10, 11 - додекагидроциклопента - 5,6 - нафто - 2,1-Ь)- пиран- баН) -она в 5 мл пиридина, содержащего 0,1 мл воды и 550 мг хлоргидрата гидроксиламина, выдерживают 24 час при комнатной температуре, экстрагируют дихлорметаном и выделяют диоксим (+)-6-(3-оксибутил) - За,р - метилпергидро-ЗН)-бенз - е- индан,7-диона в виде масла.Пример 18. 700 мг диоксима ()-6-(3- оксибутил) - За, р - метилпергидро - ЗН) бенз- е -индан,7-диона растворяют в бензоле, содержащем 4 мл метилэтилкетона и 700 мг изопропоксида алюминия, нагревают 24 час с обратным холодильником, обрабатывают водным раствором едкого натра, экстрагируют метиленхлоридом и выделяют диоксим (+)- 6-(3-оксобутил) - За, р-метилпергидро - ЗН)- бенз- е -индан-З, 7-диона.П р и м е р 19. (+ ) - 2 - Метил - ба, р-этил, 3, 4, 4 Ь, 5, 6, 8, 9, 9 а, 9 Ь, 10, 11-додекагидроциклопента - 5,6 - нафто - 2,1-Ь-пиран- баН-он, как в примерах 2 и 11 - 13, превращают в 13 р-этил-гон-ен,1-дион с использованием в качестве промежуточных продуктов (+)-6-(З-оксибутил)-За, Р - этил - 3,7-диметоксииминопергидро - ЗН) -бенз - е) -индана и (+) - 6 - (3 - оксобутил) - За, р-этил, - диметоксииминопергидро - ЗН - бензе -индана,П р ед м ет изобретения пособ получения 3-оксо-нор-Ь 4-стероиобщей формулы где М - остаток кольца 0 стероида; К - низший первичный С - Са-алкил; Кь Кз и К 4 - водород или низший алкил, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что 10-(3-замещенный алкил) - дес А-стероид общей формулы ют вышеуказанные значеК 6, где Кб - моноцикличеил, водород, ацил или ралы в которой К 7, Каи К, - низший алкил, нагревают и обрабатывают кислотой или, если 0 К - водород, только нагревают или обрабатывают кислотой, образующееся соединение общей формулы как указано выше, гидрирублагородного металла в кара и основания до образо- общей формулы 55 где К - К 4 и М имеютния, полученное сое амином общей формул группа, низшая алкок439089 16 10 где К, - К, К и М - как ука казанные зна- соединение обрабатывают води оединения об- кислоты в среде инертного сме водой органического растворит ют целевой продукт известным5/20 Изд,129ЦНИИПИ Государственного комитетапо делам изобретений и Москва, Ж, Раушская Заказ 3 Подписно:ССР пография, пр. Сапунова, 2 НО сн,мЫ 8 где К, - К, К и М имеют вышчения, селективно окисляют дщей формулы Тираж 506овета Министрооткрытийнаб., д. 4/5 ано выше, это м раствором шивающегося с еля и выделяприемами.