Способ получения 3-хлорцефемов

(51)4 С 07 и 5 РЫТИИЕ ИЗОБРЕТЕ 13 ВИЬЛЫ 1 г,; -. К ПАТЕНТУ СОНИ де Кде К 1 сложноэфирная защи па, такая как 4-н бензгидрил, 2,2,2 этил, бензил, пив метил, трет-бутил тная троб рупзил,т лоилоксиили фенацил уимодействия 3- ения с активным реде органичес следующим переванин. в аддити тем в соеди ксицефемо соединени ого раств одом своб ную сольщ и й с я о хлора в с теля с по ного осно кислотой тем, что са, в кач динения и лы 11 и зшег л и ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ ССПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТН(46) 30.10.85. Бюл. У 40 (71) Зли Лилли энд Компани ЩБ) (72) Лоуэлл Делосс Хатфилд, Ларри Крис Бласчак и Джек Вэйн Фишер (118 (53) .547.869,1.07 (088.8) (56) Патент СССР У 676166; клС 07 Э 501/59, 193 (прототип) (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ХЛОРЦЕФЕИОВ формулы 1. с целью упрощения процесестве 3-оксицефемового сое спользуют соединение форму в качестве активного соединения хлора в среде инертного в условиях реакции органического растворителя в присутствии 1-3 эквивалентов акцептора галогена, такого как амилен, циклопентен, циклогексен, 1,5-циклооктадиен или м-диметоксибензол, и 2,3-4,6 эквивалентов третичного амина, такого как пиридин, хинолин,тригэтиламин, диэтиланилин, 2, 6-лутидин нли 1,5-диазабицикло(5,4,0)ундецен,на 1 эквивалент 3-оксицефемовогосоединения формулы И при температуре от -25 ,до -10 дС с последующим введением в реакционную смесь 3-10 эквивалентов. ни о алифатического спирта, такого как изобутанол, 1,2-пропандиол, 1,3-пропандиол, 2-метилбутанол, 1,2-. ;бутандиол или 1,3-бутандиол,н хлорис-того водорода при температуре от -15 до +30 С.НС 1 Нф Ъ С 1СООВ 1 где К . - сложноэфирная защитная груп па,такая как 4-нитробензил, .1 О бензгидрил, 2,2,2-трихлорэтил,пивалоилоксиметил,третбутил нли фенацил, которые являются полупродуктами в синтезе антибиотиков цефалоспоринового ряда, а также сами обладают свойствами антибиотиков.Известен способ получения 3-хлорцефемов формулы 1, который заключается в том, что соответствующий сложный эфир 7-амино-окси-цефем- . карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с активным соединением хлора в безводном диметилформамиде при 5-15 С с последующим вьдерживао нием реакционной смеси при комнатной температуре в течение 4-8 ч, затем выделяют свободное основание и переводят его в соль обработкой кислотой в растворителе Ц .30Предпочтительно в качестве активного соединения хлора используют треххлористый фосфор,Активное соединение хлора образует с диметилформамидом хлорид хлори- З 5 миния формулы40который является хлорирующим агентом в реакции.Недостатком известного способа 45 является то, что в качестве исходного продукта необходимо использовать цефем в неокисленной форме, содержащий в положении 7 свободную аминогрупп, который получают из 7- 50 ациламидоцефалоспорин-Б-оксида двухстадийным способом с применением реакций деацилирования и восстановления.Целью изобретения является упро щение процесса.Эта цель достигается тем, чтосогласно способу получения 3-хлоро1 я;сохн -онсоотг, где К 1 имеет указанные значения; К - атом водорода, метил, бензил, 4-хлорбензил, феноксиметил, тиенил-метил, М -формилоксибензил или М -бензгидрилоксикарбонилбензил, подвергают взаимодействию с 3,5-4,5 эквивалентами комплекса трифенилфосфита с хлором формулы П 1 в среде инертного в условиях реакции органического растворителя в присутствии 1 - 3 экв. акцептора галогена, такого как амилен, циклопентен, циклогексен, 1,5- циклооктадиен или м-диметоксибензол, и 2,3-4,6 экв. третичного амина, такого как пиридин, хинолин, триэтиламин, диэтиланилин, 2,6-лутидин кпи 1,5-диазабицикло(5,4,0) - ундецен, на 1 экв. 3-оксицефемового соединения формулы П при температуре от -25 до -10 С с последующим введением в реакционную смесь 3-10 экв. низшего алифатического спирта, такого как изобутанол,1,2- пропандиол, 1,3-пропандиол, 2-метилбутанол, 1,2-бутандиол или 1,3-бутандиол, и хлористого водорода при температуре от - 15 до ФЗО С.оПредлагаемый способ позволяет в одну стадию получить 3-хлорцефемы в неокисленной форме и со свободной аминогруппой в положении 7 исходя из 7-ациламидо-оксицефем-Б-оксидов путем одновременного деацилирования 7-ациламидогруппы, замены 3-оксигруппы на 3-хлор и восстановления Б-оксида и таким образом значительно упростить процесс получения 3-хлорцефемов формулы 1В следующих примерах спектры ядерного магнитного резонанса (яИР) получены на Вариан Ассосиэйтс Тспект1189350 4 В табл. 2 сведены результаты40 опытов по примерам 46-50. рометре с использованием тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта.П р и м е р 1. Гидрохлорид 4-нитробензил-амино-З-.хлор-З-цефем- карбоксилата.Раствор кинетического комплекса трифенилфосфита с хлором (ТФФ-С 8 ) получают в результате одновременного введения хлора и трифенилфосфита 10 (36,8.мл; 3,5 экв. на 1 экв. цефемсульфоксида, т.е. 22,3 г) в 150 мл хлористого иетилена при температуреоот -20 до .-10 С при поддержании слабого желтого цвета реакционной 15 смеси в процессе совместного введения реагентов. При введении последних капель трифенилфосфита в реакционную смесь она дает отрицательные результаты по отношению к водно крахмальному тесту на хлор. После охлаждения смеси до -25 С к ней добавляют последовательно 5,1 мл амилена и 2,3 г 4-нитробензил-феноксиацетамидо-окси-цефем-карбокси- И лат-оксида.После перемешивания в течение 25 мин при температуре от -15 до -10 С начинают введение в смесь поОкаплям. 11 мл (3,4 экв. на 1 экв. це фемсульфоксида) пиридина в 30 мл хло- ристого метилена. Введение пиридина продолжают в течение 53 мин. Спустя 50 мин после окончания введения пиридина к реакционной смеси добавляют 37 мл (10 экв.) изобутанола и пропускают через реакционную смесь газообразный НС 2 в течение 6 мин.Целевой продукт кристаллизуют из раствора и выделяют фильтрованием, после чего промывают 100 мл хлористого метилена и сушат в вакууме.Выход 6,4 г (377).ЯМР-спектр (ДМСО д), о ,ррт: 4,07 (бс 2); 5,33 (кв. 2, 1 = 4,5 Гц, 3-лактам Н); 5 (с, 2); 7,8-8, .3 +45 (А 1 Н) и 3,6 (очень широкий с,-ИН ),П р и м е р ы 2-45. Описанную в примере 1 реакцию осуществляют, варьируя условия, с целью оптимизации50 процесса. В табл. 1 приведены результаты проведенных исследований.Природа субстрата (цефемсульфоксиды) и его количество (22,3 и), 55 количество растворителя для пиридина - хлористого метилена (30 мл) и количество изобутанола (37 мл) остаются неизменными для каждого из приведенных в табл. 1 примеров.П р и м е р 46. 4-Нитробензил- амино-З-хлор-З-цефем-карбоксилат.Раствор комплекса ТФФ-С 3 получают из 23 мл трифенилфосфита и хлора в 100 мл хлористого метилена согласно методике, описанной в примере 1. К этому раствору добавляют при температуре от -10 до -15 С 5,28 мло циклопентена (3,0 экв. на 1 экв. исходного цефемсульфоксида) и затем 11,15 г 4-нитробензил-феноксиацетамидо-окси-цефем-карбокеилат-оксида. После этого в течение 60 мин по каплям вводят раствор 0,2 мл (3,85 экв. на 1 экв. соединения П ) пиридина в 15 мл хлористого метилена (реальное соотношение реагентов: 0,02 экв. сульфоксида З-оксицефема, 0,06 экв. циклопентена и 0,077 экв. пиридина). Температура реакционной смеси поддерживао ется в пределах от -10 до -15 С. Затем к реакционной смеси добавляют 13,5 мл (3 экв.) изобутанола и пропускают через нее в течение 3 мин газообразный НС 8. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и фильтруют ее через 2 ч. Получают целевое соединение. Выход 80,47.П р и м е р ы 47-50. Используют ту же методику и те же количества реагентов (в эквивалентах), что и в примере 46, но меняют агент, связы/ вающий галоген,П р и м е р 51. Гидрохлорид 4- нитробензил-амино-хлор-цефем-карбоксилата (ацетонитрил).А. Получают комплекс ТФФ-СЯ, согласно общей методике, описанной в примере 1, из хлора и 25,0 мл трифенилфосфита в 100 мл ацетонитрила. К полученному раствору добавляют 3,2 мл (0,03 экв) амилена и 11,15 г (0,02 экв.) 4-нитробензил- феноксиацетамидо-окси-цефем- карбоксилат-оксида, после чего по каплям вводят 6,2 мл (0,077 экв.) пиридина в ацетонитриле (соотношение реагентов: 1,5 экв. амилена и 3,85 экв. пиридина на 1 экв. сульфоксида З-оксицефема).189350 однако в качестве реакционной среды используют 100 мл тетрагидрофурана. После введения изобутанола и НСУ к реакционной смеси добавляют также 25 юг хлористого метилена,После окончания введения пиридина добавляют 18,5 мл (5 экв.) изобутанола и через реакционную смесь пропускают газообразный хлор, причем при этом температура реакционной смеси поднимается до 40 С. Дляо охлаждения реакционной смеси .до 25 С используют баню со льдом. Целевой продукт кристаллизуют из смеси при 28 С, Выход 4 б)5 Ж.Б. Проводят эксперимент согласно методике, описанной в разделе А,Выход целевого продукта 35) 1 Е.В табл. 3 приведены результаты 10 опытов по примерам 52-б (соотношение реагентов: 1,2 экв. амилена и 3,4 экв. третичного амина назкв.сульфоксида З-оксицефема).ТаблицаВремя,мМИНеВремя мин1189350 Продолжение табл,1 7 76.12,3/3,8 13,48(78,8 76 12,3/3,8 12,93/У 5,6 150 52,7 40 5,0 22 150 70 42,1 234,0 47,3 55 24 4,5 254 5 47 3 2551(12 11,45/66,3 99 11;О/3,4 150 47.,825 5)1/1)2 4,5 27 .35 368 99.1,0/3,4 160 10, 70/61,8 ф 0 12)3/З)В 2,42/У 22 150 284,6 . 42,1 40 4,0 42, 1 О/О Ьб 12,3/3,8 150 4,0 . 42,1 40 0 0 5,1/12: 4,0 42,40 5,1/1,2 42, 42,1 76 2)3/3,8 8,2 /48,4 10 5,1(1,2 150 4,0 4)0 42,0 42,1 10 35 4,0 Уб 12,3/3,8 3) 19/75,4 200 42,1 1 О 36 4,0 42,1 ЗУ 76 12,3/3,8 4,4 /83,1 5,1/1,2 150 10 40 2,8/3,8 6)4/1) 5 38 150 13, 16/75;7 13, 54/81, 6 10 0, 6,4/1,5 39 76 12)3/Э)8 150 10 40 4 42 44 5 200 4,2 44,5 200 10 60, 2,3/3,8 14,16 10 200 4,4 46,3 200 60 12,3/3,8 14;35 46)3 10 46,3 4,244,5 1 О60 12,3/3,8 1 Э,УУ 6,4/1,5 200 ФЧисло Эквивалентов наэкв искодного це 4 емсулвфоксида.Ф )Время после введения цеФемсуль 4 оксида до.начала введения пнридина.Время, в течение которого вводят раствор пиридина в реакционнув смесв. 4,0 42,1 4,2 44,5 4,2. 44,5 5, 1/1,2 5,1/.1,2 5,1/1,2 5,1/1,25,1/1) 25, (1,2. 6,4/1,5 6,4/1,5 8,5(2,0 6,4/1, 5 6,4/1,5 6,4/1,5 6,4/1) 5 6,4(1,5 150 53 13,6/4,2 13,25/77,2 150 53 11,О/3,4 12,66/73,6 150 : 76 2,3/3,8 13 6/76,5 150 76 . 9,0/2,Э 3,32/8,3 150 Уб 2,3/З,З 2,68/72,3 150 76 12,3/3,8 13,33/У 8,6 5076 2,3/3,8 3,90/8,0 40 2,3/3,8 1,05/65,0 60 12,3/3,8 14,09/82,8 .60 12,3/3) 8 14,00/81, 79 1,189350 Таблица 2 Выход, 7,Связывакнций агент Пример 80,4 5,28 46 Циклопентен 72,8 6,08 Циклогексен 78,2 Циклогептен1,5-Циклооктадиен 7,1 48 49 7,9 50 м-Диметоксибензол Триарил" Таблица Э Пример Спирт Растворптель Основание Реагентн Пирндин Изобутанол 52 4 Нитробенэил53, Бенэгидрил 1,2-Пропендиол Хинолин снс е,снс ет 1,З-Пропандиол Трнфенил Триэтил Водород 2-Тиеннлтриметнл Диэтнланилин 55 4" Нитробензил,сн се 57 Пивалонлох"симетил сн,с есн, се пиридин 56 Бенэил Бенвил 1,2-Будандиол Фено- кснметнл Трифенил Хлорбеиэол Ивохинолин Изобутанол 1,2-Пропанол 58 Трат-бутил Тритолил сн,се,ДБУ СН СЕСН СЕ Пнридин 59 4-Яитро- бенэнл 1, Э-Бутаднол Трнфенил 2,6-Лутидин Изобутанол СНБг,аН,СЕ Феноксиметил Пиридйн Трифеннл сн се Изобутанол ВНИИПИ Заказ 6763/62 Тираж 383 Подписное филиал ППП "Патент", г.Ужгород, ул.Проектная, 4 54 2,2,2"Трн- хлорэтнл БенвилМетил 4-Хлорфенилтноиетнлщфор е нилокснбензил К-Вензгндрилоксикар"бонил Трифеннл Тдитолнл