Способ получения карбостириловых производных (его вариант)

Номер патента: 1779249

Авторы: Казуо, Казуюки, Масааки, Такафуми

Есть еще 10 страниц.

Смотреть все страницы или скачать ZIP архив

Текст

ту добавили концентрированную солянуюкислоту и концентрировали до сухости, Повторно кристаллизовали остаток из этано 25 30 35 40 45 50 Фенил-пиперазинил)-бутил,4-дигидро карбостирилмоногидрохлорида в виде кристаллического желтого порошка. Температура плавления 195-196 С.П р и м е р 108, Смесь 3.87 г 6-(1-оксо- аминобутил)-3,4-дигидрокарбостирила, 5,0 г К,й-бис(2-оксиэтил)анилина и 8,6 г 85 О- фосфорной кислоты подвергали реакции при температуре 165-175 С в течение 4,5 часов при перемешивании, После охлаждения реакционной смеси. к ней по каплям добавили 50 мл воды для растворения этой смеси, Этот раствор нейтрализовали водным раствором 48 едкого натра и экстрагировали хлороформом, После сушки этого экстракта над карбонатом калия, хлороформ удалили испарением, Затем к экстракла-воды и получили 5,3 г 6-(1-оксо-(4-фенил-пиперазинил)бутил -3,4-дигидрокарбостирилмоногидрохлорида, Желтые порошкообразные кристаллы, Точка плавления 195-196 С,П р и м е р 109. Смесь 11,5 г б-(1-оксо-бис(2-оксиэтил)аминобутил,4-дигидрокарбостирила, 2,8 г анилина и 7,6 г полифосфорной кислоты, полученной из 3,8 г фосфорного ангидрида и 3,8 г фосфорной кислоты, подвергали реакции при температуре 160 - 170 С в течение б часов. После охлаждения, для растворения реакционной смеси в нее по каплям добавили 500 мл воды. Раствор нейтрализовали водным раствором 48 ф едкого натра и экстрагировали хлороформом, После сушки экстракта над карбонатом калия хлороформ удалили испа.рением, Затем добавили концентрированную соляную кислоту и концентрировали до сухости, Повторно кристаллизовали остаток из этанола-воды и получили 8,3 г 6-(1-оксо-фенил-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирилмоногидрохлорида, Желтые порошкообразные кристаллы. Точка плавления 195 - 196 С,П р и м е р 110. Смесь 3,87 г б-(1-оксо-аминобутил)-3,4-дигидрокарбостирила,3,07 г й,й-бис(2-оксиэтил)анилина и 8,6 г 85 раствора фосфорной кислоты взаимодействовала при температуре 225 С в течение 3 часов при перемешивании. Затем реакционной смеси давали возможность охладиться, по каплям добавляли примерно 50 мл воды с тем, чтобы растворить реакционную смесь. Раствор нейтрализовали водным 48 раствором гидрата окиси натрия и экстрагировали хлороформом, После сушки экстракта над карбонатом калия хлороформ удаляли выпариванием. Затем в экстракт 5 10 15 добавляли концентрированную соляную кислоту и смесь концентрировали до сухого состояния. В результате рекристаллизации остатка из смеси этанол-вода получили 4,8 г моногидрохлорид 6-(1-оксо-(4-фенил- пиперазинил)бутил,4-дигидрокарбостир . ила, Желтые порошкообразные кристаллы. Температура точки плавления 195-196 С,П р и м е р 111, Смесь 11,5 г 6-1-оксо-бис(2-оксиэтил)аминобутил,4-дигидрокарбостирила, 6.7 г аналина и 7,6 г полифосфорной кислоты, полученной из 3,8 г пятиокиси фосфора и 3,8 г фосфорной кислоты, взаимодействовали при температуре 225 С в течение примерно 3 часов. После охлаждения смеси, в нее по каплям добавляли примерно 500 мл воды с тем, чтобы растворить реакционную смесь. Полученный раствор нейтрализовали при помощи водного 48 раствора гидрата окиси натрия и экстрагировали хлороформом, После сушки экстракта над карбонатом калия хлороформ удаляли при помощи испарения. Затем добавляли концентрированную соляную кислоту и смесь концентрировали до сукогоо состояния. В результате рекристаллизации из смеси этанол-вода получили 6,9 г моногидрохлорида 6-1-оксо-(4-фенил-пиперази нил)бутил,4-дигидрокарбостирила. Желтые порошкообразные кристаллы. Температура точки плавления 195-196 С.П р и м е р 112. Смесь 11,5 г б-оксо-бис(2-оксиэтил)аминобутил,4-дигидро карбостирила, 5,02 г анилина и 7,6 г полифосфорной кислоты, полученной из 3,8 г пятиокиси фосфора и 3,8 г фосфорной кислоты,взаимодействовали при температуре 100 С в течение примерно 10 часов. После того, как смесь охладится, в нее добавляли по каплям примерно 500 мл воды с тем, чтобы растворить реакционную смесь, Полученный раствор нейтрализовали при помощи хлороформа. После сушки экстрактов над карбонатом калия хлороформ удаляли вы па рива нием. Затем доба вл я ли кон центрированную соляную кислоту и смесь концентрировали до сухого состояния. В результате рекристаллизации остатка из смеси этанол-вода получали 6,7 г моногидрохлорида 6-(1-оксо-(4-фенил-пиперазинил)бутил,4-дигидрокарбостирила. Желтые порошкообраэные кристаллы, Температура точки плавлеия 195-196 С,П р и м е р 113. Смесь 3,87 г 6-(1-оксо-аминобутил)-3,4-дигидрокарбостирила, 3,07 г М,й-бис(2-оксиэтил)анилина и 8,6 г 85 раствора фосфорной кислоты взаимодействовала при температуре 350 С в течение 6 часов при перемешивании. После того, как реакционная смесь охлаждалась в нее5 12 13 1014 1515 16 20 17 18 25 19 20 3021 Название соединения 223523 2440 25 45 26 27 50 55 29 30 31 по каплям добавляли примерно 50 мл воды с тем, чтобь растворить реакционную смесь, Раствэр нейтрализовали водным 48% раствором гидрата окиси натрия и экстрагировали хлороформом. После сушки экстракта над карбонатом калия хлороформ удаляли выпариванием, Затем добавляли концентрированную соляную кислоту в экстракт и концентрировали до сухого состояния. В результате рекристаллизации остатка из смеси этанол-вода получали 4,5 г моногидрохлорида 6-1-оксо-(4-фенил-пиперазинил)бутил,4-дигидоокарбостирил а. Желтые порошкообразные кристаллы, Температура гочки плавления 195 - 196 С.Каждое иэ соединений, представленных общей формулой (1) настоящего изобретения, обладает низкой токсичностью и может быть с успехом использовано в качестве активногэ ингредиента в фармацевтических композициях,Фармако огические активности соединений настоятего изобретения общей формулы (1) были определены по тестовым методикам, ка. описано дале е со следующими результатами.Соединень я, использованные в тестах, были следующлми:Соедине.юя изобретения 1 - 32 Соединение1 6-1-оксо(4-фенил-пиперазинил)- пропил,4-дигидрокарбостирил 2 6-1-оксо-(4-фенил-пиперазинил)бутил,4-ди гидрокарбостирил, моногидрохлорид 3 6-(1- оксо-4-(2-хл о рфен ил)-1 пи пер а зинилбутил,4-дигидрокарбостирил. моногидрохлорид,моногидрат4 6-(1-оксо-,г 4 (3 клооэенилй-пиперазинилбутил)-карбостирил 5 6-(1-окси 4-4-(3-хлорфенил)-1-пиперазинилбутил)-3,4-дигидоокаобости рил3,4-дигидрокарбостирил6 б-(1-окси 3-4-(2,3-димвтилфенил)-1 пиперазинил-пропил)- 3,4-дигидрокарбостирил7 6-(1-оксо-4-(3-хлорфенил)-1-пиперазинил 1 пропил)-3,4-дигидрокарбостирил-моногидрохлорид 8 6-13-4-хлорфенилпипераэи нил-бутенил)-карбостирил32 б-(1-о кси-(4-(3-хлорфе н ил)- 1-пиперазинилбутил)-карбостирил Ссылочные соединенияВ качестве ссылочного соединения использовали хлоропромазин-(2-хлор-й,й-диметилН-фенотиазин-пропанамин),(А) Повышение активности анестезии ГалотанаИспольэовали самцов мышей штамма дбу весом около 20 г, Одна тестовая группа состояла иэ 10 мышей. Водную суспенэию гуммиарабика и тестового соединения (80 мг соединения, подлежащего тестированию и 1 г гуммиарабика (100 мл физиологического ИаС раствора) ввели орально каждой мыше в дозе 16 мм тестового соединения на кг живого веса. Стустя час после приема каждую мышь поместили в камеру с газовым респиратором (размерами 13 х 13 х 24 см) и газообразный кислород, содержащий 40 Галотана (2-бром-хлор,1,1-трифторзтана) подавали в камеру со скоростью 2 л/мин в течение 3 минут. Анестеэированную мышь извлекали из камеры и определяли промежуток времени между введением анестезирующего вещества и пробуждением. записывая в качестве индекса рефлекс. Мышам контрольной группы орально ввели 1 гуммиарабиковый физиологический раствор в дозе 0,1 мл/кг веса.Полученные реэультать приведены в табл. 1.(В) Активность ингибирования подпрыгивания у мышей, индуцированного Метамфетамином и НЭОРА.Использовали отдельных мышей штамма ббу весом 17-25 г,Мышам не давали еды в течение 24 часов, Одна тестовая группа состояла из б мышей. Подлежащее тестированию соединение вводили орально, Спустя 40 мин после введения внутрибрюшинно вводили 4 мг/кг Метамфетамина б-Й- а -диметилфентиламин, и еще спустя 15 минут после введения Метамфетамина внутрибрюшинно вводили 400 мг/кг-ООРА. Спустя 60 минут после введения 1:ООРА (3-(3,4-диоксифенил)аланина мышей помещали в стеклянный стакан объемом 2 литра и записывали количество прыжков каждой мыши. Активность ингибирования подпрыгивания для тестовых соединений определяли как положительную в случае, если количество прыжков подопытной мыши сосавляло 10 или менее, В случае же, если количество прыжков подопытной мыши превышало 10, активность ингибирования подпрыгивания для тестового соединения оценивали как от рицательную, Эффективную дозу(ЭД 5 о в мгмг) тестового соединения, что соответствовало положительной реакции для 3 мышейиз б мышей тестовой группы, подсчитывали.5 Количество прыжков, которое осуществлялиподопытные мыши, которым в качествесравнения вводили физиологический раствор, составляло 150-200 в час,Полученные результаты приведены в10 табл. 2.(С) Активность против зпинефрина у мышейИспользовали отдельных самцов мышей штамма ббу весом 17 - 20 г. Мышам не15 давали еды в течение 24 час. Одна тестоваягруппа насчитывала 10 мышей, Соединения,подлежащие тестированию, вводили орально, Спустя час после орального введения,вводили внутрибрюшинно 40 мг/кг зпинеф 20 рина, Записывали количество мышей, выживших спустя 24 часа после введениязпинефрина, и количество смертей, а такжерассчитывали дозу тестового соединения,которая позволяла выжить половине живо 25 тных(ЭД 5 о в мг/кг), Все 10 мышей, группысравнения, которым ввели физиологическийраствор, погибли спустя несколько мынутпосле введения зпинефрина,Полученные результаты приведены в30 табл. 3.(О) Активность теста опускания века умышейИспользовали самцов мышей штаммаббу весом 18-20 г. Мышам не давали еду в35 течение 24 часов. Одна тестовая группа состояла из 10 мышей. Подлежащие испытанию соединения вводили орально вдозировке 64 мг/кг. Спустя час после орального введения, наблюдали опущение века у40 мышей и оценивали на основании следующей системы подсчета. Среднее число рассчитывали из подсчета для 10 мышейОценка Степень опусканиявека45 8б420 Глаза полностью закрытыГлаза слегка открытыГлаза полуоткрытыГлаза слегка закрытыГлаза широко открыты 50 Полученные результаты приведены втабл, 4,(Е) Тест на антигистаминовую активность.55 Что касается тестовой методики для определения антигистаминовой активности соединения 1 и чего, наиболее подходи 1 метод, основанный на использовании вылущенной подвздощной кишки морской свинки. Антигистаминовую активность сое 25 1779249динений настоящего изобретения оценивали по следующей методике;Самца морской свинки весом 300-500 г убивали, выпустив кровь, Подвздошную кишку длиной 15 см, вылущенную из подвздошной области погружали в раствор Тирода(который состоял из 8,0 г йаС, 0,2 г КС, 0,2 г СаС 2, 1,0 г глюкозы, 1.0 г йаНСОз, 0,065 гйаНР 042 Н 20 и 0,2135 г М 9 С 2 6 Н 20 и дополнительно воды до 1000 мл полного объема). Затем ткань кишки нарезали на куски длиной 2,5-3,0 см и суспендировали орган в бане, заполненной 30 мл раствора Тирода, Температуру в бане поддерживали около 36 С и продували смесью газов, состоящей из 5% СО и 95% 02, После 10 минут продувания 10 М гистамина добав-бляли к бане для определения чувствительности ткани, и определяли реакционную (контрольную) кривую относительно дозы гистамина, После того, как доза реакционной кривой гистамина контроль) становилась постоянной 10 г/мл тестового соединения добавляли в баню и дополнительный гистамин добавляли спустя 5 минут для получения кривой доза-реакция, Реакцию изотоничности записывали на самописце через изотоничэский трансдьюсер (ТД, изготовленный КЬоп Кобеп). Антигистаминовую активность тестового соединения определяли как величину рА 2 по методу "Ван Россама" в единицах максимального сокращения подвздошной кишки, вызванного гистамином, изображенного на контрольной кривой как 100%, Полученные результаты приведены в табл, 5.(г) Тест на острую токсичность.Каждое из следующих соединений общей формулы настоящего изобрения вводили орально самцам крыс для определения Острой токсичности (лД 50 мг/кг),Полученные результаты приведены в табл. 6,Активносгь по поддержанию каталепсии у мышей.Каждое из испытываемых соединений суспендировали в 0,5% водный раствор гуммиарабика, содержащий суспенэию испытываемого соединения. Вышеупомянутую суспензию стоматическим способом вводили мышам (по 10 мышей использовали в каждой испытываемой группе),Передние лапки мышей принужденно подвешивали к верхней части пластинки (имеющей размеры 6.5 см высотой и 2 мм толщиной). которую устанавливали вертикально.Через час после применения суспензии испытываемого соединения наблюдали за каталепсией, проявляемой мышами. Каталепсия, проявляемая мышами, рассматривалась как "положительная", когда мыши сохраняли свою позу неестественного положения в течение 30 секунд и больше. 5 Эффективную дозу (ЕД 5 о - значение: мг/кг) каждого из испытываемых соединений определяли как дозу, которая дает 50% мышей, проявляющих каталепсию. Результаты этих испытаний собраны в табл. 7. 10 Испытания на рвотуТри взрослых гончих собаки помещали в отдельные клетки, Затем пустую капсулу, которая не содержала испытываемого соединения, стоматическим способом вводили 15 каждой из собак с тем, чтобы убедиться, что пустая капсула не вызывает рвотного эффекта у собаки,Через три дня после того, как убедились, что такой эффект отсутствует. собакам, 20 участвующим в испытании, стоматическим способом вводили капсулы. содержащие испытываемые соединения, Затем приступы рвоты у собак фиксировали в течение 6 часов после применения. 25 Результаты испытаний собраны в табл. 8, которая приведена ниже, в числителе приведено число собак, у которых была по краиней мере одна рвота. а в энаменателе -. число собак, которые участвовали в испыта нии,Обсуждение фармакологических данныхАктивность по подавлению нервногобеспокойства Апт-)0 гпр ЕДбо/мг/кг и ак тивность по снижению содержания адреналина Апт-ер ЕД 5 о/мг/кг обсуждали в терминах отношения: Апт-ер ЕД 5 о/мг/кг АптОтр ЕД 5 О/мг/кг.Обсуждение касалось типов заместителей 40 на фенильном кольце, связанных с 4-позицией кольца пиперазина. Результаты собраны в таблице 9, которая приведена ниже.В табл. 9 числа. представленные в графе2 ЕДбо(кг/кг), идентичны ЕДбо - значению 45 (мг/кг), которое указано в табл. 2, Аналогичным образом, числа, приведенные в графе 3 ЕД 5 о(мг/кг), идентичны ЕД 5 О - значению (мг/кг). указанному в табл. 3.Формула изобретения 50 1, Способ получения карбостириловых производных общей формулыА-(В)с-к К-с 14 О 55й 1 где Й 1 - водород, низшая алкильная группа С 1-С 4;А - группа илиСН-ОН, или группа -СН=СЯ 2- или -СН 2-СНЯ 2-. где Я 2 - водород или низшая алкильная группа С 1-С 4:В - -СН 2-груп па;1 =1, когда А группаС= О или СН-ОН или 1. - . 0 или 1, когда А - группа -СН=СВ 2" или -.СН 2-СН-В 2;Вз - замещенная фенильная группа, со держащая от 1 до 3 заместителей на фенильном кольце, выбранных иэ группы, состоящей из атома галогена, низшей алкокси группы;символ==одинарная или двойная угле род углеродная связь, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение общей формулы 1р (в) юг г нгхсн сн хСнгснгх г115,о1где В, А, 8 и 1 имеют указанные значения;Х и Х 2 каждый - атом хлора или бромаили оксигруппа, 20подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 111Н 2 Й Взгде Вз имеет указанные значения,в инертном органическом растворителе, таком, как этанол, бензол. диметилформамид,диметилсульфоксид, этилацетат, тетрагидронафталин. или смеси таких растворителей, или в присутствии растворителя при40 в 1 С в течение 5-30 ч или при 100 в 30350 С в течение 3-10 ч возможно в присутствии основного конденсирующего агента,или в присутствии дегидроконденсирующего агента, когда Х 1 и Х 2 являются оксигруппами, с последующим выделением целевого 35и родукта.2. Способ получения карбостириловыхпроизводных общей формулы (1)где В 1 - водород, низшая алкильная группаС 1-С 41 40А - группаС= О илиСН-ОН, илигруппа -СН=СВ 2-. или -СН 2-СНВ 2-, где В 2 -водород или низшая алкильная группа СгС 4;В СН 2-группа1= 1, когда А- группаС=О или -СН-ОН. или 1 = 0 или 1, когда А - группа -СН: - .СВ 2- или -СН 2-СН 2;Вз - замещейная фенильная группа, содержащая на фенильном кольце от 1 до 3 заместителей. выбранных из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкоксигруппы. символ =-. одинарная или двойная углерод-углеродная связь. о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение общей формулы 1 Ч л-(в)с-вн,Ки В 1 - имеют указанные значения,ют взаимодействию с соединениформулы ЧМ-Вз,ет указанные значения; У - группа где А, В,1 подверга ем общей где Взим формулы-М ;.,СН 2 СН 2 Хг Сн,сН,Х,Таблица 1 где Х 1 и Х 2 имеют указанные значения, в инертном органическом растворителе, таком, как этанол, бензол, гексаметилфосфортриамид, этилацетат. тетрагидронафталин, или смеси таких растворителей, или в отсутствии растворителя при 40-120 С в течение 5 - 40 ч, или при 100 - 350 С в течение 3-10 ч возможно в присутствии основного конденсирующего агента, или в присутствии дегидроконденсирующего агента, когда Хг и Х 2 являются оксигруппами, с последующим выделением целевого продукта,Приоритет по признакам;06.03,80 при А - С-О-группа, или СН-ОН- группа;20.08,80 при А - СН-СВ 2-группа; или - С Н 2-С Н В 2-груп па.34 33 А 2 сть бли Соединение 20 21 22 1779249 7,58 7,31 7,01 Таблица 5 Таблицаб-СН 2 СНК-; Йз - замещенная фенильная .группа, содержащая от 1 до 3 заместителейна фенильном кольце, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, низшейалкильной группы низшей алкоксигруппы;символ -- одинарная или двойная углерод-углеродная связь,Соединенияобладают антигистаминным действием и регулируют центральнуюнервную систему.Цель изобретения - получение новыхпроизводных карбостирила, обладающихпреимуществами в фармакологических отношениях перед известными структурнымианалогами подобного действия,Пример 1,(а) 2,8 г 6-(1-оксо-хлорбутил)-3,4-дигидрокарбостирила и 2,0 г иодида натриясмешивают в 50 мл диметилформамида иперемешивают при 50 С в течение 2 ч, Затем 5,0 г диэтаноламида добавляют к реакционной смеси и перемешивают при70 - 80 С в течение 5 часов. Реакционную.смесь концентрируют и ри пониженном давлении, и к полученному таким образом остатку добавляют 50 мл 5 О/ь водного растворабикарбоната натрия и перемешивают. Органический слой экстрагируют хлороформом,и слой хлороформа промывают водой, высушивают и хлороформ удаляют перегонкойдо получения 2,5 г сырого 6-(1-оксо-диэтанол-аминобу гил)-3,4-дигидрокарбостирилав виде пасты,(Ь) К 2.5 г б-(1-оксо-диэтаноламинобутил)-3,4-дигидрока рбостирила доба вля ют30 мл тионилхлорида и перемешивают прикомнатной температуре в течение 5 часов.Затем реакционную смесь концентрируютпри пониженном давлении. и 50 мл бенэоладобавляют к остатку. Процедуру концентрирования при пониженном давлении повторяют трижды до получения6-(1-оксо-(ди)2-дихлорэтил-(амино)бутил)3,4-дигидрокарбостирила. К этому соединениюдобавляют 1,5 г анилина, 2,2 г карбоната калия и 150 мл этанола, и полученную смеськипятят+78 С с обратным холодильником втечение 24 часов, Затем реакционную смеськонцентрируют при пониженном давлениии полученный остаток экстрагируют хлороформом, Слой хлороформа промывают водой, высушивают и хлороформ удаляютперегонкой, Полученный таким образом остаток чистят с помощью препаративной тонкослой ной хроматографии, затемдобавляют концентрированную солянуюкислоту и концентрируют. досуха, Остатокперекристаллизуют из смеси этанол-вода до получения 2,0 г 6-(1-оксо-)-4-фенилпиперазинил(бутил)-3,4-дигидрокарбостирила моногидрохлорид в виде желтого кристаллического порошка. Т. плавления 195 По способу, аналогичному описанному в примере 1 (76), используя соответствующие исходные материалы, получают следующие соединения примеров;П р и м е р 2, 6-(1-Оксо-4-(3-хлорфен ил)-1-п и и е раз и н ил-пропил)-3,4-ди гидрокарбостирил-моногидрохлорид. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанол-вода), Т. плавления 233-234 С (с разложением).П р и м е р 3. 6-(1-Оксо-4-(2-хлорофенил)-1-пиперазинилбутил)-3,4-дигидрокарбостирил-моногидрохлорид-моногидрат. Бесцветные иглообразные кристаллы (из воды). Т. плавления 266-268 С (с раэложением).П р и м е р 4. 6-(1-Оксо-4-(2-этоксифенил)-1-пиперазинилбутил)-3,4-дигидрокарбостирил-моногидрохлорид. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанолвода). Т. плавления 240-241 С (с разло:кением).П р и м е р 5, 6-(1-Оксо-(4-метилфенил)-1-пиперазинилпропил)-3,4-дигидрокарбостирил-моногидрохлорид. Светлые желтые иглообразные кристаллы (иэ смеси этанол/вода). Т. плавления 224-226"С (с. разложением).П р и м е р 6. 6-(1-Оксо-(4-фенил-пи перазинил)пропил)-3,4-дигидрокарбостир. ил. Бесцветные хлопьеобразные кристаллы (из смеси этанол-хлороформ). Т, плавления 196-197 С.П р и м е р 7. 6-(1-.Оксо-(4(2-фторфенил)-1-пиперазинилп ропил)-3,4-дигидрокарбостирил, Бесцветный кристаллическии порошок (иэ смеси диметилформамид-вода). Т. плавления 200 - 201 С.П р и м е р 8, 6-(1-Оксо-4-(4-бромфенил)-1-пипе разинилбутил)-3,4-дигидрокарбостирил, Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанол-вода). Т, плавления 184-185 С.П р и м е р 9. 6-(1-Оксо-4-(4-нитрофенил)-1-пиперазинилбутил)-3,4-дигидрокарбостирил. Желтые иглообразные кристаллы (из смеси диметилформамид-вода). Т, плавления 255 - 256 С (с разложением).П р и м е р 10. 6-(1-Оксо-4-(4-этоксикарбонилфенил)-1-пиперазинилбутил)3,4- дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы(из этанола). Т. плавления 191 - 192 С,П р и м е р 11, 6(1-Оксо-4-(2,3-диметилфенил)-1-пиперазинилпропил)-3,4-дигидрокарбостирил-моногидрохлорид. Бесцветные иглообраэные кристаллы (из смесиконцентрированная соляная кислота - этанол-вода). Т. плавления 273-274 С(с разложением). 5П р и м е р 12. 6-(1-Оксо-4-(3,5-дихлорфенил)-1-пиперазинилбутил)-3,4-дигидрокарбостирил, Бесцветные иглообразныекристаллы (из изопропанола), Т. плавления194-195 С, 10П р и м е р 13. б-(1-Оксо-4-(3-хлорофенил)-1-пипераэинилатил)-3,4-дигидрокарбостирил, Светлые желтые иглообразныекристаллы (из смеси диоксан-вода), Т. плавления 214 - 215 С. 15П р и м е р 14. 6-(1-Оксо-4-(2,3-диметилфенил)-1-пиперазинилатил)-карбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы-моногидрохлорид. Бесцветные иглообразные кристаллы (из изопропанола). Т, плавления 209 - 210 С (с разложением). 25П р и м е р 16, б-(1-Оксо-4-(3-хлорофе н ил)-1-и и пе рази н илбутил)-3,4-ди гидрокарбостирил-монооксэлат, Бесцветные иглообразные кристаллы (из изопропанола),Т. плавления 135-136 С, 30П р и м е р 17, б-(1-Оксо-4-(3-хлорфенил)-1-пиперазинилбутил)-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из этанола). Т, плавления 158159 С. 35П р и м е р 18, б-(1-Оксо-(4-метилфенил)-1-пиперази нилбутил)-3.,4-дигидрокарбостирил. Светлые желтые кристаллы (изэтанола), Т. плавления 200-201,С,П р и м е р 19. 6-(1-Оксо-4-(3,4,5-триметоксифенил)-1-пиперазинилбутил)-3,4 дигидрокарбостирил-дигидрохлорид. Бесцветный кристаллический порошок(из смеси метанол-вода). Т, плавления 261-263 С (сразложением). 45П р и м е р 20. 6-(1-Оксо-4-(4-цианофенил)-1-пиперазинил-пропил)-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные пластинчатыекристаллы (из этанола), Т. плавления 206207 С. 50П р и м е р 21. б-(1-Оксо-4-(4-ацетилфенил)-1-пиперазинилбутил)-3,4-дигидрокарбостирил. Желтые иглообразные кристаллы (из смеси диметилформамид-вода),Т. плавления 218 - 219 С. 55П р и м е р 22. б-(1-Оксо-4-(4-метилтиофенил)-1-пиперазинилбутил)-3,4-дигидрокарбостирил. Светлые желтые иглообразные кристаллы (из этанолд). Т. плавления187-188 С. П р и м е р 23, б-(1-Оксо-(2-метоксифенил)-1-пиперазинилпропил)-3,4-дигидрокарбости рил-моногидрохлорид. Светлыежелтые иглообразные кристаллы (из смесидиоксан-вода), Т. плавления 212,5-213 С,П р и м е р 24. 6-(1-Оксо-4-(4-карбоксифенил)-1-пиперазинилбутил)-3.4-дигидрокарбостирил-моногидрохлорид. Бесцветный кристаллический порошок(из этанола).Т. плавления 264-265 С.П р и м е р 25. 6-(1-Оксо-(4-оксифенил)-1-пиперазинилбутил)-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветный кристаллический порошок (из этанола), Т. плавления 192194 С,П р и м е р 26. 1-Метил-б-(1-оксо-(4-фенил-пиперазинил)пропил)-3,4-дигидрокарбостирил-монооксалат, Бесцветные хлопьеобразные кристаллы (из смеси этанол-вода), Т. плавления 164-165 С.П р и м е р 27. 6-(1-Оксо-4-(3,4-метилендиоксифенил)-1-пиперазинилбутил)-3,4-дигидрокарбостирил-моногидрохлорид.Бесцветный кристаллический порошок (изсмеси этанол-вода). Т, плавления 246 - 248 С(разложение).П р и м е р 28. 1-Аллил-б-(1-оксо-(4-фен ил-пиперазинил)пропил)-3,4-дигидрокарбостирил-монооксалат. Бесцветные хлопьеобразные кристаллы (из этанола), Т. плавления 169 в 1 С.П р и м е р 29, 1-Бензил-б-(1-оксо-(4 фенил-пиперазинил)пропил)-3,4-дигидрокарбостирил-монооксалат, Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанол-вода), Т. плавления 171-172 С.б-Оксо-(4-бензил-пиперазинил)пропил,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанол-вода). Т, плавления 177 - 178 С.6-1-Оксо-(4-1-тетралинил-пи пера зи нил)-и ро пил,4-ди гидрокарбостирил.Бесцветные призмообранные кристаллы (изсмеси этанол/метанол). Т, плавления 187- 5-1-Оксо-(4-фен ил-пипе разин ил)атил,4-дигидрокарбостирил. Бесцветныеиглообразные кристаллы (из метанола). Т.плавления 195 - 198 С (с разложением),5-1-Оксо-(4-фенил-пиперазинил)пропил,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанол-метанол). Т. плавления 180 - 182 С.5-(1-Оксо-4-(2-это ксифенил)-1-пиперазинилпропил)-3,4-дигидрокарбостирилраствора устанавливают 6-7, добавив 2 н, 30 40 45 50 Бесцветные игольчатые кристаллы (из метанолхлороформа). Т, плавления 215-218 С.5-(1-Оксо-4-(4-н-бутил фен ил)-1-и и и еразияилпропокси)-3,4-дигидрокарбостирил-моногидрохлорид. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанол-вода). Т. плавления 218 - 222 С (с разложением),5-(1-Оксо-4-(2-хл арфе н ил)-1-и и пе разинил-пропил)-3,4-дигидрокарбостирил, моногидрохлорид. Бесцветные кристаллы (из воды), Т. плавления 259 - 263 С,5-(1-Оксо-З-(2,3-диметилфенил)-1-пиперазинилпропил)-3,4-дигидрокарбостирил-моногидрохлорид. Белые кристаллы (из смеси метанол-вода), Т, плавления 231 - 234 С.П р и м е р 30, а) 2,5 г 6-(1-Оксо-ди-(2- хлорэтил)аминобутил)-3,4-дигидрокарбостирила растворяют в 80 мл метанола, затем при перемешивании при комнатной температуре постепенно добавляют 1,6 г борогидрида натрия за промежуток времени 15 минут, и далее продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 2 часов, К реакционной смеси добавляют 5 мл концентрированной соляной кислоты, и реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении досуха. Полученный при этом остаток растворяют в 10 мл воды. рН водный раствор гидроокиси натрия, и перемешивают до осаждения кристаллов. Кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают, в результате чего получают 1,4 г 6-(1-гидроксибис-(2-хлороэтил)аминобутил)-3,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветного порошка,Ь) 2,5 г 6-(1-окси-бисхлорэтил-аминобутил)-3,4-дигидрокарбостирила, 1,5 г анилина и 2,2 г карбоната калия смешивают в 150 мл этанола и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный при этом остаток экстрагируют хлороформом, Слой хлороформа промывают водой, высушивают и хлороформ удаляют перегонкой. Полученный таким образом остаток выделяют и чистят с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, и перекристаллизуют из изопропанола до получения 0,2 г 6-(1-гидрокси -4-(4-фенил-пиперазинил)бутил)-3,4-дигидрокарбостирила в видебесцветных иглообразных кристаллов, Т,плавления 167-168 С,По способу, аналогичному описанномув примере 30, используя соответствующие исходные материалы, получают следующиесоединения примеров 31-41 (106-116); 5 10 15 20 25 П р и м е р 31. 6-(1-Окси-4-(3-хлорофенил)-1-пиперазинилбутил)-3,4-дигидрокарбостирил, Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси хлороформ-этил). Т, плавления 156,5-157 С.П р и м е р 32. 6-(1-Окси-4-(3-хлорофенил)-1-пиперазинилбутил)-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные хлопьеобразные кристаллы (из смеси этанол-хлороформ), Т, плавления 215 - 216 С.П р и м е р 33, 6-(1-Окси-4-(3-хлорофенил)-1-пиперазинилбутил)карбостирил, Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси изопропанол-хлороформ), Т. плавления 243 - 244 С (с разложением).П р и м е р 34, 6-(1-0 кси-4-(2,3-диметилфенил)-1-пиперазинил-атил)-карбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси изопропанол-хлороформ). Т. плавления 245-246 С (с разложением),П р и м е р 35. 6-(1-Окси-(4-фенил- пиперазинил)пропил)-3,4-дигидрокарбостирил, Бесцветные иглообразные кристаллы (из изопропанола), Т, плавления 147 - 148 С.П р и м е р 36, 6-(1-Окси-4-(2-хлорфен ил)-1-и ипе разин ил-бутил)-3,4-дигидро карбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (иэ изопропанола). Т. плавления 163-164 С,П р и м е р 37. 6-(1-Окси-4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинилпропил)-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из изопропанола). Т. плавления 145 - 147 С.П р и м. е р 38, 6-(1-0 кси-З-(2,3-диметилфенил)1-пиперазинилпропил)-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообраз ные кристаллы (из этанола). Т. плавления 173-175 С (е разложением).П р и м е р 39, 6-(1-Окси-4-(4-метилфенил)-1-пиперазинил-пропил)-3,4-дигидрокарбостирил, Бесцветные иглообразные кристаллы (из изопропанола). Т. плавления 171 - 172 С,П р и м е р 40, 1-Метил-1-окси-(4-фенил-пиперазинил)п ропил)3,4-дигидрокарбостирил-монооксалат. Бесцветные хлопьеобразные кристаллы (из смеси этанол-вода), Т, плавления 156-155 С. П р и м е р 41. 1-Бензил-1-окси-(4- фенил-пипераэинил)пропил,4-дигидрокарбостирил-монооксалат. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанол-вода), Т. плавления 161 - 162 С.П р и м е р 41 а. 5-1-0 кси-З-(4-фенил. пипераэинил)пропил,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообраэные кристаллы (из смеси этанол-вода), Т, плавления 158- 160 С.кристаллы (из этанола), Т. плавления 167168 С.П р и м е р 53, 6-(-4-(3-Метилфенил)-1 пиперазинил-бутенил)-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные призмообразные кристаллы (иэ этанола). Т, плавления 171,5172,5 С.П р и м е р 54, 6-(4-4-(4-Метилфенил)-1 пиперазинил-бутенил)-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные призмообраэные кристаллы (иэ смеси этанол-хлороформ). Т.плавления 202 - 203 С.П р и м е р 55. 6-(3-4-(2-Метоксифенил)1-пипе разин ил-пропенил)-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанол-ацетон-хлороформ). Т. плавления 174 - 175 ОС,П р и м е р 56. 6-(4-4-(2.3-Диметилфенил)-1-пипераэинил-бутенил)-3,4-дигидрокарбостирил, Бесцветные призмообразные кристаллы (из смеси этанол-ацетон-хлороформ), Т, плавления 175-176 С,П р и м е р 57, 6-(4-4-(2-Хлор-метилфен ил)-1-и и и е разин ил-буте нил)-3,4-диг.идрокарбостирил. Бесцветные. призмообразные кристаллы (иэ смеси этанол-ацетонхлороформ), Т. плавления 179 - 180 С.П р и м е р 58, 6-(3-4-(4-Этоксикарбонилфенил)1-пиперазинил-пропенил)-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанол-хлороформ). Т, плавления 190 - 192 С,П р и м е р 59, 6-(4-4-(4-Метилтиофенил)-1-пиперазинил-бутенил)-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразныекристаллы (из смеси этанол-хлороформ). Т.плавления 175.5-177 С,П р и м е р 60, 6-(4-4-(4-Ацетилфенил)1-пиперазинил-бутенил)-3,4-дигидрока рбостирил. Бесцветные призмообразныекристаллы (из смеси этанол-хлороформ). Т,плавления 213 - 215 С.П р и м е р 61. 6-(3-4-(4-Цианофенил)-1 пиперазинил-пропенил)-3,4-дигидрокаб.остирил. Бесцветные призмообразные кристаллы (из смеси этанол-хлороформ). Т.плавления 196 в 1 С,П р и м е р 62. 6-(3-4-(2-Оксифенил)-1 и и п е разин ил-и ро ив нил)-3,4-ди гидрока рбостирил. Бесцветные призмообразныекристаллы (из смеси этанол-хлороформ). Т.плавления 192-194 С,П р и м е р 63. 1-Метил-(3-4-(3-Метилфенил)-1-пиперазинил-пропенил)-3,4-дигидрокарбостирил-монооксалат, Светлыежелтоватые иглообразные кристаллы (иэзтанола). Т, плавления 178-179 С.П р и м е р 64. 1-Бензил-(3-4-(3-метилфенил)-1-пиперазинил-пропенил)-3.4-дигидрокарбостирил-монооксалат. Бесцвет 1779249 12ные иглообразные кристаллы (из этанола), ропиловый эфир), Т. плавления 128,5 Т. плавления 175-179 С. 129,5 С.П р и м е р 65, 1-Аллил-(3-4-(3-метил- П р и м е р 76, 6-(4-4-(3-Хлорфенил)-1 фен ил)-1-пиперазинил-пропенил)-3,4-ди- пи пе разин илбутил)-3,4-дигидрокарбости.гидрокарбостирил-монооксалат. Бесцвет рил. Бесцветные пластинчатые кристаллыные кристаллы (из этанола). Т. плавления (из смеси изопропиловый спирт-диизопро 167 в 1 С, пиловый эфир), Т, плавления 149-150 С.П р и м е р 66, 1-(2-Пропинил)-6-(3-4-(3- П р и м е р 77, 6-(3-4-(3-Хлорофенил)-1 метилфенил)-1-пипераэинил-пропенил)- пиперазинил-пропил)-3,4-дигидрокарбос,4-дигидрокарбостирил-монооксалат. 10 тирил, Бесцветные пластинчатые кристаллыБесцветный кристаллический порошок (из (из смеси изопропиловый спирт-дииэопроэтанола). Т. плавления 158 - 160 С. пиловый эфир). Т. плавления 141,4 - 142,5 С.П р и м е р 67, 6-(3-4(3-Карбоксифенил)- П р и м е р 78, 6-(3-4-(2-Этоксифенил)1-пиперазинил-пропенил)-3,4-дигидрок-пиперазинилпропил)-3,4-дигидрокарбоарбостирил-моногидрохлорид, Бесцветные 15 стирил. Бесцветные призмообразные крииглообразные кристаллы (иэ смеси этанол- сталлы(издиэтиловогоэфира).Т, плавлениявода), Т, плавления 264-266 С, 122-123 С.П р и м е р 68. 6-(4-4-(3,4-Метилендиок- П р и м е р 79, 6-(4-4-(2-Этоксифенил)сифенил)-1-пиперазинил-бутенил)-3,4-д-пиперазинилбутил)-3,4-дигидрокарбостигидрокарбостирил-моногидрохлорид. Бес ирил, Бесцветные призмообразные крицветные иглообразные кристаллы (из мета- сталлы (из смеси иэопропиловый спирт-динола). Т. плавления 226-228 С. изопропиловый эфир). Т, плавленияП р и м е р 69, 6-3-Метил-(4-фенил- 131,5 - 132.5 С,пиперазинил)-1-пропенил,4-дигидрокар. П р и м е р 80, 6-(3-4-(3-Метилфенил)-1 бостирил. Бесцветные призмообразные 25 пиперазинилпропил)-3,4-дигидрокарбосткристаллы (из меси этанол-хлороформ), Т. ирил. Бесцветные иглообразные кристаллы,плавления 172-173 С. Т. плавления 116-117 С,5-3-(4-Фенил-пиперазинил)-1-пропе- П р и м е р 81, 6-(4-4-(4-Метилфенил)-1 нил,4-дигидрокарбостирил, Бесцветные пиперазинилбутил)3.4-дигидрокарбостираризмообразные кристаллы (из метанола), 30 илБесцветные призмообразные кристаллыТ, плавления 177-180 С, (из смеси изопропиловый спирт-диизопроП р и м е р 70, 6-(4-4-(3-Метилфенил)-1- пиловый эфир). Т. плавления 160-161 С.пипераэинил-бутенил)-карбостирил мо- П р и м е р 82, 6-(3-4-(2-Метоксифенил)ногидрохлорид. Бесцветные игольчатые 1-пиперазинилпропил)-3,4-дигидрокарбокристаллы (из метанола), Т. плавления 233- 35 стирил. Бесцветные призмообразные кри 235 С, сталлы (из смеси изопропиловый спирт-диП р и м е р 71, 6-4-(4-Фенил-пипера- изопропиловый эфир). Т, плавлениязинил)-бутил,4-дигидрокарбостирил, бес - 146 С.цветные призмообразные кристаллы, из П ример 83.1-(З-Фенилпропил)-6-(3-4 изопропанол диизопропилового эфира. Т. 40 (2-Этоксифенил)-1-пиперазинил-пропил,4плавления 151-152 С, -дигидрокарбостирил-монооксалат. БесцветП р и м е р 72. 6-(44-3-Метилфенил)-1- ные пластинчатые кристаллы (иэ смеси ацепиперазинил-бутил)-3,4-дигидрокарбостир- тон-вода). Т, плавления 117 - .118 С.ил, Бесцветные хлопьеобразные кристаллы П р и м е р 84. 1-Иэопентил-(3-4-(2(иэ смеси изопропиловый спирт-дииэопропи этоксифенил)-1-пиперазинил-пропил)-3.4ловый эфир), Т, плавления 138,5-139,5 С, -дигидрокарбостирил-монооксалат, БесП р и м е р 73. 6-(4-4-(2,3-Диметилфе- цветные лепешкообразные кристаллы изнил)-1-пипераэинилбутил)-3,4-дигидрокар- смеси ацетон-вода. Т. плавления 150 бостирил-моногидрохлорид. Бесцветные 151 С.лепешкообразные кристаллы (из метанола). 50 П р и м е р 85. 6-(4-4-(2-Оксифенил)-1 Температура плавления 234-235 С, пиперазинилбутил)-3,4-дигидрокарбостиП р и м е р 74. 6-(4-4-Фенил-пипера- рил. Бесцветные иглообразные кристаллызинил-бутил)-3,4-дигидрокарбостирил. (из этанола). Т. плавления 167 - 169 С.Бесцветные призмообразные кристаллы (из П р и м е р 86, 6-(3-4-Фенил-пиперасмеси иэопропиловый спирт-диизопропи зинилпропил)-3,4-дигидрокарбостирил,ловый эфир), Т плавления 150,5-151,5 С. Бесцветные пластинчатые кристаллы (иэП р и м е р 75, 6-(4-4-(2-Хлорофенил)-1- смеси изопропиловый спирт-дииэопропипиперазинилбутил)-3,4-дигидрокарбости - ловый эфир). Т, плавления 136,5 - 137,5 С.рил, Бесцветные призмообразные кристал- П р и м е р 87, 6-(3-4-(4-Нитрофенил)-1 лы (из смеси изопропиловый спирт-диизоп- пиперазинилпропил)-3,4-дигидрокарбост 141317792495 10 ирил. Желтоватые иглообразные кристаллы (иэизопропилового спирта). Т, плавления 189 - 192" С,П р и м е р 88. 6-(4-4-Фенил-пиперазинилбутил)-карбостирил-моногидрохлор. ид, Бесцветные иглообразные кристаллы (из метанола), Т. плавления 233-235 С.5-3-(4-Фен ил-и и ие разин ил-и роп ил,4-дигидрокарбостирилмоногидрохлорид. Бесцветные и глообразн ые кристалл ы (из смеси этанол-вода), Т. плавления 230- 233 С,П р и м е р 89, 1,8 г 6-1-Оксо-аминобутил)-3,4-дигидрокарбостирила, 2,9 г М,М- ди-ф-хлорэтиланилина, 2,2 г карбоната калия и 150 мл этанола дефлегмируют нагревом в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрируют при низком давлении и полученный остаток экстрагируют хлороформом. Слой хлороформа промывают водой, высушивают и хлороформ удаляют испарением. Таким образом полученный остаток разделяют и чистят при помощи препаративной тонкослойной хроматографии, затем добавляют концентрированную соляную кислоту и смесь концентрируют до сухости. Остаток повторно кристаллизуют из этанол-воды и получа от 1,8 г 6-1-оксо-(4- фенил-пиперазинил)бутил,4-дигидрок арбостирилмоногидрохлорида в виде желтых порошкообразных кристаллов, Точка плавления 195-196 С,П р и м е р 90, Смесь 3.87 г 6-(1-оксо- аминобутил)-3,4-дигидрокарбостирила, 5,0 г И,й-бис(2-оксиэтил)анилина и 8,6 г 85- фосфорной кислоты подвергают реакции при температуре 165-175 С в течение 4,5 часов при перемешивании, После охлаждения реакционной смеси, к ней по каплям добавляют 50 мл воды для растворения этой смеси, Этот раствор нейтрализуют водным раствором 48; едкого натра и экстрагируют хлороформом, После сушки этого экстракта над карбонатом калия. хлороформ удаляют испарением. Затем к экстракту добавляют концентрированную соляную кислоту и концентрируют до сухости. Повторно кристаллиэуют остаток из этанола-воды и получают 5,3 г 6-1-оксо-(4-фенил-пиперазинил)бутил.4-дигидрокарбостирилмо. ногидрохлорида. Желтые порош кообраэные кристаллы. Точка плавления 195-196 С.П р и м е р 91. Смесь 11.5 г 6-1-Оксо- бис(2-оксиэтил)аминобутил,4-дигидрока рбостирила, 2,8 г анилина и 7.6 г полифосфорной кислоты, полученной из 3,8 г фосфорного ангидрида и 3,8 г фосфорной кислоты, подвергают реакции при температуре 160-170 С в течение б часов. После охлаждения, для растворения реакционной 15 20 25 30 35 40 45 50 55 смеси в нее по каплям добавляют 50 мл воды, Раствор нейтрализуют водным раствором 48 едкого натра и экстрагируют хлороформом, После сушки экстракта над карбонатом калия хлороформ удаляют испарением, Затем добавляют концентрированную соляную кислоту и концентрируют до сухости. Повторно кристаллируют остаток из этанола-воды и получают 8,3 г 6-1-оксо-(4-фен ил-и и и е рази н ил)-бутил,4-ди гидрокарбостирилмоногидрохлорида, Желтые порошкообразные кристаллы, Точка плавления 195 в 1 С.П р и м е р 92, Используя операции, аналогичные операциям, которые описаны в примерах 1(б) и 30(б), получены следующие соединения,6-4-(4-Фен ил-и иперазин ил)(Е)-метил-бутенил,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные пластинчатые кристаллы, Точка плавления: 187 - 187,5 С.6-4-(4-Фен ил-и ип е раз и н ил)-2-метил" -бутил.4-дигидрокарбостирил. Бесцветные пластинчатые кристаллы, Точка плавления: 167,5-167,7 С,П р и м е р 93. Применяя процедуры, описанные в дополнительных примерах 89 и 90, получают следующие соединения;Ге ксил-1-оксо-(4-фен ил-и и пе разинил)-пропил,4-дигидрокарбостирил монооксалат. Бесцветные хлопьевидные кристаллы из этанола-воды), Температура плавления: 142-144 С.П р и м е р 94, 6-(1-Окси-4-(4-нитрофенил)-1-пиперазинил-бутил)-3,4-дигидро. карбостирил, Желтые порошкообразные кристаллы, Температура плавления: 249- 251 С.П р и м е р 95. 6-(1-Окси-4-(4-аминофен ил)-1-и и и ераэ и н ил-бутил)-3,4-ди гидрокарбостирил, Коричневатые порошкообразные кристаллы из метанола), Температура плавления: 243-245 С,П р и м е р 96. К 2,5 г 6-(1-оксо-диэтиламинобутил)-3,4-дигидрокарбостирила добавляют 30 мл тионилхлорида и перемешивают при комнатной температуре 5 ч. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к этому остатку добавляют 50 мл бензола, Для получения 6-(1-оксо-ди-(2-хлор-этил)амино-бутил)-3,4-дигидрокарбостирила операции концентрирования при пониженном давлении повторяют 3 раза, К этому соединению добавляют 0,73 г анилина; 2,2 г карбоната натрия и 150 мл бензола и смесь подвергают реакции при 40 С 30 ч, Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный таким путем остаток экстрагируют хлороформом, Хлоро 1779249161510 15 20 30 35 40 45 50 55 формный слой промывают водой, высушивают и хлороформ удаляют перегонкой, Полученный таким путем остаток отделяют и очищают посредством препаративной тонкослойной хроматографии, затем добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту и концентрйруют досуха. Остаток перекристаллизовывэют из этанола-воды, что дает 1,9 г 6-1-оксо-(4-фенил-пиперазинил)бутил,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорида в виде желтых порошкообразных кристаллов. Точка плавления 195 в 1 С,П р и м е р 97. 2,5 г 6-(1-окси-бис-(хло.рэтиламино)бутил)-3,4-дигидрокарбостирила; 0,65 г анилина и 2,2 г гидрокарбоната калия перемешивают в 250 мл диметилформамида, и смесь подвергают реакции при 120 С 5 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный таким образом остаток экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой промывают водой, высушивают и хлороформ удаляют перегонкой. Остаток, полученный указанным образом, отделяют и очищают препаративной тонкослойной хроматографией, затем перекристаллизовывают из изопропанола, Получают 0,18 г 6-1-окси-(4-фенил-пиперазинил/бутил)-3,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветных иглообразных кристаллов, Точка плавления 167 - 168 С,П р и м е р 98. К 2,5 г 6-(1-оксо-диэтанолэминобутил)-3,4-дигидрокарбостирила добавляют 30 мл хлористого тионила и перемешивают при комнатной температуре 5 ч, Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют 50 мл бензола. Для получения 6-(1-оксо-ди 2-хлорэтил)-аминобутил)3,4-ди гидрокарбостирила операции концентрирования повторяют 3 раза, К этому соединению добавляют 1,8 г анилина; 2,2 г гидрокарбоната калия и 150 мл этилацетата, и смесь нагревают 15 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный таким образом остаток экстрагируют хлороформом, Хлороформный слой промывают водой, высушивают и хлороформ удаляют перегонкой, Остаток, полученный как указано, отделяют и очищают препаративной тонкослойной хроматографией, затем добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту и концентрируют досуха, После перекристэллизации остатка из этанола с водой получают 2,1 г 6-1-оксо-(4- фенил-пиперэзинил)бутил,4-дигидрок арбостирилэ в виде желтых порошкообразных кристаллов. Точка плавления 195196 С,П р и м е р 99. 1,8 г 6-(1-оксо-аминобутил)-3,4-дигидрокарбостирила; 8,5 М,й-ди(2 хлорэтил)анилина; 2,2 г карбоната калия и 150 мл диметилформамида подвергают реакции при 120 С 5 ч, Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток экстрагируют хлороформом, Хлороформный слой промывают водой, высушивают и хлороформ удаляют выпариванием, Полученный в итоге остаток отделяют и очищают препаративной тонкослойной хроматографией, далее добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту и смесь концентрируют досуха, Остаток перекристаллизовывают из этанола с водой, Получают 1,5 г 6-1-оксо-(4-фенил-пиперазинилбутил,4-дигидрокарбостирола моногидрохлорида в виде желтых порошкообразных кристаллов, Точка плавления 195 - 196 С,П р и м е р 100, 1,8 г 6-(1-оксо-аминобутил)-3,4-дигидрокарбостирила; 4,25 г М,М- ди(2-хлорэтил)анилина; 1,1 г гидроокиси натрия и 150 мл этилацетата нагревают с 25 обратным холодильником 15 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой промывают водой, высушивают и хлороформ удаляют выпариванием. Полученный остаток отделяют и очищают преперативной тонкослойной хроматографией, затем добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту и смесь концентрируют досуха, Остаток перекристэллизовывают иэ этанола с водой. Получает 2,0 г 6-1-оксо- (4-фенил-пиперазинил)бутил,4-дигидрокарбостирила моногидрохлоридэ в виде желтых порошкообразных кристаллов. Точка плавления 195-196 С.П р и м е р 101, 1,8 г 6-1-оксо-аминобутил.4-дигидрокарбостирила; 1,7 г И.М- ди(2-хлорэтил)анилина; 2,2 г триэтиламина и 150 мл бензола подвергают реакции при 40 С 30 ч, Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и получают остаток. экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой промывают водой, высушивают и хлороформ удаляют выпариванием. Полученный так остаток отделяют и очищают препэ ративной тон кослойной хроматографией, затем добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту и концентрируют смесь досуха, Остаток перекристаллизовывают из этанола с водой. Получают 1,7 г 6-1-оксо(4-фенил- и ипераз и нил)бутил,4-ди гидрока рбости рила моногидрохлорида в виде желтых порошкообразных кристаллов, Точка г лавления 195-196 С.П р и м е р 102, Смесь 3,87 г б-(1-оксо-аминобутил)-3,4-дигидрокарбостирила;3,07 г К,й-бис(2-оксиэтил)анилина и 8,6 г 95 Д-ной фосфорной кислоты подвергают реакции при 100 С 10 ч при перемешивании. Затем реакционой смеси дают остыть, и для растворения реакционной смеси добавляют к ней каплями около 50 мл воды, Раствор нейтрализуют водным 48 О-ным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют хлороформ. После высушивания экстракта над карбонатом калия, хлороформ удаляют выпариванием. Затем к экстракту добавля ют концентрированную хлористо- водородную кислоту и концентрируют досуха. Перекристаллизация остатка из этанола с водой дает 4,9 г б-оксо-(4-фенил-пиперазинил)бутил,4-дигидрокарбостирила моногидрохлорида. Желтые порошкообразные кристаллы. Точка плавления 195 - 196 С.П р и м е р 103. Смесь 11,5 г 6-1-оксо-бис(2-окси-этил)аминобутил,4-ди гидрокарбостирила; 6,1 г анилина и 1,6 г полифосфорной кислоты, приготовленной из 3,8 г пятиокиси фосфора и 3,8 г фосфорной кислоты подвергают реакции при 160 до 170 С около 8 ч. После остывания к реакционной смеси добавляют каплями около 500 мл для растворения, Раствор нейтрализуют водным 48 фД-ным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют хлороформом. После высушивания экстракта над карбонатом натрия, хлороформ удаляют выпариванием. Затем добавляют кноцентрированную хлористоводородную кислоту и концентрируют досуха. Перекристаллизация остатка из этанола с водой дает 7,8 г б-(1-оксо-(4-фенил-пиперазини )бутил,4-дигидрокарбостирола монохлорида., Желтые порошкообразные кристаллы, Точка плавления 195 - 196 С.П р и м е р 104, Смесь 11,5 г б 1-оксо-бис(2-окси-этил)а ми нобутил.4-дигидрокарбостирила; 5,02 г анилина и 7,6 г полифосфорной кислоты, приготовленной из 3,8 г пятиокиси фосфора и 3,8 г фосфорной кислоты, подвергают реакции при 350 С около 6 ч. После остывания, к реакционной смеси добавляют для растворения каплями около 500 мл воды. Раствор нейтрализуют водным 48 О(-ным раствором гидроокиси натрия, экстрагируют хлороформом. После высушивания экстракта над карбонатом калия, хлороформ удаляют выпариванием, Затем добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту и концентрируют досуха, Перекристаллизация остатка из этанола с водой дает 7,0 г б-оксо-(4-фенил-пиперазини.)бутил.4-дигидрокарбости рила моногидрохлорида. Желтые порошко 20 25 30 35 40 45 50 55 51015 образные кристаллы. Точка плавления 195- 196 ОС,П р и м е р 105, Смесь 11,5 г б-оксо-бис(2-оксиэтил)аминобутил,4-дигидро карбостирила; 3,35 г анилина; 7,6 г полифосфорной кислоы, приготовленной на 3,8 г пятиокиси фосфора и 3,8 г фосфорной кислоты, и 100 мл тетрагидронафталина нагревают с обратным холодильником около б ч. После осты вания, к реакционной смеси добавляют для растворения каплями около 500 мл воды, Раствор нейтрализуют водным 48- ным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют хлороформом. После высушивания экстракта над карбонатом калия, хлороформ удаляют выпариванием. Затем добавляют концентрированную хлористо- водородную кислоту и концентрируют досуха. Перекристаллизация остатка из этанола с водой дает 7,2 г 6-(1-оксо-фенил-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирила моногидрохлорида, Желтые порошкообразные кристаллы. Точка плавления 195 - 196 ОС.П р и м е р 106. 3,1 г б-окси-(бисбромэтиламино)-бутил,4-дигидрокарбостирила и 1,5 г анилина смешивают в 150 мл диметилсульфоксида и смесь выдерживают при температуре 80 С в течение 24 ч. Далее реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением и полученный таким образом остаток подвергают экстракционной обработке хлороформом, Хлороформный слой промывают водой, высушивают и выпариванием удаляют хлороформ.Полученный при этом остаток отделяют и чистят препаративной тонкослойнои хроматографической обработкой, после чего перекристаллизуют из изопропанола. получив 0,23 г б-окси-(4-фенил-пиперазинил)-бутил,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветных иглоподобных кристаллов.Температура плавления 167 в 1 С.П р и м е р 107, При температуре 120 С в течение 5 час проводят реакцию между 1.8 г б-(1-оксо-аминобутил)-3,4-дигидрокарбостирила, 3,6 г КМ-ди-(2-бромзтил)-анилина и 150 мл гексаметилфосфорного триамида. Затем реакционную смесь концентрируют под пониженым давлением, а полученный таким образом остаток подвергают зкстракцион ной обработке хлороформом, Хлороформовый слой промывают водой, высушивают и хлороформ удаляют выпариванием. Полученный при этом остаток отделяют и подвергают очистке препаративной тонкослойной хроматографической обработкой; после чего добавляют концентрированную соляную кислоту и смесь высушивают досуха Остаток перекристаллизовывают из смеси этанола с водой, получив 1.4 г 6-1-оксо-(4

Смотреть

Заявка

3406699, 18.03.1982

Оцука Фармасьютикал Ко, Лтд

КАЗУО БАННО, ТАКАФУМИ ФУДЗИОКА, МАСААКИ ОСАКИ, КАЗУЮКИ НАКАГВА

МПК / Метки

МПК: C07D 295/04

Метки: variant, его, карбостириловых, производных

Опубликовано: 30.11.1992

Код ссылки

<a href="https://patents.su/18-1779249-sposob-polucheniya-karbostirilovykh-proizvodnykh-ego-variant.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентов СССР">Способ получения карбостириловых производных (его вариант)</a>

Похожие патенты