Способ получения 1-ацил-2-окси-1, 3-диаминопропанов или их солей

(23) ПриоритетР 2720968.3 Р 2720915.0Опубликовано Ьвударетеавв 3 еватет ССОР ав делаи аабретеаий н открыт(53) УДК 547 233.07 (088.8) Дата опубликования описания 18.02.82 ИностранцыХанс Липманн, Рольф Хюшенс, Вольфганг МилковСкй,"Хорст Цойгнер, Хеннинг Хайнеманн, Клаус-Уллрих Вольф,Инза Хелл и Райнхард Хемпель(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-АЦИЛ-ОКСИ,3- ДИАМИНОПРОПАНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ 3В С 0 ИН - СНг - Н - Нг - .Ы- ЗОЯ. З 215 Изобретение относится к способу получения новых 1-ацил-окси,3- -диаминопропанов, которые обладают биологической активностью.Известен способ получения 1-ацип- -2-окси,3-диаминопропанов взаимодействием соответствующего 2-окси- -1,3-диамин с хлорангидридами карбоновых кислот 11 . где й- алкил с 1-20 атомами угле"рода, алкенил с 1-7 атомами углерода, 1,З-пентадиен-ил, циклоалкилили циклоалкилметилен с 3-7 атомамиуглерода, которые могут быть замещены метилом циклоалкен или циклоалкенметилен с 5-7 атомами углерода вцикле, который может содержать метильный,адамантильный или адамантилметиленовый остаток, фенилметил,С использованием этого способа в предлагаемом зобретении получены новые соединения, которые обладают фармакологической активностью и могут быть применены при лечении язв,Согласно изобретению описываетсяспособ получения 1-ацил-окси,3-диаминопропанов общей Формулы Фенилэтилен, 3,4-диметоксифенилметил, 3,4-диметоксифенилэтил, 3,4- -метилендиоксифенил, 3,4-этилендиоксифенил, 4-фторфенил, 2-фторфенил, 2-трифторметилфенил, диметоксифенил, 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил, йд-водород, алкил с 1-3 атомами углерода или метоксиэтил, Ки Кд могут быть одинаковыми или различными и означают водород, галоген, алкил,19 9063П р и и е р 72. Согласно пример 65 25,9 г М-мстил-И-(4-бромйенил)2-окси,3-диаминопропана в 200 мл хлороформа взаимодействует с 13,1 г хлорангидрида Фуран-карбоновой кислоты в присутствии 11,1 г тризтиламина 14 ч при комнатной температуре. После обраСотки реакционной смеси получают кристаллизованный из изопропанола 21 г Н,1-фуроил- 10мелел-М 2- (1-бооифенил) -2-окси, о -диаинопропана с т.пл, 106-1070,П" р и м е р 73, Согласно примеру 67 11,2 г фурай-карбоновой кислоты растворяют в 300 мл хлороформа и15 11,1 г триэтиламина и при 0-5 С смешивают с 11,9 г этилового эфира хлор- муравьиной кислоты, Спустя 30 мин охлаждают до -10 С и добавляют раствор 25,9 г 81-метил-й,-(4-бромфенил)- 2 р -2-окси,3-диаминопропана в 20 мл хлороформа, Затем температуру снова снижают до 0-5 С.Через 2 ч реакциононого времени раствор обрабатывают по примеру 65 получают кристаллизо- д 5 ванные из изопропанола 23,2 г й 1-фуроил-й-метил-М-(4-бромфенил)-2-окси,3-диаминопропана с т,пл. 105- 107 С.П р и м е р 74. Согласно примерам 72 и 73 из соответствующих фенил-окси,3-диаминопропанов или Й 1-алкил. -й -фенил-окси,3-диаминопропанов с йроизводными Фуранкарбоновой кисСпособ получения 1-ацил-окси- -1,3-диаминопропанов общей формулы - lз2различные и означают водород, галоид, алкил, содержащий 1-3 атома углерода, или алкоксигруппа, содержащая 1-3 ато ма углерода, за исключением тех случаев, когда Р,1 означает 3,4-диметоксифенил, 2-Фторфенил или 2-трифторметилфенил, Розначает атом водорода, метил или этил, а один из Ри Р,1, находясь в и-положении Фенильного кольца, означает хлор, бром, фтор, метил или метоксил, или Р 2. и Р А.означают метоксигруппы, или Р,1 означает 2 фурил, Р-метил и один из .Р и Р 1, находясь в п-положении Фенильного кольца, означает хлор, о т л и ч а ющ и й с я тем, что диамин общей Формулы З3, ф- Згде Р 1 в алкил с 1-20 атомами углерода, алкенил с 1-7 атомами углерода, 1,3-пентадиен-ил, циклоалкил илие 1 О циклоалкилметилен с 3-7 атомами углерода в цикле, циклоалкен или циклоалкенметилен с 5-7 атомами углерода в цикле, который может содержать ме 45 тильный, адамантильный или адамантилметиленовый остаток, Фенилметил, Фенилэтилен, 3,4-диметоксифенилметил, .3,4-диметоксифенилэтил, 3,4-метилендиоксифенил, 3,4-этилендиоксифенил, 4-фторфенил, 2-фторфенил, 2-трифторметилфенил, диметоксифенил, 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил, или2-фурил, Р -водород, алкил с 1-3атомами углерода или метоксиэтил,Р З и Р могут быть одинаковые или 20лоты получают следующие 1-фуроил- -окси,3-диаминопропаны:й 1-фуроил-й-(4-бромфенил)-2-окси- -1,3-диамино-пропан, т.пл. 132-134 С;й-Фуроил-й-(4-хлорфенил)2-окси- -1,3-диаминопропан, т.пл, 125-127 СС;й,1-фуроил(4-метоксифенил)-2- -окси,3-диаминопропан, т.пл. 113- 116 ОС;Й,1-фуроил-йетил-И -(4-фторОенил)-2-окси,3-диаминопропан, масло;Й,1-фуроил-й-метил-И-(4-метилфенил)-2-окси,3-диаминопропан, т,пл, 87-88 С;Я 1-фуроил-И-метил-М-(4-изопропилфенил)-2-окси,3-диаминопропан, т.пл, 112-113 С;8,2-Оуроил-й-этил-фенил-окси-. -1,3-диаминопропан, т.пл, 81-82 С;М.1-фуроил-й-пропил-й-(4-хлорфенил)-2-окси,3-диаминопропан, т,пл. 104-105 С;Ь 1-Фуроил-И-изопропил-И-фенил- -2-окси,3-диаминопропан, т.пл.89-90 ОС.Новые соединения обладают ярко выраженной, непосредственно подавляющей язву активностью при хорошем терапевтическом спектре. Формула изобретенияв котором Я,1 имеет указанное значение а Х - галоид, низкомолекуляоная алкоксигруппа или О-СО-У, гдеУ имеет значение Яили низшей алИсточники инФормации,принятые во внимание при экспертизе1 О 1. Выложенная заявка ОРГ У 2221536,кл. 12 Р 10/01, 19731 Составитель И. АндриановаРедактор И. Петрова Техред И. Гайду Корректор И. Йемчик Тираж 447 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035; Иосква, Ж, Раушская наб., д, 4/5 Заказ 414/77 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 21 906365 22в которой значения радикалов соответ коксигруппы, в инертном растворителе ствуют указанным, вводят во взаимо- в поисутствии кислотосвязываюцего действие с производным карбоновой агента при темпера уре от -10 оС до кислоты температуры кипения растворителя сЗ - б - х1последуюцим выделением целевого про дукта в свободном виде или в виде Осоли,3 . 906365 4 содержащий 1-3 атома углерода, илиалкокси группа, содержащая 1-3 атома углерода, за исключением тех случаев, когда Й, означает 3,4-диметоксифенил, 2-фторфенил или 2-трифторметилфенил, Йозначает водород,метил или этил, а один из Йи Йнаходясь в и-положении Фенильного в которой знацения радикалов соответствуют указанным, вводят во взаимодействие с производным карбоновой кислоты Й-С,в которой Йимеет указанное зн;.цение, а х - галоид, низкомолекулярная алкоксигруппа или О-СО-У, где у имеет значение Й или низшей алкоксигруппы, винертном растворителе в присутствиикислотосеязывающего агента с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли,П р и м е р 1 27,0 г М-метил-М -Фенил-окси,3-диаминопропана(а ) растворяют в 300 мл хлороформа. ( раствору прибавляют 16,5 г тризтиламина, затем прикапывают 15,4 гЗО ацетангидрида в 50 мл хлороФорма при комнатной температуре. После 15-часового стояния при комнатной температуре реакционный раствор разбавляют водой и хорошо перемешивают, З 5 Органическую фазу отделяют, промывают водой и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования и выпаривания растворителя в вакууме полуцают маслянистый остаток, который кристаллизует-ф ся из смеси зтилацетат/эфир. Получает 19,1 г М-ацетил-М-метил-М- -фенил-окси,3-диаминопропана с т пл. 73-74 С.П р и м е р . 2. Если соединение ф 5 а согласно примеру 1 смешивают с соответствующим количеством ангидрида пропионовой кислоты, то получают М.-пропионил-М-метил-И 2-Фенил- -2-окси,3-диаминопропан с т.пл. 75- 50 7 7 О СП р и м е р 3, Если соединение а согласно примеру 1 взаимодействует с соответствующим количеством ангидрида масляной кислоты, то полу- ы чают М,-бутирил-М-метил-й-фенил- -2-окси,3-диаминопропан с т.пл. 55- 56 фС. кольца, означают хлор, бром, фтор,метил или метоксил, или Йи Й. означают метоксигруппы Й .1 - 2-фурил,Й - метил и один из Йи Й , находясь в и-положении фенильного коль.ца, ознацает хлор, согласно которому 2-окси,3-диаминопропан общейформулы П р и м е р 4. Если вместо а во взаимодействие с соответствующим количеством ангидрида масляной кислоты согласно примеру 1 вводят М 1-метил-М -(4-Фторфенил 1-2-окси,3-диаминогропан (б), то получают М -бутирил-М-метил-М -(4-фторфенил)-2- -окси,3-диаминопропан с т.пл. 59- 60 дП р и и е р 5. Если соединение б взаимодействует с соответствующим количеством ангидрида изомасляной кислоты согласно примеру 1, то получают М,-изобутирил-й-метил- в (4-фторфенил)2-окси,3-диаминопропан с т.пл, 110-112 ОС.П р и м е р 6,Если соединение б согласно примеру 1 вводят в реакцию с соответствующим количеством ангидрида валериановой кислоты, то получают М-валерил-М -метил-М- (4-Фторфенил)-2-окси,3-диаминопропан в виде масла.П р и м е р 7.Если соединение а согласно примеру 1 взаимодействует с соответствующим количеством ангидрида гексановой кислоты, то получают М -гексаноил-М -метил-М-фенил- -окси,3-диаминопропан в виде масла П р и м е р 8. 50,0, г М 1-метил-М -(4-хлорфенил)-2-окси,3-диаминопропана (с), растворенного в 500 мл хлороформа, смешивают с 25,7 г триэтиламина. Затем при комнатной температуре при перемешивании прикапывают 24,8 г хлорангидрида н-масляной кислоты, Через 16 ц реакционный раствор разбавляют водой и хорошо перемешивают, Органическую фазу отделяют, промывают водой и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования и выпаривания в вакууме получают маслянистый остаток, который кристаллизуется из смеси этилацетат (петро-2-окси,3-диаминопропана ст.пл, 75-77 СП р и м е р 10, Соответственнопримеру 8 14-метил-И-фенил-окси,3-диаминопропан (1 с) вводят во 15взаимодействие с соответствующимколичеством хлорангидрида пивалиновой кислоты с образованием Ил-(1,2-диметилпропионил)-И-метил-И -фенил-окси,3-диаминопропана 20с т,пл, 79-800 С,П р и м е р 11. Соответственнопримеру 8 соединение 11 с вводят вовзаимодействие с соответствующим количеством хлорангидрида изовалериановой кислоты с образованием 14 л-изовалерил-И-метил-И-(4-хлорфенил)-2-окси,3-диаминопропана с т.пл.80820 С.П р и м е р 12. Соответственно з 0примеру 8 соединение 11 с вводят вовзаимодействие с соответствующим количеством хлорангидрида гексановойкислоты с образованием И 1-гексаноил-И-метил-И-(4-хлорфенил)-2-окси,3-диаминопропана с т,пл. 79-80 С,П р и м е р 13. Соответственнопримеру 8 соединение И-метил-И,1-(4-фторфенил)-2-окси,3-диаминопропан (11 б) вводят во взаимодействие с соответствующим количествомхлорангидрида капроновой кислоты собразованием Ил-гексаноил-И-метил-И-(4-фторфенил)-2-окси,3-диаминопропана с т.пл. 46-490 С.45П р и м е р 14. Если соединение116 вводят во взаимодействие с ди- .этилацетилхлоридом соответственнопримеру 8, то получают И -диэтилацетил-И-метил-й(4-фторфенил)-2- 50-окси,3-диаминопропан с т.пл. 9192 фС. 40 55 П р и м е р15. Если соединение 11 с вводят во взаимодействие с хлорангидридом и -гептановой кислоты соответственно примеру 8, то получают И -гептаноил-И-метил-(4" 6-хлорфенил)-2-окси,3-диаминопропан с т.пл. 70-71 С.П р и м е р 16, 21,5 г соединения 11 с растворяют в 250 мл бензола, После добавки 15 мл пиридина прибавляют 16,3 хлорангидр лда капроновой кислоты. После 15-часового стояния, после обработки реакционной смеси соответственно примеру 1 можно получить 20,4 г И,-капролоил-И-метил- -И, -(4-хлорфенил)-2-окси,3-ди 4.о аминопропана с т,пл. 55-56 С из гек" сана.П р и м е р 17. Если соединение 11 б соответственно примеру 8 вводят во взаимодействие с хлорангидридом этилгексановой кислоты, то получают И-(2-этилгексаноил)-И-метил-И- -(4-фторфенил)-2-окси,3-диаминопропан с т.пл, 73-75 С.П р и м е р 18, Раствор из 21,5 г И-метил-И-(4-хлорфенил)-2-окси- -1,3-диаминопропана (11 с ) в 15 мл пиридина и 250 мл метиленхлорида смешивают с 17,7 хлорангидрида пеларгоновой кислоты при перемещивании, прибавляя по каплям. Сначала выдерживают реакционный раствор 6 ч при комнатной температуре, затем 2 ч нагревают при 40-45 С. После обработки реакционной смеси получают неочищен- ное масло, которое после фильтрации через окись алюминия 11 стадии активности с помощью толуол/хлор форма дает масло, которое кристаллизуется из смеси эфир/гексан. Получают 16,9 .г 14 л-нонаноил"И-метил-Й 2-(4-хлоРфенил)-2-окси,3-диаминопрэпана с т,пл. 62-64 С.П р и и е р 19. Если соединение 11 с соответственно примеру 8 вводят во взаимодействие с хлорангидридом пальмитиновой кислоты, то получают И-гексадеканоил-И 0-метил-Мп- -(4-хлорфенил)-2-окси,3-диаминопропан с т.пл. 78 С.П р и м е р 20. Если соединение 11 с соответственно примеру 12 вводят во взаимодействие с хлорангидоидом стеариновой кислоты, то получают И,1-октадеканоил-И-метил-И-(4- "хлорфенил)-2-окси,3-диаминопропанс т.пл. 52-53 С.П р и м е р 21, 9 г И 1-метил- -И,1-фенил-окси,3-диаминопропана (11 а) в 150 мл этилацетата нагревают 8 ч в автоклаве при 130 фС. После удаления растворителя неочищенное мас30 7 9063ло очищают путем хроматографии на колонне с АРО 11 степени активностис применением метиленхлорида. Послекристаллизации из смеси этилацетат/эфир получают 6,8 г И,-ацетил-й-метил-фенил-окси,3-диаминопропана с т.пл. 73-74П р и м е р 22, Согласно примеру 21 соединение 11 а в 150 мл этилацетата нагревают 8 ц в автоклаве приО130 С с добавкой 2 г изопропилатаалюминия. Для обработки реакционнойсмеси растворитель удаляют в вакууме,неочищенное масло растворяют в 150 млэтанола и при перемешивании при 60 С 5обрабатывают 50 мл 103-ного водногораствора гидроокиси натрия; Через1,5 ч этанол отгоняют в вакууме,. Изостатка путем кристаллизации из "смеси этилацетат/эфир получают 7,1 г 208 -ацетил-й-метил-М-Фенил-окси,3-диаминопропана с т,пл. 73-74 С,.П р и м е р 23, Если соединение 11 а соответственно примеру 8 вводят во взаимодействие с хлорангидри-, 25.6дом гептен-овой кислоты, то получают й,1-(6-гептеноил)-М-метил-й-фенил-окси,3-диаминопропана ввиде масла,П р и м е р 24, 11,2 г сорбиновой кислоты, растворенной в 150 мл хлороформа, смешивают с 11,6 г триэтиламина и 11,9 г этилрвого эфира хлормуравьиной кислоты ГпЯ+-,8-5 С. За 30 мин охлаждают до -10 Сй прибавляют 18 г соединения 11 а, растворенного в 200 мл хлороформа, Спустя 2 ч реакционную смесь обрабатывают соответственно примеру 1 при комнат О ной температуре. После кристаллизации из смеси ацетон/петролейный эфир получают 15 г й,1-(2,4-гексадиеноил)- -М -метил-й -фенил-окси, 3-диаминопропана с т.пл. 187-189 С.ОП р и м е р 25. Если соединение 11 а соответственно примеру 8 вводят во взаимодействие хлорангид- . ридом сорбиновой кислоты, то получают М -2-(4-гексадиеноил)-1 л-метил 5 О -И-фенил-окси,3-диаминойропан с т.пл. 187-189 С.П р и м е р 26. Если соединение 11 а соответственно примеру 24 вводят во взаимодействие со смешанным ангидридом транс-гексановой кислоты, то получают Й,1-3-гексаноил-й-метил-й-фенил-окси,3- диаминопропан в виде масла. 65 8 П р и м е р 27. 19 г соединения 1 а растворяют в смеси 11,6 гтриэтиламина в 150 мл хлороформа ипри комнатной температуре вводят вовзаимодействие с 11 г хлорангидридациклопропилкарбоновой кислоты. После 10-часового стояния обрабатываютсоответственно примеру 1, Получают23 г 11-циклопропилкарбонил-М-метил-фенил-окси,3-диаминопропанаас т.пл, 86-88 С из смеси ацетон/петролейный эфир.П р и м е р 28. Если соединение 11 а соответственно примеру 27вводят во взаимгдействие с хлорангидридом циклобутилкарбоновой кислоты,то получают 11-циклобутилкарбонилл -метил-фенил-окси,3-диамино-.пропан в виде масла.П р и м е р 29, Соединение 1 асоответственно примеру 27 вводят вовзаимодействие с хлорангидридом циклопентилкарбоновой кислоты с образованием Й,1-циклопентилкарбанил-й -метил-й-фенил-окси,3-диаминопропана с т.пл, 88-90 С.П р и м е р 30. Соединение 1 бсоответственно примеру 27 вводят вовзаимодействие с циклопентилкарбонилхлоридом с образованием М,1-циклопентилкарбонил-Н-метил-й-(4-фторфенил)-2-окси,3-диаминопропана ст.пл. 90-92 С,П р и м е р 31. Соединение 1 ссоответственно примеру 8 с помощьюхлорангидрида циклопентилкарбоновойкислоты переводят в 11-циклопентилкарбонил-М-метил-М-(4-хлорфенил)-2-окси,3-диаминопропан с т.пл, 94.96 С.П р и м е р 32, Соответственнопримеру 27 25 г 3-анилино-окси-аминопропана растворяют в 350 млхлороформа, смешивают с 16,6 г триэтияамина и затем с 22,1 г хлорангидрида циклогексилкарбоновой кислоты.Получают 27 г М,1-циклогексилкарбонил-фенил-окси,3-диаминопропанас т,пл. 149-150 С, кристаллизованного из этанола. П р и м е р 33. 19 г 1 -метил- -11-фенил-окси,3-диаминопропана (1 а) соответственно примеру 27 вводят во взаимодействие с 15,5 г хлор- ангидрида циклогексилкарбоновой кислоты, После 12-часового стояния при комнатной температуре реакционный продукт обрабатывают соответственно9 90 примеру 1. Получают 25,8 г М,-циклогексилкарбонил-метил-фенил- -окси,3-диаминопропана с т.пл. 83- 85 С, перекристаллизованного из сме-.оси бензол/петролейный эфир,П р и м е р 34, Согласно примеру 33 19 г соединения а растворяютв 150 мл пиридина, В охлажденньйльдом раствор прикапывают 15,5 гхпорангидрида цикпогексилкарбоновойкислоты, После 12-часового стояниявыход выделенного Й-циклогексилкарбонил-метил-фенип-окси,3-диаминопропана составляет 25 г,т.пл. 83-85"С,П р и м е р 35. Согласно примеру 33 растворяют 9 г соединения ав 200 мл бензола и добавляют 10 млциклогексилкарбонилхлорида. После4-часового нагревания при наличииФлегмы прибавляют 50 мл 10-ного водного раствора гидроокиси натрия иперемешивают 1 ч при температуре примерно 60 С. После обработки соответственно примеру 1 получают 11 г 1, --циклогексилкарбонил-метил-фенил-окси,3-диаминопропана ст,пл. 83-85 С.П р и м е р 36. Согласно примеру 33 растворяют 12,8 г циклогексилкарбоновой кислоты в 300 мл хлороформа, После добавки 11,1 г триэтипамина прибавляют при 0-50 С 11,9 гэтилового эфира хлормуравьиной кислоты, За 30 мин охлаждают до -10 СОи прибавляют раствор из 18 г соединения а в 200 мл хлороформа. После 2-часового стояния при 0-5 С реакоционную смесь обрабатывают. Выход4-циклогексилкарбонил-метил-И-Фенил-окси,3-диаминопропана20,4 г; т. пл, 83-850 С.П р и м е. р 37. Согласно примеру 32 7,8 г полученного 4.1-цикпогексилкарбонил-фенил-окси-диаминопропана в 54 мл муравьинойкислоты нагревают на водяной бане с27 мл 361-ного водного раствора формалина 3 ч. Для обработки вь 1 ливаютна лед. Сделанный щелочным с помощьюразбавленного раствора гидроокисинатрия раствор экстрагируют хлороформом. После обычной обработки по примеру 1 получают 6,2 г Н.1-циклогексилкарбонил-метил-фенил-окси-диаминопропана, т.пл. 83-,85 С.П р и м е р 38. 2,3 г полученного согласно примеру 32 4,-циклогек 6365 10силкарбонил-й -фенил-скси, 3-диаминопропана в 30 мл диоксана перемешивают с 2,5 г бикарбоната натрия в 5 мл воды и 2,7 мл диметилсульфата 30 мин при 60 С. Смешивают с 5 мл 10 -ного раствооа гидооокиси натрия и выдерживают при той же температуре 10 мин, Затем удаляют раст" воритепь в вакууме и вещество по О примеру 1 выделяют из хлороформа. Путем кристаллизации получают1,6 г 4,-циклогексилкарбониле -метил,-Фенил-окси,3-диаминопро пана с т, пл, 83-85 С.П р и м е р 39. Если И-(2-метилфенил)-2-окси,3-диаминопропан взаимодействует с хлорангидридом циклогексилкарбоновой кислоты соответственно примеру 32, то попуцают 41-циклогексилкарбонил- -(2-метилфенил)- 2.-2-окси,3-диаминопропан с т.пл,100103 СП р и м е р 40, Если 4,-(3-метилфенил)-2-окси,3-диаминопропанвзаимодействует с хлорангидридом циклогексилкарбоновой кислоты соответственно примеру 32 то получают К- -циклогексилкзрбонил-И-(3"метилфе"нил)-2-окси,3-диаминопропан с З 0.т.пл. 142-145 С,оП р и м е р 41. Если 4-(2-хлорФенил)-2-окси,3-диаминопропан взаимодействует с хлорангидридом циклогексилкарбоновой кислоты соответст 35венно примеру 32, то получают Л 1-циклогексилкарбонил-(2-хлорфенил)- -2-окси-диаминопропан с т.пп. 8789 С.П р и м е р 42. Если 4-(4-бром 40фенил)-2-окси,3-диаминопропан взаимодействует с хлорангидридом циклогексипкарбоновой кислоты соответственно примеру 32, то получают 4,-циклогексипкарбонил-(4-бромфенил) --2-окси,3-диаминопропан с т.пл. 148150 С.П р и м е р 43. Если 4-(3-хлор-метилфенил)-2-окси,3-диаминопропан взаимодействует с хпорангидридомциклогексилкарбоновой кислоты соответственно примеру 32, то получают И- -циклогексилкарбонил-(3-хлор-метипфенип)2-окси,3-диаминопропанс т.пп. 124-126 ОС.П р и м е р 44. Если й.-(26-диметилфенил)2-окси,3-диаминопропанвзаимодействует с хлорангидридом циклогексилкарбоновой кислоты соответ5 11 9063 ственно примеру 32, то получают Ил-циклогексилкарбонил-Р 4-(2,б-диметилфенил)-2-окси,3-диаминопропан с т.пл. 100-101 С.П р и м е р 45. Если хлорангидрид циклогексилкарбоновой кислоты соответственно примеру 32 взаимодейст" вует са) Рл -метил-Р 4 л-(4-метилфенил)-2- -окси,3-диаминопропаном;Ь) й.-метил-Мл-(3-хлорфенил) -2- -окси,3-диаминопропаном;с) И -метил-Р 4 в (4-хлорфенил)-2- -окси,3-диаминопропаном;с) И-метил-И -(4-Фторфенил)-2- -окси,3-диаминопропаном;е) Мл-метил- М-(4-метоксифенил). - -2-окси,3-диаминопропаном;) И -циклогексилкарбонил-И -этил-И-фенил-окси,3-диаминопропан с т.пл. 87-89 С;1) Р 4 л-циклогексилкарбонил-й-пропил-й-фенил-окси,3-диаминопропан с т.пл. 84-85 вС; 65 12 1) И,1-циклогексилкарбонил-й-изопропил-й-фенил-окси,3-диаминопропан с т,пл. 80-820 С илип 1) И-циклогексилкарбонил-М-метоксиэтил-фенил-окси,3-диаминопропан с т.пл, 118-120 С;оП р и м е р 46. Согласно примеру 38 3,8 г Р 4 л-циклогексилкарбонил-Р 4-фенил-окси,3-диаминопропана в 30 мл диоксана нагревают с 4,1 г бикарбоната натрия в 6,9 мл воды после добавки 6,0 мл диэтилсульфата 30 мин при 60 О С, Выделенное по примеру 38 нерчищенное масло после очистки гутем препаративной хроматографии в слое (силикагеевые пластины РГ, Га . Ие ск, с помощью хлороформ/этилацетат/этанола 70/70/30 в качестве растворителя) дают 2,1 г кристаллизующегося из циклогексанаИ -циклогексилкарбонил-М -этил-Ил-метил-й-фенил-окси,3-диаминопропан с т.пл, 83-856 С,П р и м е р 48. Если соединение Ра взаимодействует с циклогексилацетилхлоридом по примеру 32, тополучают Ил-циклогексилацетил-И-метил-й-.фенил-окси,3-диамино 4 о,пропан с т.пл. 100-101 С.П р и м е р 49 Если Р 1 л-метил-йл-(3,4-дихлорфенил)-2-окси,3-диаминопропан взаимодействует по примеру 32с циклогексилацетилхлоридом, то получают Рл-циклогексилацетил-И-метил-И-(3,4-дихлорфенил)-2-окси,3-диаминопропан с т. пл. 11,8-121 С. П р и м е р 50. Если И 1-метил- -И-фенил-окси-диаминопропан (а) взаимодействует по примеру 32 с (3-циклогексен-ил)-карбонилхлоридом, то получают Р 4,1-(3-циклогексен- "1-ил-карбонил)- И-метил-М-фенил- -окси,3-диаминопропан с т.пл. 87- 88 С.П р и м е р 51. Если соединение а взаимодействует с ангидридом циклогептилкарбоновой кислоты по примеру 32, то получают Р 4 л-циклогептилкарбонил-И-метил-Й-фенил-окси- -1,3-диаминопропан с т.пл. 89-91 С.оП р и и е р 61. ; раствооу иэ 23,0 г 8,1-метил-М;-(4-хлорфенил)-2- -окси,3-диаминопропана (11 с) и 12,1 мл триэтиламина в 200 мл хлороформа прикапывают при комнатной температуре при перемешивании 15,3 г никотиноилхлорида в 50 мл хлороформа, Реакционный раствор чеоеэ 16 ц смешивают с водой и хорошо перемешивают, затем органическую фазу промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Полученный после фильтрования и выпаривания растворителя в вакууме маслянистый остаток кристаллизуется из бензола. Получают 26,5 г М-никотиноил-М"метил-М-(4-хлорфенил)-2-оксио -1,3-диаминопропан с т.пл. 112-114 С.П р и м е р 62. Если по примеру 55 соединение 11 с взаимодействует с изоникотиноилхлоридом, то после переведения выделенного амида в гидро 13 906365П р и м е р 52, спи соединение 1 а взаимодействует с 1-адамантилкарбонилхлоридом по примеру 32,то полуцают М-(1-адамантилкарбонил),-М-метил-И -фенил-окси,3-диаминопропан с т.пл, 120-1220 С.П р и м е р 53. Если соединение 1 а взаимодействует с 1-адамантилацетилхлоридом по примеру 32, тополуцают И -(1-адамантилацетил)-И- О-метил-И -Фенил-окси,3-диаминопропан с т,пл. 143-144 С.о .П р и и е р 54. Если соединение 11 с взаимодействует с 1-адамантилацетилхлоридом по примеру 32, то 35после выделения и последующего перевода в гидрохлорид получают гидрохлорид И, в (1-адамантилацетил)-М-метил-И-(4-:;лорфенил)-2-окси,3-диаминопропана с т.пл, 166-170 С. 20П р и м е р 55, Если фенацетилхлорид взаимодействует по примеру 8 са) М -метил-М -фенил-окси,3-диаминопропаном (11 а);25Ь) И- метил-И,-(4-фторфенил)-2-окси,3-диаминопропаном (11 б) илис) И -метил-И-(4-хлорфенил)-2-окси,3-диаминопропаном (11 с),то получаюта) И-фенацетил-М 2-метил-И-фенил-окси,3-диаминопропан с т,пл.8284 С;Ь) М-Фенацетил-И 2-метил-И-(4-фторфенил)-2-окси,3-диаминопропан с т.пл, 84-86 С или0 35с) М,1-фенацетил-М-метил-М- (4-хлорфенил)-2-окси,3-диаминопропанс т. пл. 88-90 С,П р и м е р 56, Согласно примеру 55 а 3,6 г М -метил-М -фенил-окси, 3-диаминопропана (1 а ) нагревают 3,2 г фенилацетилхлорида в80 мл бенэола 4 ч при наличии флегмы.Затем после добавки 50 мл 10/-ного45водного раствора гидроокиси натрияхорошо перемешивают 1 ч примерно при600 С. После обработки по примеру 1,после осветления высушенного раствора можно получить 3,7 г кристаллического М 1-фенацетил-М-метил-М 0-Фенил 50-2-окси,3-диаминопропана с т,пл,8284 С из смеси ацетон/эФир.П р и м е р 57. Согласно примеру55 с нагревают 7,5 г метилового эфира фенилуксусной кислоты с 10,7 гсоединения 1 с в 100 мл толуола 6 ч.Охлажденный раствор смешивают с во"Дой и хорошо перемешивают. При этом выгадает не вступившее в реакцию соединение с и отделяется с помощью фильтрования, Из органической Фазы фильтрата после обработки по примеру 8 и последующей кристаллизации из смеси ацетон/петролейный эфир полуцают 4,0 г М 1-Фенацетил-Ил-метил-М 2-(4-хлорфенил)-2-окси,3-диаминопропана с т.пл, 88-90 ОС.П р и м е р 58. Если азаимодействует 3,4-диметоксифенилацетилхлорид по примеру 8 с соединением 11 с, то получают М-(3,4-диметоксифенилацетил)-М -метил-И-(4-хлорфенил- -2)-окси,3-диаминопропан, и-толуолсульфонат которого имеет т, пл. 170- 1720 С.П р и м е р 59. Если взаимодействует циннамоилхлорид по примеру 55 с соединениями 1 а и 1 б, то полуцаюта) И,-циннамоил-М,-метил-И -фенил-окси,3-диаминопропан с. т,пл, 121-1230 С;Ь) М, - циннамоил-Иг-метил-И(4-фторфенил)-2-окси,3-диаминопропан сот.пл. 116-118 С илис) М-цианнамоил-И -метил-Ио(4- -хлорфенил)-2-окси,3-диаминопропан с т.пл, 114-1 150 С.П р и м е р 60. Согласно примеру 8 путем взаимодействия ,4-диметоксицианамоилхлорида и соединенияс получают И -(3,4-диметоксициннамоил)-М-метил-И(ц-хллрфенил)-2-окси- -1,3-диаминнопропан с т,пл. 1191230 С6365 16 Й 1-(2,3-диметоксибензоил)-й-иетил-й-(11-хлорфенил)-2-окси,3-диаминопропан", т,пл. 96-97 ОС;Й.1-(2,1-диметоксибензоил)-й-метил-й-(11-хлорфенил)-2-окси,3-ди-, аминопропан, т.пл. 132-131 С; 55 15 90 хлорид получают гидрохлогид й -изо 1 никотиноил-М-метил-М- (1-хлорфенил) . -2-окси,3-диаминопропана с т.цл.180-182 ОС.П р и м е р 63 13,5 г пиколиновой кислоты растворяют в 250 мп хлороформа и 15 мл триэтиламина и смешивают при 0-5 С с 12 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты, За 30 мин охлаждают до -10 фС и прибавляют раствор из 21,5 г й -метил-М- -(11-хлорфенил)-2-окси,3-диаминопропана (1 с) в 200 мл диметилформамида. Дают температуре снова подняться до 0-5 С, Через 2 ч раствор выпаривают в вакууме, остаток растворяют в хлороформе и соответственно обрабатывают. Путем кристаллизации выделенного неочищенного масла из бензопа получают 22 г М -пиколиноил - М-метил-й-(1-хлорфенил)-2-окси- -1,3-диаминопропана с т.пл, 106107 ОС.П р и м е р 61, Если фуроилхлорид взаимодействует соответственно примеру 8 са) М -метил-М-(2-фторфенил) - -2-окси,3-диаминопропаном;Ь) Мл-метил-йл -(3-фторфенил)- -2-окси,3-диаминопропаном;с) й,-метил-йл,ч-диметоксифенил)-2-окси,3-диамичопропаном;с 1) й-метил-й,1-(3,4 -дихлорфенил) - -2-окси,3-диаминопропаном илие) й-(2-метоксиэтил) -М.1-(11-хлорфенил-окси,3-диаминопропаном,то получаюта) М,1-фуроил-й-метил-й-(2-фуроилфенил)-2-окси,3-диаминопропан в виде масла;Ь) М,1-фуроил-й-метил-й-(3-фторФенил)-2- окси,3-диаминопропан с86-88 цс;с) М,1-фуроил-й-метил-й-(3,1-диметоксиФенил)-2-окси,3-диаминопропан с т,пл, 81-83 Сд) Й,1-фуроил-й-метил-й-(3,11-дихлорфенил)-2-окси-,3-диаминопропан с т.пл, 73-77 С илие) М,1-фуроиЛ-М-(2-метоксизтил)- -й -(11-хлорфенил)-2-окси,3-диамино 1 о пропан с т.пл. 106-108 С.П р и м е р 65, К раствору 36,0 г М.1-метил-й.1-фенил-окси,3-диамино. пропана и 22 г триэтиламина в 1100 мл хлороформа при комнатной температуре и при перемешивании прикапывают 40,0 г 3,1-диметоксибензоилхлорида в 50 мл хлороформа, Реакционный раст" 5 1 О 15 20 25 ЗО 35 ЯО 45 50 вор спустя 16 ч смешивают с водой,затем отделенную органическ ого фазупромывают водой и сушат над сульфатом натрия, Полученный после фильтоования и выпаривания растворителяв вакууме маслянистый остаток кристаллизуется из смеси ацетона с петролейным эфиром, Получают 56,5 г 14-(3,л-диметоксибензоил)-М-метил-й -фечил-окси,3-диаминопропана с т,пп.111-113 С.П р и м е р 66. По примеру 65 5 гдиметоксибензоилхлорида в 100 мл диоксана перемешивают с 11,5 г й-метил-й,1-фенил-окси,3-диаминопропана и 1 г поташа 12 ч. Отфильтрованный раствор вакуумируют и оставшийся остаток в 50 мл метанола с 15 мл103-ного раствора гидроокиси натриянагревают 1 ч при 60 С. Растворительудаляют в вакууме и вещество выделяютиз хлороформа по примеру 1, 11 з смеси ацетона с эфиром получают 5,8 гкристаллического М,1-(3,11-диметоксибензоил).-й-метил-й -фенил-окси,3-диаминопропайа с т,пл. 1111 МфС.П р и м е р 67 По примеру 6510,2 вератровой кислоты растворяютв 300 мл хлороформа и 6,2 г триэтиламина и пои 0-5 С смешивают с 6,7 гэтилового эфира хлормуравьиной кисло.ты. Спустя 30 мин охлаждают до -10 фСи добавляют раствор 10,1 г 14 -метил-йл-фенил-окси,3-диаминопропанав 150 мл хлороФорма. Температуруснова понижают до 0-5 ОС. Через 2 чраствор обрабатывают по примеруПутем кристаллизации выделенного неочищенного масла получают 12,9 гМ 1-(З,Ц -диметоксибензоил)-М-метил - й-фенил-окси,3-диаминопропанас т.пл. 1111-1113 С,П р и м е р 68. Согласно реакционным условиям примеров 65-67 изсоответствующих М-фенил-окси,3-диаминопропанов и соответствующихпроизводных диметокси,ч-метилендиокси- или 3,1-этилендиоксибензойнойкислоты можно получить следующие1-ацил-окси,3-диаминопропаны:.оП р и и е р 69 Согласно примеру 65 39,6 г й -(2-хлорфенил)-2-окси- -1,3-диаминопропана в 35,0 мл хлороФорма при добавке 23,0 г триэтилами 55 на взаимодействует с 33,0 г 2-Ьторбен эоилхлорида 14 ц. После соответствующей обработки получают 44,1 г й- -(2-фторбензоил)-М-хлорфенил(25 18-Фенил-окси,3-диаминопропана кипятят с обратнын холодильником б чвместе с 4,0 г 2-Фторбензоилхлоридав 100 мл бензола. Затем после добавки 20 мл 10.-ного водного растворагидроо .иСи натрия хорошо перемешивают 1,5 ч примерно при 60 С. Разделяют на фазы и обрабатывают органическую Фазу по примеру 65 Послехроматографии на окиси алюминия стадии 1 активности с помощью смеси хлороформа с толуолом получают 3,8 г выкристаллизовачного из смеси изопропанола с циклогексаном М 1-2-Фторбензоил-И 1-этил-й-фенил-окси,3 о