345686

345686 О П И С А Н И ЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Соеетских Социалистических РеспубликЗаявлено 01.Ч 11.1969 ( 1342775/23-4)Приоритет 02 Х 11.1968,741852, СШАОпубликовано 14,Ч 11,1972, Бюллетень2Дата опубликования описания 23.Ч 111.1972 Комитет по лелем изобрвтеиий и откоытий при Совете ббииистров СССРУДК 547.7886.07(088.8) Авторыизобретения Иностранцы Фрэнк Л. Вейсенборн, Джозеф Е. Долфини,Джорджес Дж. Бах и Джек Бернштейн(Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма Сквибб энд Санз, ИнкорпорейтедЗаявител СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МИНОЦИКЛОГЕКСАДИЕНИЛАЛКИЛЕН И а - АМИНОЦИКЛОГЕКСАДИЕНИЛА СПОРИНОВНИЦИЛЛИНИЛ ЕН ЦЕФАЛ где А - ос7-аминоцефформулы ок 6-аминопенициллаповой пли оспорановой кислоты общей. СН СНгХ- НХ где К - водород, низший алки ного или щелочноземельного м мер натрия, калия, кальция, ма содержащего органического о пример дибензиламина, алкил дибензилэтилендиамина;Х - водород, низший алкано в частности ацетокси- или прои ток, радикал азотистого основ как метиламин, диметиламин, р тичного аммониевого основани пиридин, или Х и К вместе оз между атомами углерода и ки щелоч- наприл, ион еталла, гния, ио сновани амина,н азот наК,М акции предла- миноциклогекили а-аминооспоринов об,16 С - С -ок., и тоновом кольце;5 К 1 - водород, низший алкил или низший алкоксил; Изобретение относится к получению новых производных пенициллина или цефалоспорина, обладающих более высокой по сравнению с известными аналогами фармакологической активностью,Известен способ получения а-аминобензилпенициллина или а-аминобензилцефалоспорина путем ацилирования ценициллановой или цефалоспорановой кислоты а-аминобензилуксусной кислотой или ее функциональным производным с последующим выделением продуктов известным способом. Основанныи на известнои р гаемый способ получения тхсадиенилалкиленпенициллинов циклогексадиенилалкиленцифа щей формулы статок, сиостатакого, четверго, каксвязь в лакилоксио аноилок ания, адикал я, тако начают слорода,Къ Кз, Кь Кз, Кз - водород, низший алкил; гп=1 или 2;п=0 - 4,заключается в том, что соответствующее производное б-аминопенициллановой или 1-аминоцефалоспораповой кислоты ацилируют кислотой общей формулы где Кь Кз, Кз, К, Кз, Кб, гп и и имеют вышеуказанные значения,или ее функциональным производным, таким, как хлорид, бромид, азид, и-нитрофениловый эфир, ангидрид, смешанный ангидрид, ангидрид Лейкса.При ацилировании кислотой формулы 1 процесс лучше вести в присутствии карбодиимида, например дициклогексилкарбодп- мида.Если Кз или Кз или Кз и Кб вместе - водород, то до проведения реакции необходимо защитить аминогруппу в кислоте формулы 1, используя, например, трифенилметилхлорид, трет-бутилазидоформиат, Р, р, р-трихлорэтилхлорформиат, ацетилацетон, метилацетоацетат.После ацилирования, если нсобходимо, удаляют защитную группу, например при обработке водным раствором уксусной, трифторуксусной, циануксусной кислоты или минеральной кислоты, получая соединение со свободной или с монозамещенной аминогруппой. Аминогруппу в соединении формулы 1 можно защитить протонированием в виде соли непосредственно перед ацилированием либо в ходе проведения его.Продукты выделяют известным способом в свободном виде или в виде солей.Во многих случаях продукты следует выделять или очищать путем получения растворимой или нерастворимой соли с последующим регенерированием свободного соединения, например, путем нейтрализации, Полученные вещества могут быть сольватированы и представлять собой смеси изомеров, которые можно разделить на отдельные изомеры, При этом правовращающие к-аминоциклогексадиенилалкиленкарбоновые кислоты обладают большей активностью. Конфигурация а- углеродного атома в молекуле аминоалкановой кислоты, используемой для ацилирования, сохраняется и в конечном продукте. Исходные кислоты формулы 1 могут быть получены при восстановлении соответствующего бензильного производного или его металлической соли, например, при обработке натрием или литием в жидком аммиаке, с последующей обработкой хлоридом аммония или другими хлоргидратами амина,5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Общий метод получения1,4 - Циклогександиенил - а - аминоалкановая кислота.Раствор 72,7 льяоль х-аминоалкановой кислоты в 900 лл псрегнанпого аммиака, который сушат 45 яг лития, постепенно разбавляют 370 мл сухого трет-бутнлового спирта.Через 2 час маленькими порциями добавляют 1,65 г лития (3,27 эквивалента) до достижения постоянного голубого оттенка смеси.Реакционную смесь голубого цвета обрабатывают 38 г хлоргидрата триэтиламина, Аммиак улетучивается при стоянии в течение ночи при комнатной температуре, а оставшийся растворитель выпаривают в вакууме. Белый остаток обрабатывают небольшим количеством водного метилового спирта, выливают в 4 л холодной смеси хлороформ-ацетон (1: 1) и перемешивают 20 вин. Белый осадок сушат в вакууме, тонко измельчают и переосаждают из смеси ацетон-хлороформ (1: 1). Выход количественный.Конечный продукт содержит 1% хлора, немного загрязнен хлористым литием, о может без очистки использоваться для дальнейшего синтеза.Натрисвая соль метилацетоацетатенамина и-амино-в- (1,4 - циклогексадиепил) - алкановой кислоты.2 люлоль 1,4 - циклогексадиенил - а - аминоалкаовой кислоты растворяют прп нагревании в растворе 108 мг (2 лыоль) метилата натрия в 4,3 ял спирта, например метанола. Затем добавляют 255,иг (0,24,ял, или 2,2 ммоль) метилацетацетата и кипятят 45 мин с обратным холодильником.Отогнав почти количественно метанол в вакууме, добавляют 5 лл бензола и вновь отгоняют метанол с бензолом, повторяя эту операцию до полного удаления метанола и воды. Конечный продукт кристаллизуется в течение ночи из оставшегося незначительного количества бензола. Получают аморфный порошок, который можно использовать дальше,и - Амино - оз - (1,4 - циклогексадиенил)- алкилпенициллин.358,яг (1,66 ллюль) б - аминопенициллановой кислоты (6-АПК), тщательно перемешивают в 2,5 лл воды, одновременно вводя 0,23 лл триэтиламина, причем рН среды не должно быть выше 8,0. Конечная величина рН среды составляет 7,4. Затем добавляют 0,85 лил ацетона, поддерживая температуру раствора - 10 С.1,66 смоль метилацетоацетатенамина сс. амино-со- (1,4- циклогексадиенил) - алкановой кислоты или 1,715 ямоль ее натривой соли перемешивают в 4,25 мл ацетона при - 20 С, добавляют микрокаплю М-метилморфолина и осторожно вводят 198 лг охлажденного льдом этилхлорформиата.Затем добавляют 0,43 лл воды и 10 льин перемешивают при - 20 С образующийся мутный раствор смешанного ангидрида, который выливают затем в раствор 6-АПК, наблюдая5 10 15 20 г 5 30 40 45 50 55 60 65 полное растворение. Раствор перемешиваюг 30 мин при - 10 С, нагревают до комнатной температуры, подкисляют до рН 2 разбавленной соляной кислотой и интенсивно перемешивают 10 мин, поддерживая рН 2.Затем раствор экстрагируют 5 мл ксилола. К водной фазе добавляют 5 мл метилизобутилкетона, доводят рН среды до 5,0 1 н. едким натром и охлаждают в течение ночи. Полученные кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе, Из водного слоя после лиофильной сушки можно получить продукт в виде смеси с солью, которую непосредственно используют или очищают путем кристаллизации из водного спирта,7 - сс - Амино - а - (1,4-циклогексадиенил)- алканоиламидо - цефалоспорановая кислота,Синтез проводят, как указано выше, заменив б-АПК на 452 мг (1,66 ммоль) 7-аминоцефалоспорановой кислоты.7 - а - Амино - о - (1,4 - циклогексадиенил) - алканоиламидо - 3 - (1 - пиридиний)- Ьз - цефем - 4 - карбоксилат.При обработке 0,1 М раствора 7-а-аминоа-(1,4-циклогексадиенил) - алканоиламидо цефалоспорановой кислоты 0,5 моль пиридинацетата при рН среды 7 (регулируют добавлением нескольких капель водного раствора пиридина) в течение нескольких часов при комнатной температуре происходит сольволиз, после чего можно проводить хроматографию на бумаге. После лиофильной сушки получают с высоким выходом конечный продукт в виде тонкодисперсного белого порошка.Лактон 7 - с - Амино - в - (1,4 - циклогексадиенил) - алканоиламидо-деацетилцефалоспорановой кислоты.0,1 М раствор 7-а-амино-оэ-(1,4 - циклогексадиенил) - алканоиламидо - цефалоспорановой кислоты подкисляют разбавленной соляной кислотой до рН 1 - 3, которое поддерживают постоянным до полного использования исходного продукта (по хроматографии на бумаге). После лиофильной сушки получают конечный продукт в виде порошка, который может быть очищен путем кристаллизации из водного этилового спирта или ацетонитрила.а - (1 Ч,М - Диалкиламино) - в - (1,4 - циклогексадиенил) - алкилпенициллин.0,1 М раствор или суспензию хлоргидрата а-(М,И-диалкиламино) - а - (1,4 - циклогексадиенил) - алканоилхлорида в хлороформе (очищен перегонкой над пятиокисью фосфора), охлажденный до 0 С, приливают к предварительно приготовленному 0,1 М раствору б-аминопенициллановой кислоты, которую получают из 3 эквивалентов триэтиламина и суспензии 1 эквивалента 6-АПК при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 1,5 час. После перемешивания реакционной смеси в течение 1 час при 0 С ее упаривают в вакууме. Остаток растирают в порошок с равным количеством воды, доводят рН среды до 5 и отфильтровывают сырой продукт. После перекристаллизации из воды получают чистын продукт.П р и м е р 1. Правовращающая 2-амино- (1,4 - циклогексадиенил)-уксусная кислота.Раствор 11,0 г (72,7 ммоль) правовращающего фенилглицина в 900 мл перегнанного аммиака, обработанного 45 мг лития после перегонки для удаления следов влаги, постепенно разбавляют 370 м г трет-бутилового спирта.Через 2 час небольшими порциями добавляют 1,65 г (3,27 эквивалента) лития до достижения постоянного голубоватого оттенка. Затем реакционную смесь голубого цвета обрабатывают 38 г хлоргидрата триэтиламина, Аммиак испаряется в течение ночи при комнатной температуре, остаток растворителя удаляют в вакууме. Белый остаток обрабатывают незначительным количеством водного метанола и вводят в 4 л охлажденной смеси хлороформ-ацетон (1: 1). Перемешав 20 мин, отфильтровывают белый осадок, сушат его в вакууме, измельчают и вновь осаждают из смеси хлороформ-ацетон (1: 1).Получают 11,8 г (выход количественный) белого кристаллического продукта, т. пл.297 С, аро --- 89,7 (2 н. ХаОН), который в незначительной степени загрязнен хлористым литием и содержит 0,6% ионов хлора. Результаты анализа откорректированы посодержанию хлористого лития.Вычислено, %: С 62,72; Н 7,24; Х 9,14.Найдено, %: С 62,80; Н 7,16; К 9,18.По спектру ЯМР установлено, что поглоще 1ние при 4,17 (винил), 6,21 ( в СН в ) и 7,30(аллил) имеет место в соотношении 3: 1:4.Натриевая соль енамина метилацетоуксусного эфира Я - 2 - амино-(1,4-циклогексадиенил)-уксусной кислоты,306 мг (2 ммоль) правовращающей Рамино-(1,4 - циклогексадиенил) - уксуснойкислоты растворяют при нагревании в растворе 108 мг (2 ммоль) метилата натрия в 4,3 ллреагента типа метилового спирта, Затем добавляют 255 мг (24 мл или 2,20 ммоль) метилацетата и кипятят 45 мин с обратным холодильником. Метанол почти полностью удаляют в вакууме, добавляют 5 лл бензола ивновь перегоняют, повторяя добавление и отгонку бензола до полного удаления метанолаи воды. После кристаллизации нз незначительного количества бензола в течение ночипродукт отфильтровывают, промывают бензолом и сушат в вакууме. Выход очищенногопродукта 463 мг.Правовращающий а - амино - (1,4-циклогексадиенил) - метилпенициллин,358 мг (1,66 ммоль) б-амцнопеннциллановой кислоты тщательно перемешивают в2,5 мл воды, одновременно добавляя триэтиламин и поддерживая рН среды 8. Конечноезначение рН среды 7,4. Затем добавляют0,85 мл ацетона при температуре - 10 С,469 яг (1,715 ямоль) метилацетоацетатснамина натриевой соли правовращающей 2-амино- (1,4 - циклогексадиеннл) - уксусной кислоты перемешивают в 4,25 юг ацетона при - 20 С. Добавив микрокаплю Х-метилморфолина, осторожно добавляют 198 мг охлажденного льдом этилхлорформиата, После этого добавляют 0,43,ял воды и образующийся мутный раствор перемешивают 10 мин при - 20 С.При выливании мутного раствора смешанного ангидрида в раствор 6-АПК происходит полное растворение осадка, Раствор перемешивают 30 мин при - 10 С, нагревают до комнатной температуры, подкисляют разбавленной соляной кислотой до рН 2,0 и интенсивно перемешивают, поддерживая рН среды постоянным в течение 10 лгин.Затем раствор экстрагируют 5 мл ксилола. К водной фазе приливают 5 лл метилизобутилкетона, доводят рН среды до 5,0 с помощью 1 и. едкого патра и охлаждают в течение ночи, Полученные кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе. Выход конечного продукта 272 лг (44/о), т. пл. 202 С (разложение).Вычислено, %: С 53,31; Н 6,15; К 11,66; Я 8,89.СвН гИзО. /,НО.Найдено, %: С 53,50; Н 6,32; Х 11,35; Ь 8,87.Титр пенициллина при йодометричсском титровапии равен 97,4/о (титр безводного соединения - 99,2/, ) .ЯМР-спектр: 4,3 (вицил); 7,3 (аллил);8,41, 8,48 (сдвоенный диметил) в соотношении 3:4;6. П р и м е р 2. Правовращающую 2-амино-(1,4-циклогексадиенил) - пропионовую кислоту получают аналогично примеру 1 из 12,0 г (72,7 м.ноль) правовращающего фенилаланина.Натриевую соль енамина метилацетоуксусцого эфира правовращающей 2-амино-З-(1,4- ццклогексадиенил) - пропионовой кислоты и правовращающий а-амино-Р - (1,4 - цнклогексадиецил) - этилпенициллин получают, как в примере 1, используя вместо метилацетатенамина натривой соли правовращающей 2-амино-(1,4 - циклогексадиенил) - уксусной кислоты 493 мг (1,175 ммоль) метилацетацетатенамина натриевой соли правовращающей 2-амино-З-(1,4 - циклогексадиенил) - пропионовой кислоты.Конечный продукт, полученный после лиофильной сушки водного слоя, содержит незначительное количество хлористого натрия. П р и м е р 3. Правовращающую 2-амино- З-(4-метокси,4 - циклогексадиенил) - пропионовую кислоту получают аналогично примеру 1, используя вместо фенилглицица 14,2 г (72,7 ммоль) правовращающего 0-метилтиразина. Продукт представляет собой 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 белое кристаллическое вещество с т, пл.227 С и а =. - 50,2.Вычислено, %: С 60,89; Н 7,67; И 7,10,Найдено, %; С 60,81; Н 7,45; М 7,13. Натриевую соль енамина метилацетоуксусного эфира правовращающей 2-амино-(4 метокси,4 - циклогексадиенил) - пропионовой кислоты получают, как в примере 1, исходя из 390 лгг (2 млголь) правовращающей2-амино- (4-метокси,4 - циклогексадиенил)- пропионовой кислоты,Правовращающий сс - амина - р - (4-метокси,4 - циклогексадиецил) - этилпсцициллинполучают в соответствии с методикой примера 1.П р и м е р 4. 7-Правовращающую 2-амино 2- (1,4 - циклогексадиенил) - ацетамидо - цефалоспорановую кислоту получают аналогично примеру 1, заменяя 6 АПК 452 мг(1,66 м,ноль) 7-аминоцефалоспорановой кислоты.П р и м е р 5. 7-Правовращающую 2-амино 2-(1,4 - циклогексадиенил) - ацетамидо - 3 деацетоксицефалоспорацовую кислоту получают по методике примера 1, заменяя 6-АПК356 мг (1,66 ммоль) 3-деацетоксн-аминоцефалоспорановой кислоты.П р и м е р 6. 7-1 Правовращающую 2-амино- (1,4 - циклогексадиецил) - пропионамидо - цефалоспорановую кислоту получаютаналогично примеру 2, используя вместо6-АПК 452 мг 7-аминоцефалоспорановой кислоты.П р и м е р 7. 7-Правовращающую 2-амицо- (1,4-циклогексадиенил) - пропионамидо - деацетоксицефалоспорацовую кислоту получают в соответствии с методикой примера 2, заменив 6-АПК 356 мг 3-деацетоксиаминоцефалоспорановой кислоты,П ри м е р 8. 7-Правовращающую 2-амино 3-(4 - метокси - 1,4 - циклогексадиенил) - пропионамидо - цефалоспорановую кислоту получают из 544 мг натриевой соли енамина метилацетоуксусного эфира правовращающей2-амино- (4-метокси - 1,4 - циклогексадиенил) - пропионовой кислоты, упомянутой впримере 3, и 7-аминоцефалоспорановой кислоты, упомянутой в примере 4.П р и м е р 9, 7-Правовраш,ающую 2-амино 3-(4-метокси - 1,4 - циклогексадиенил) - пропионамидо - 3 - деацетоксицефалоспорановую кислоту получают, исходя из 544 лгг натриевой соли метилацетатенамина правовращающей 2-амино- (4-метокси,4 - циклогексадиенил) - пропионовой кислоты (см, пример 3) и 3-деацетокси-амицоцефалоспорановой кислоты (см. пример 4).П р и м е р 10. 7-2-Амино- (1,4 - циклогексадиенил) - ацетамидо - 3 - пиридинийметилЬз-цефем - 4 - карбоксилат получают в видеацетата по общей методике, исходя из 7-2 амино- (1,4 - циклогексадиецил) - ацетамидо - цефалоспорановой кислоты.П р и м е р 11. 7- (2-Амино - 3 - (1,4 - цикло. гексадиенил) - пропиламидо) - 3 - (1 - пиридинийметил) - Л - цефем - 4- карбоксилат получают по общей методике из 7-2-амино- (1,4 - циклогексадиенил) - пропионамидо-цефалоспорановой кислоты.П р и м е р 12. 7-2 - Амино- (4-метокси,4 - циклогексадиенил) - пропионамидо - 3- (1 - пиридинийметил) - Л - цефем - 4 - карбоксилат получают по общей методике, исходя из 7-2-амино - 3 - (4 - метокси - 1,4 - циклогексадиенил) - пропионамидо - цефалоспорановой кислоты.П р и м е р 13. Лактон 7 - 2-амино-(1,4- циклогексадиенил) - ацетамидо - 3 - деацетилцефалоспорановой кислоты в виде хлоргидрата получают, исходя из 7-2-амино- (1,4-циклогексадиенил) - ацетамидо - цефалоспорановой кислоты, по общей методике.П р и м е р 14. Лактон 7-2-а мино- (1,4- циклогексадиенил) - пропионамидо - 3 - деацетилцефалоспорановой кислоты в виде хлоргидрата получают по общей методике с использованием 7-2-амино-(1,4 - циклогексадиенил) - пропионамидо - цефалоспорановой кислоты,П р и м е р 15, Рацемат а-амино- (4-метокси,4-циклогексадиенил) - метилпенициллина получают, как в примере 1, заменив фенилглицин рацематом 4-метоксифенилглицина,П р и м е р 16. Рацемат 7-2-амино-(4-метокси,4 - циклогексадиенил) - ацетамидо- цефалоспорановой кислоты получают, исходя из рацемата 4-метоксифенилглицина (см. пример 15) и 1,7 - аминоцефалоспорановой кислоты вместо 6-АПК.П р и м е р 17. Рацемат а- (К-метиламино)- (1,4- циклогексадиенил) - метилпенициллина получают аналогично примеру 1, используя вместо правовращающего фенилглицина рацем ат Х-метилфенилглицина.П р и м е р 18. Рацемат а-(И,К-диметиламино) - (1,4-циклогексадиенил) -уксусной кислоты получают аналогично примеру, заменив 0-фенилглицин на рацемат диметилфенилглицина.П р и м е р 19. Рацемат а- ЩК-диметиламино) - (1,4-циклогексадиенил) - метилпенициллина получают, как. в примере 1, используя вместо натриевой соли метилацетацетатенамина правовращающей 2-амино- (1,4- циклогексадиенил) - уксусной кислоты 1,115 ммоль натриевой соли рацемата а-(К,И- диметиламино) - (1,4-циклогексадиенил) - уксусной кислоты.П р и м е р 20, 1 ммоль правовращающего а - амино - (1,4 - циклогексадиенил) - метил- пенициллина растворяют в 10 мл 0,01 н. едкого натра и полученную натриевую соль правовращающего а - амино - (1,4 - циклогексадиенил) - метилпенициллина выделяют из раствора путем лиофильной сушки,П р и м е р 21. 1 ммоль 7-(правовращающей 2-амино - 2 - (1,4 - циклогексадиенил) - ацетамидо - цефалоспорановой кислоты раство 10 ряют в 10 мл 0,01 н. едкого натра и полученную натриевую соль 7 - правовращающей 2-амино - 2 - (1,4 - циклогексадиенил) - ацеамидо - цефалоспорановой кислоты выделяют 5 из раствора путем лиофильной сушки,Предмет изобретения В.5СООВ где Й - водород, низший алкил, ион щелочного или щелочноземельного металла, ион азотсодержащего органического основания;Х - водород, низший алканоилоксиостаток, радикал азотсодержащего основания, такого, как метиламин, диметиламин, радикал четвертичного аммониевого основания, такого, как пиридин,или Х и Й вместе означают связь, которая соединяет атомы углерода и кислорода в лактоновом кольце;Й - водород, низший алкил или низший алкоксил;Й 2, Йз, Й 4, Й, Йб - водород, низший алкил; пт - целое положительное число, равное 1 или 2;п - целое положительное число от 0 до 4, отличающийся тем, что соответствующее производное 6-аминопенициллановой или 7-аминоцефалоспорановой кислоты ацилируют кислотой общей формулы й 5"ОН где Й Й,0 указанные собным про мид, азид, смешанный следующим5 способом в Йз, Й 4, Й, Й, гп и и ею выше- значения, или ее реакционноспоизводным таким, как хлорид, брои-нитрофениловый эфир, ангидрид, ангидрид, ангидрид Лейкса, с по- выделением продуктов известным свободном виде или в виде соли. Способ получения а-аминоциклогексадие нилалкиленпенициллинов или а-аминоциклогексадиенилалкилепцефалоспоринов общейформулы