Способ получения бициклических бензоконденсированных соединений

Номер патента: 1316563

Авторы: Джеймс, Лоренс, Майкл

ZIP архив

Текст

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИК ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ НТУ=СИ-СИ=А СИ=3ВСИ. 1, СН ю ваны в еществ бенСН2 - С -С -тф Ф 9при Алк - С 4 - С 9 -при Я, - Г 1 НС(0)Г 1, СН С(О)ОС НК - Н С-С -аэ 4алкил, С Н , С 6 Нэ гдеМили 0-АлкС(0)Я Г 1 НОН, СН СНэ, К С,Н,(СН,),лкиленлкилен;1 ьИ - Н,кил К -ОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИИ:(72) Джеймс фредерик Егглер, Майкл Росс Джонсон и Лоренс Шерман Мелвин мл. (ПБ)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИЦИКЛИЧЕСКИХ БЕНЗОКОНДЕНСИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ (57) Изобретение касается бициклических соединений бензопиранового или тетралинового ряда, в частности веществ общей формулыБ Аси=сон-с-сн(ж-сиЖ-С = СН С - Я С-СН1СНз)4 С 07 0 405/12, 413/21 417/12 311/58, С 07 С 103/38//А 61 К СН=СН-СИСН - М. снкоторые как обладающие обезболива щим действием могут быть использ медицине. Для выявления фи ологической активности вэопиранового или тетралинового ряда получены новые вещества 1. Процесс ведут превращением группы при Б-угле- родном атоме: -С(0)-и-Г 102 - С Н С(О)Я, и далее группы при А-углеродном атоме: -ОН-СН -С Н ОН, причем первое превращение ведут с использованием НО, или Метгде Мет - Г 1 а, К, 1.д, в среде растворителя при 20-157 С, а второе - гидрогенолизом в присутствии Рс 1-катализатора в среде растворителя. Вещества (1) представляют собой в основном кристаллические проодукты с т.пл, 143-240 С, но некоторые маслянистые жидкости. Обезболивающее действие веществ 1 лучше, чем известных аналогов. Также наблюдается противорвотный и противопоносный эффект. 6 табл.1316563 17 18 Таблица 2 М=О 3 СНЗ Е , мг/кг, при введении юоподкожном оральном( ) Р РСЕ Вч 0 100 10 )10 100 )10 Н В ознД 0 1 100 10 1 100 1 0 100 10 )1- 5СОЪН 00 1 О 10 )100 О 10 1 О - 1 О Н В )1н УНСО В СОННСОСНСН 7 э 3 Ов 22 Оэ 08 Оэ 21. Оэ 07 С,Н,320 4,ОННСОСН Н В А В 2,8 1 7916 2 ь 7 3 320 1,9 10 100 2,1 )10 )10 10 320 1,2 )О 320 10 В 1 О 10 10 СООН 100 10 )10010 ОСН СО ЕСОСН СЯ19 316563 МРЕ , мг/кг, при введении юе ф подкожном 1 1 ральном СЕ МТГ РВЯ РВЯ МТГ РСЕ 433 100 СОО 00 ЯНСОСН 50 1 О М СНСОЕЙ Н 10 СОМН)32 А Ас А 5,17,8 с 1 СН СОНН 56 )56 Н СН СН СН С Н Примечание. А -- С(СН)(СН ) СНз,С - СН,СН(СН,),;РВ 0 - фенилбензохинон;РЯЕ - антагонизт простаМТР. - методика защемления СН анДина Евоста. П р и м е р 13, д.5-0 кси- (2-оксиэтил)-2,2-диметил-(1,1-диметилгептил)-3,4-дигидроН-бензопиран (100 мг) однородно смешивают и растворяют с 900 мп крахмала, Смесь затем загружают в телескопические же латиновые капсулы так, что каждая капсула содержит 1 О мг лекарства и 90 мг крахмала.). Основу табсмешиванием сле ч: 5 3,2 ство й-5-ацетэтил)-2,2-димеСОИНСОСНСОБНСОСНСОННСОННСОМН ОСН СО ЕНСООНН СОНН 20Продолжение табл. 2 32 ) 32 )56 3 с 32 )32 ) 32 32 32 32 32 32 Пример 14 леток приготавливаю дующих ингредиентовСахарозаКрахмал из кассавыСтеарат магния Достаточное колич окси-(2-ацетиламин(Ч) Н хж Я НИ табл оединения 4143139) но, где М а б л ЕИ . ИРЕ , мг/кМТГ РВС ьн/РВ 0 О,1 Бета-ОН СН СН ьЗ 6,ета-ОН СН Н етан-ОН СН О,Нэ 0,94 тан-ОН Н Е.8 рфи г 13165 тил-(1,1-диметилгептил)-3,4-дигидроН-бензопиран смешивают с этой основой, чтобы получить таблетки, содержащие 0,1; 0,5; 1,5; 10 и 25 мг лекарства. 5П р и м е р 15 (25) . Суспензию 0-1-5-окси-З-(З-оксипропил)-2,2-диметил-(5-фенил-пентилокси)-3,4- дигидроН-бензопирана получают добавлением достаточного количества О лекарства к. 0,57. метилцеллюлозы для получения суспензий, содержащих 0,05;0,1; 0,5; 1,5 и 1 О мг лекарства на 1 мл.Из данных табл. 2 по флику мышино- го хвоста следует, что при оральном введении мыши переносят дЬзы предлагаемых соединений от 7,3 до 320 мг/кг. Предпочтительная доза для орального введения составляет 0,01-300 мг в день. Эта величина соответствует 0,0002-6,0 мг/кг в день для человека гесом 50 кг. Таким образом, предлагаемые соединения достаточно безопас 25Соединения формулы 1 не только обладают высоким уровнем активности как периферические обезболивающие агенты, они достаточно селективны, так как обладают очень низким уровнем воздействия на .центральную нервную систему и обезболивающей активностью, сравнимой с той, которой обладают структурно подобные соединения. 63 22Опыт по дрожанию мышиного хвоста (МТР) является хорошо известным тестом для измерения активности агентов по отношению к центральной нервной системе. Тест по определению раздражения и конвульсий, вызванных феннлбензохиноном, является мерой выявления периферических обезболивающих эффектов.В качестве меры селективного периферического обезболивающего эффекта определяют соотношение ИРЕ по значениям, полученным при проведении тестов МТР и РВЯ (МТР/РВЯ). Это соотношение для соединений формулы 1 и известных структурно подобных соединений, характериэуеклх,формулой Ч (описаны в патентах США У 4143139 (М=О) и У 4188495 (М-СН , приведено в табл. 3-6: 3 и 4 охарактеризованыформулы Ч (патент СШАи формулы Т соответствеФ( МТР РВО МТГ/РВО Ян12-пиридил Н В )100 )10 10 Н2-тиаэолил В )100 10 10 В 1 00 1 О 10 10 В . 100 10 В 7 ьЗ Оэ 22 33 ЮНСОСНСН 2,8 Н В 31,2СН СО В 79,6 КНСОСН 3 29 2,7 11 НСОС 6 Н В 100 В 320 В 100 ннсосн(сн,), н СН СОСОС НН Н СН СН В )100 В 100 Н 10(подкожно) Н Характеристика соединений формулы Ч (патент США У 4188495) и формулы 1, где М=СН , дана в табл.5и 6 Таблица 5 Е д, мг/кг, подкожно К 2 И МТРРВМТР/РВ Снз Снз А Н Н А эЗ 0178 4 э 2 Бета-ОН 16 032 5 Ъ - Б131656.3 26 Таблица 6 ЯРЕ д, мг/кг, подкожно Р РВЯ МТР Мн Н А 56 6,4 9 1Б табл. 3-6 А - (СН)сн СНСНСН;Ссн ) (СН ) СНс - Осн(сн,)сн,сн,с,н,;Э - Сн(СН 1) СН(СН 1) СН ьй - снсн (сн, сн,сн с н ) . СОО-Ж 02 СбнНгС 6 Н На основании данных, представленных в табл. 3-6, можно сделать вывод, что соединения формулы 1 характеризуются значительно большей селективностью при их использовании в качестве периферических обезболивающих .агентов по сравнению со.структурно им подобными соединениями, являющимися известными и указанными в патентах США В 4143139 и 9 4188495. Формула изобретения СОО Способ получения бициклических бенэоконценсированных соединений формулы 1 5к рогенолизом в сутстви средеаллади аничес го катализатор о растворителя ХЙт т п о нори4 -С -алкилвыбра К, - атом во фенил, бензил, физ группы К3 Д 55тил,е о - алкилен С -или фенил, ом водорода где М - атом кислорода или СН,;2 - алкилен С 4-С или 0 (А 1 К, где (А 1 К) - алкилен С 4-С 9,. Я - группа СОЯ, где Яявляет членом, выбранным иэ группы, сод жащей ННСОК ВНАг, ИК К МНОН, СН СК или СН СООС Н этил;Ч - атом водорода или фенил; К и Кэ - атом водорода или С алкилДорОДа, С 1-С 4енилэтил; Аг 1 Д К 4 атом воДороДа или Отличающийся те единение формулы П контактирует с соединением формулы25 .НЯ или МеЩ где Мее - Иа, К или Ьд, в среде растворителя при 20-157 С и дебензилируют полученное промежуточное соединение формулы 111 накам:16.03,82 при М - атом кислорода . или СН 2 группа; Я - СОЯ,-группа, гдЯ - НК Кэ, где К и Кэ - атом водорода или С,-С 4-алкил или НСОВ, гдеК, - атом водорода, С, С -алкил или 5 бензил; 2 - алкилен С 4-С ; И - атомводорода или фенил.13.01.83 при М " атом кислородаили СН 1 группа; Я - СОЯ-группа, гдеЯ - ННОН, СН СН, ИНАг,БК К , ННСОК,где К, - атом водорода С,-С 4-алкилфенил, бенэил или фенилэтил; К иатом водорода или С,-С-алкил; Агвыбран из группыВ В63 2во время добавления 103 мг гидриданатрия (997) (4,3 ммоль). Полученнуюсмесь перемешивают всю ночь в атмосфере азота, добавляют 400 мг(0,716 ммоль) сложного р-нитрофенилэфира, полученного в части А, и перемешивание продолжают при комнатнойтемпературе в течение одного часа.Смесь выливают в лед-воду, подкисляют до РН 3 1 ОЕ-ной соляной кислотойи экстрагируют этилацетатом. Экстрактпромывают рассолом, насыщенным раствором бикарбоната натрия, снова рассолом и высушивают МяЯО, Выпариваниерастворителя позволяет получить 416 мгсырого твердого вещества. Сырое вещество берут в метиленхлориде, промывают раствором бикарбоната натрия,рассолом, высушивают (МАМБО) и растворитель выпаривают, получая 331 мгпены. При добавлении гексана осаждаются кристаллы, 249 мг. Обработка ихгорячим гексаном дает 26 мг приохлаждении и фильтрации, т.пл, 157158 С.Н-ЯМР(ООС 1 ); ч,/млн,З : 2,20(с, ЗН), 3,80 (т, 1 Н), 5,0 (с, 2 Н),6,50 (с, 2 Н), 7,30 (с, 5 Н), 8,О (с,1 Н),С. 21,6 мгпродукта части В, 45 мг5 -ного палладия на угле и 25 млэтилацетата встряхивают в атмосфере водорода при атмосферном давлении в течение 2,5 ч. Фильтрацией ивыпариванием фильтрата получают158 мг продукта, т.пл. 146-147 С,Повторяя методику части В с соответствующим амидом фоРмулы К,щ СОЫНульфонамидом формулы К, ЯО БН илимочевиной вместо ацетамида и гидрированием полученного продукта методом, изложенным в части С, получаютследующие имидосоединения формулы 1,где ч - СОВНСОК СОННЯО К, илиСОННСО 11 Н В, 4-Н-Ацетилкарбоксимидо-бен зилокси,2-диметил-(1,1-диметилгептил)-3,4-дигидроН-бензопиран.К 301 мг (5, ммоль) ацетамида добавляют 35 мл сухого тетрагидрофурана и пропускают азот через раствор, 45 Я СОЮНСОКгде К Характеристики соединения Т. пл. 143-148 С СН(СН ) С(СНз) Массовый спектр, и/е, М 431,основание 360Н-ЯМР (СОС 1 з), ч./млн, 8; 4,05(т, 1 Н), 6,50 (М, 2 Н), 7, (с,1 Н)13165Изобретение относится к получению новых бициклических бензоконденсированных соединений, которые облада- ют обезболивающим действием и могут быть использованы как средства против поноса икак агенты для лечения и предотвращения имезиса и тошноты, особенно при введении лекарств против новообразований.1 ОЦелью изобретения является получение новых соединений - производных бензопирана или тетралина, обладающих ценными биологически активными свойствами.5П р и м е р 1. 4-1-Ацетилкарбоксимидо-окси,2-диметил-(1,1-диметилгептил)-3,4-дигидроН-бензопиран.А. Р-Нитрофенил-бензилокси,2- диметил-(1,1-диметилгептил)-3,4-дигидроН-бензопиран-карбоксилат.Смесь 3,3 г (7,53 ммоль) 5-бензилокси,2-диметил-(1,1-диметилгептил)-3,4-дигидроН-бензопиран- 25 карбоновой кислоты, 5,0 г (21,3 ммоль) и-нитрофенилтрифторацетата и 100 мл сухого пиридина в атмосфере азота перемешивают при комнатной температуре в течение трех часов. Пиридин выпари вают под вакуумом, добавляют этиловый эфир к остатку и все это промывают 1 н. гидроокисью натрия, водой, 107. - ной соляной кислотой, рассолом, высушивают МяЯОи растворитель выпаривают до .получения 4,5 г сырого масла. Это масло берут в пентане и охлаждают до получения 3,38 г кристаллов, т.пл. 87-87,5 С.(диастереомер В) Массовый спектр: м/е: М 479основание 105 Н-ЯМР (СЭС 1 ), ч./млн,3: 3,90 (т, 1 Н), 4,40 (к, 1 Н), 6,35 (м, 2 Н), 7,25 (с, 5 Н) н-С,Н,Т.пл. 154-158 С Массовый спектр, м/е: М 390 (М-НН )33 О, = СО 1 Н 80,где К - СН Т.пл. 155-156 СМассовый спектр, м/е: М 425, основание 303 П р и м е р 2. 5-0 кси,2-диметил-(1,1-диметилгептил)-3,4-дигидроН-бинзопиран-гидроксамовая кислота.А, Смесь 5,0,г 5-бензилокси,2- диметил-(1,1-диметилгептил)-3,4- дигидроН-бензопиран-карбоновой кислоты, 500 мг 5%-ного катализатора - палладия на угле и 150 мл этилацетата гидрируют в течение 18 ч при давлении три атмосферы. После удаления катализатора и выпаривания растворителя получают 4,25 г пены. Очистка хроматографией на силикагеле при элюировании 2:1 гексаном/эти, ловым эфиром позволяет получить 1,84опродукта, т,пл. 147-148 С.В, п-Нитрофенил-окси,2-диметил-(1,1-диметилгептил)-3,4-дигидроН-бензопиран-карбоксилат.Смесь 4,25 г (12,3 ммоль) продукта части А, 8,67 г (37 ммоль) и-нитрофенилтрифторацетата и 50 мл сухого пиридина перемешивают в течение 65 ч при комнатной температуре. Смесь вы 35,паривают, чтобы удалить пиридин,и остаток обрабатывают так, как описано вв примере 1 А, до получения 5,085 г(88%) требуемого сложного эфира.Н-ЯМР (СВС 1 з ), ч. /млн 8; 6, 5 (м,2 Н), 6,7 (с, ОН), 7,03-7,3 (м, 2 Н),8,0-8,3 (м, 2 Н).С, Смесь 43 мг (1,066 ммоль) измельченной в порошок гидроокиси натрия в 10 мл пиридина в атмосфере азо та перемешивают и нагревают для расотворения, затем охлаждают до 0 С,добавляют 111 мг (1,6 ммоль) гидрохлорида гидроксиламина, и перемешивают 15 мин, Раствор 250 мг г 0 (0,533 ммоль) продукта части В в3,0 мл пиридина добавляют, смеси .позволяют нагреться до комнатной температуры, оставляя ее с перемешиванием на всю ночь. Пиридин выпаривают, остаток берут в воду и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают водой, насыщеннымрассолом и высушивают МАЗО, Выпаривание растворителя позволяет по5 13 лучить 260 мг сырого продукта, который загружают в колонку с 30 г силикагеля. Элюирование 1:1 гексаном/этиловым эфиром для 1 О фракций, затем этилацетатом - до элюирования требуемого продукта. Выпаривание растворителя (фракции 18-20) дает 158 мг целевого соединения.+Массовый. спектр (М 363) . Н-ЯМР (СЭС 1 ), ч./млн,3 : 6,20 (4 Н, 2 ароматическое, ЫН, ОН), 10,0 (1 Н, обме 110) .П р и м е р 3. И-Пиридил-окси,2-диметил-(1,1-диметилгеп 1 ил)-3,4-дигидроН-бензопиранкарбоксамид.А. Н-Пиридил-бензилокси,2- диметил-(1,1-диметилгептил)-3,4- дигидроН-бензопиранкарбоксамид.Смесь 1,118 г (2,0 ммоль) 4-нитрофенил-бензилокси,2-диметил- (1,2-диметилгептил)-3,4-дигидроН- бензопиранкарбоксилата, 376 мг (4,0 ммоль) 2-аминопиридина и 4 мл пиридина помещают в запаянную трубО ку и нагревают 18 ч при 155-157 С. После охлаждения трубку вскрывают, смесь концентрируют досуха под вакуумом, остаток растворяют в этиловом эфире, промывают 1 н. соляной кислотой (25 мл), 1 н. гидроокисью натрия (3 х 25 мл), водой (2 х 25 мл) и рассолом (25 мл). Промытый эфирный раствор высушивают (МАЗО), растворитель выпаривают до получения 966 мг масла. Масло очищают хроматографией на силикагелевой колонке, элюируя смесью гексан/метиленхлорид (1:4), затем 15%-ным этиловым эфиром в метиленхлориде. фракции, содержащие продукт, объединяют и растворитель выпаривают под вакуумом до получения 823 мг (80%) требуемого амина.В. Смесь 691 мг каждого упомянутого амида и 10%-ного Рй/С катализатора, 1,08 г 1,4-циклогексадиена и 25 мл сухого этанола гидрируют по методике примера 2. После удаления растворителя под вакуумом получают 680 мг сырого дебензилированного продукта. Этот продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя метиленхлоридом, затем метиленхлоридом, содержащим 10% этилового эфира, наконец, одним эфиром до получения 515 мг (90%) дебензилированного материала, который кристаллизуется иэ этилацетата/гек А Т,пл.,С(м/е) 238,5-239 М 430основание127 СНз НЗ зы 20 М 534 основание 91 25 208-209 М 444основание141 М 425основание 0 Примерензилокси,2-дропил)-3,4-дигидарбоксилат.А. 5-Бензилок 4-Нитрофеиметил- (2- роН-бензо илтил ан 2-диметил-(2- робензопирани метилпропил)-3,4-дигидкарбоновая кислота,Смесь 7,8 г (22,2 ммоль) 5-бенэилокси-циано,2-диметил(2-метилпропил)-3,4-дигидроН-бензопирана,12,5 г таблеток КОН и 200 мл этиленгликоля нагревают в азоте с верти-кальным холодильником в течение 18 чи охлаждают до температуры окружаю 55 щей среды. Смесь подкисляют до рН 3концентрированной соляной кислотой,экстрагируют этилацетатом и экстракты высушивают МАЗО. Выпариваниерастворителя дает масло, которое бе 16563 б сана, обеспечивая выход 398 мг (70%)о продукта, т.пл. 166-167 С; массовый спектр, м/е: 424 (молекулярный ион), 119 основание, 5 С. Применяя подходящий амин АгИН вместо 2-пиридиламина, получают с помощью упомянутой методики соединения, представленные в табл. 1.Т а б л и ц а 1Ю45 Т.пл. С50 156-157 СОМНСОСНСОННСОСН(СН,),СОННСОИНСОС,Н,СОКН-Те тра э ол-ил 117-120206-207 55 рут в этиловый эфир, промывают водой, рассолом, высушивают МАЗО ирастворитель выпаривают, обеспечиваяполучение 8,25 г сырого продукта ввиде кислоты, которую очищают с помощью хроматографии на силикагеле,элюируя этиловым эфиром/метиленхлоридом в соотношении 1:4, просто эфиром и, наконец, метанолом/этиловымэфиром в соотношении 1:9, до получе- Ония 6,13 г выхода, который дает кристаллы из метиленхлорида/гексана,т.пл. 152-158 С.В Смесь 3,0 г (8,15 ммоль) кислоты, полученной в части А, 2,87 г(12,2 моль) и-нитрофенила трифторацетата и 40 мл сухого пиридина перемешивают при комнатной температуре втечение 60 ч. Пиридин выпаривают.подвакуумом, остаток промывают 1 н, соляной кислотой (3 х 25 мл), 1 н. гидроокисью натрия (4 х 25 мл), водой,рассолом и высушивают МАЗО .Выпарива 4ние растворителя обеспечивает получение 4,0 г сырого продукта в виде25пены, который кристаллизуется из метиленхлорида/гексана до получения3,67 г целевого соединения, т,пл,125-126 С.П р и м е р 5. 5-0 кси,2-диме 30тил-(2-метилпропил)-3,4-дигидроНбензопиран-карбоновая кислота, т.пл185-187 С.Получают каталитическим гидрированием соответствующего 5-бензил эфира, 35используя описанные способы.П р и м е р 6. А. Используя способы примеров 1 и 3, но исходя из инитрофенил сложного эфира, полученного в примере 4, и подходящего амидаили мочевины, получают таким же образом следующие соединения:СН.З СОИНСО Я (Б соянсос(сн,), СОМНСОСН СН(СН) СОННОГО СН(СН )П р и м е р 7. А. Используя 3,3- диметил-(5-фенил-пентилокси)-8- бензилокси-тетралон) (получен в патенте США У 4188495), получают количественный выход соответствующего ненасыщенного нитрила - 8-бензилокси-циано-З,З-диметил-б(5-фенил-пентилокси)-3,4-дигидронафталина в виде оранжевого масла.В. Масло, полученное в части А, гидрируют по методике примера С, получая соответствующий тетралин - 8-бензилокси-циано-З,З-диметил-(5-фенил-пенталокси)тетралин с 892-ным выходом в виде оранжевого масла.С. Тетралиннитрил гидролизуют в этиленгликоле гидроокисью калия по методике примера 4 А, получая соответствующую кислоту - 8-бензилокси-З,З- пиметил-(5-фенил-пентилокси)- тетралин-карбоновую кислоту в виде белой пены с 397-ным выходом,Р, Смесь 1,6 г продукта части С, 20 мл метанола и 320 мг 57.-ного палладия на угле (катализатора) гидрируют при давлении в три атмосферы в течение трех часов и продукт выделяют фильтрацией и выпариванием.фильтрата. Получают 1,2 г бесцветной твердой пены, которая является на 92,57 чистой смесью диастереомеров по данным НРЬС-анализа на ЕоЬах 811-колонке зарегистрированная торговая марка Е. 1 йи Ропс йе Нешоигз апй Со. 1 пс. Ч 1 ш 1 щсоп Эе 1), 2 Х-ный изопропиловый спирт в гексане примл/мин,Н-ЯМР (СПС 1), ч./млн,8 : 0,8 (с, ЗН), 1,0 (с, ЗН), 1,2 (д, 4 Н), 1,74 (м, 6 Н),2,5 (м, 4 Н) 3,7 (м, 1 Н), 4,16 (м, 1 Н), 6,1 (с, 2 Н), 7,1 (с, 5 Н), 8,1( широкий с., Н), который согласуется со структурой для 8-окси-З,З-диметил-б-(5-фенил-пентокси)-тетралин-карбоновой кислоты.3165 9Е. Реакция упомянутой кислоты (3,14 ммоль) с а-нитрофенилтрифторацетатом (3,45 ммоль) в пиридине ме- тодом примера 2 В дает 1,1 г (69 ) п-нитрофенил-окси-З,З-диметил-б- (5-фенил-пентилокси)тетралин-карбоксилата в виде желтого масла.Р. Используя бензил-эфир, полученный в части С, по методике части Е можно получить и-нитрофенил-бен- Ю зилокси-З,З-диметил-б-(5-фенил- пентилокси)-тетралин-карбоксилат в виде масла с выходом 90 . ТСХ:К 0,68 с гексан/этилацетатом, 2:1 (растворитель). 5П р и м е р 8. 8-0 кси-З,З-диметил-(5-фенил-пентилокси)тетралин-карбоксамид.А. Реакция 2,3 г (3,9 ммоль) п-нитрофенил-бензилокси-З,З-диме тил-(5-фенил-пентилокси)-тетралин-карбоксилата в избытке жидкого аммиака при -70 С в течение 30 мин и выпаривание избытка аммиака дает желтую пасту, которая при силикагелевой хроматографии, элюированная с помощью смеси 1:1 этилацетилат/гексан, позволяет получить 730 мг амида, К 0,15 при ТСХ с сиЧтемой растворителя 2:1 этилац тат/гексан. Исходный материал также вьщеляют (1,15 г).В, Гидрированием продукта части А в 50 мл метанола с 400 мг 5 -ного ка.тализатора Рд/С при давлении З,атм в течение 4,5 ч с применением обыч ных способов можно получить сырой продукт, который очищают на силикагелевой колонке, используя в качестве растворителя этилацетат/гексан (2:1). Получают 130 мг целевого со единения в виде белого твердого вещества, т.пл. 155-157 С.Н-ЯМР (СРС 1 ), ч./млн, 8: 0,8 (с, ЗН), 1,0 (с, ЗН), 1,16 (д, ЗН), 1,7 (м, 6 Н), 2,47 (м, 4 Н), 3,57 (м, 45 1 Н), 4,16 (м, 1 Н), 6,1 (д, ЗН), 7,2 (с, 5 Н).С. Проводят реакцию 0,55 г (1,1 ммоль) п-нитрофенил-окси-З,З- диметил-(5-фенил-пентилокси) тетралин-карбоксилата в 10 мл тетрагидрофурана с избытком газообразного метиламина при комнатной температуре, выливают полученную смесь в 10 -ную соляную кислоту, экстрагируют этилацетатом. Применяя обычные способы, получают 0,50 г Н-метиламида - И-метил-окси-З,З-диметил-б-(5-фенил10пентилокси)тетралин-карбоксамидав виде пены.Н-ЯМР (СРС 1 ), ч./млн, о: 0,8(с, 5 Н).П р и м е р 9. 8-0 кси-З,З-диметил-(5-фенил-пентилокси)-тетралин-карбонилмочевина.С помощью реакции между 1,2 г(10 ммоль) гидрида натрия в 12 млдиметилсульфоксида при комнатной температуре в течение одного часа вьщеляют продукт методом примера 1 В. Удаляя группу бензил гидрированием пометодике примера 1 С, можно получитьчистое целевое соединение с общим выходом Зб ,Н-ЯМР (СЭС 1 з), ч./млн,Ы : 0,77(1,9 ммоль) п-нитрофенил-окси,3 диметил-(5-фенил-пентилокси)тетралин"карбоксилата, 1,О г (17 ммоль)ацетамида, 361 мг (15 ммоль) гидриданатрия в 70 мл тетрагидрофурана по меметоду примера 1, части В и С, позволяет заготовить 8-окси-З,З-диметил 6-(5-фенил-пентилокси)-1-1-ацетилкарбоксимид с 553-ным выходом продукта в виде пены,Н-ЯМР (СВС 1 ), ч,/ н 8: 0,7(с, 2 Н), 7,1 (с, 5 Н), 8,5 (ЮН).П р и м е р 11. 3-8-0 кси-З,З-диметил-(5-фенил-пентилокси)-тетралин-ил -З-оксопропионитрил.К раствору 2,4 мл 2,1 М и-бутиллития в 3,7 мл тетрагидрофурана при(5 ммоль) ацетонитрила в 3,7 мл ТГФ,и смесь перемешивают в течение одного часа при -78 С. Добавляют раствор1,1 г (2,0 ммоль) и"яитрофенил-бензилокси-З,З-диметил-б-(5-фенил-пентилокси)тетралин-карбоксилата в3,7 мл ТГФ и продолжают перемешиватьопри -78 С в течение 30 мин. Реакци 1316563 12онную смесь нагревают до комнатнойтемпературы, гасят 7 мл 107.-ной соляной кислоты и экстрагируют этиловымэфиром. Выделение продукта, как и впредшествующем примере позволяет полу чить 1,13 г сырого бенэил-эфира, который дает 500 мг очищенного промежуточного. продукта с помощью силикагелевой хроматографии массовый спектрмолекулярный ион, 495. 10Удаление группы бензила гидрированием по методу примера 1 С дает чистое целевое соединение.Н-ЯМР (СРС 1), ч./млн, 3 : 0,8(с, ЗН), 1,06 (с, ЗН), 1,2 (м, 5 Н),1,7 (м, 4 Н), 2,5 (м, 4 Н), 3,5 (с, 2 Н),4,0 (м, 2 Н), 6,1 (с, 2 Н), 7,1 (с,5 Н).Обезболивающие свойства предлагаемых соединений определяются опытами 20использованием теплового ноцицептивного возбудителя, такого как удар помьппиному хвосту, или химического ноцицептивного возбудителя, такого какизмерение способности соединения подавлять скрючивание у мышей, вызванное фенилбензохиноновым раздражителем.Опыты с использованием тепловогоноцицептивного возбудителя,30Опыты по обезболиванию на мышахс использованием горячих пластин,Используемый метод модифицирован, Контролируемое тепловое возбуждение прикладывают к лапе мьппи с помощью 35К алюминиевой пластины толщиной 1/8 Рефлектор инфракрасной тепловой лампы мощностью 250 В помещают под дно алюминиевой пластины. Терморегулятор, соединенный с термисторами на поверх ности пластины, задает программу лампам нагрева, с тем чтобы поддерживать температуру постоянной, (57 С). Каждая мышь опускается в стеклянный цилиндр (диаметр 6 1/2), находящийся на горячей пластине, и отсчет времени начинается с того момента, когда лапка животного коснется пластины. Через 0,5 и 2 ч после лечения соединением, применяемым в эксперименте, мьппей наблюдают на первое "ударное" движение одной или обеих задних лапок или до тех пор, пока не пройдет 10 с без таких движений, Морфин имеет МРЕ о = .4-5,6 мг/кг/с (подкожное применение). Обезболивающие эксперименты с мышами, подвергнутыми удару по хвосту,Каждую мышь помещают в соответствующий металлический цилиндр, так чтобы хвост высовывался через один из концов. Цилиндр располагается таким образом, что хвост лежит прямо над скрытой тепловой лампой. При постановке эксперимента алюминиевый флажок, закрывающий лампу, отдергивается, позволяя световому пучку проходить через щель и фокусироваться на кончике хвоста. Одновременно включается секундомер. Мьппи, которым не давали лекарства, обычно реагируют через 3-4 с после экспозиции лампы. Конечная точка для мышей, подвергнутых лечению, - 10 с. Опыт с каждой мьппью проводят через 0,5 и 2 ч после принятия морфина и испытуемого соединения. Морфин имеет МРЕ 3,2-5,6 мг/ /кг (БС). Метод погружения хвоста.Метод представляет собой усовершенствованную процедуру с приемником, предложенную Веп 1 аззе 1 ег а 1. Самца белой мьппи (19-21 г) породы сЬаг 1 ез Ковчег СР -1 взвешивают и помечают для идентификации, Обычно в каждой группе для лечения лекарством находится пять животных, каждому из которых соответствует контрольное животное. С целью общей проверки новые опытные агенты назначают сначала в дозе 56 мг/кг внутрь брюшины или подкожным вливанием в объеме 10 мл/кг. Перед принятием лекарства и через 0,5 и 2 ч после него каждую мьппь помещают в цилиндр. Каждый цилиндр снабжен отверстиями для обеспечения адекватной вентиляции и закрывается круглой нейлоновой пробкой, через которую пропущен хвост животного. Цилиндр удерживают в вертикальном положении и хвост полностью погружают в водяную ванну с постоянной температурой 56 С. Конечным моментом каждого испытания является энергичное судорожное подергивание хвоста в сочетании с двигательной реакцией, В некоторых случаях после принятия лекарства реакция может быть менее сильной, Чтобы предотвратить чрезмерное повреждение ткани, опыт завершают и хвост удаляют из ванны через 10 с. Ответное скрытое состояние записывается в секундах с точностью до 0,5 с, Контроль-носитель (без лекарства) и стандарт известной силы испытываются одновременно с кандидатами на скрининг, Ес13 13165 время опыта - контрольное времявремя выключения - контрольное время ли активность испытуемого агента не вернется к установленным величинам в течение 2-часового испытания, латентный период реакции определяется через 4 и 6 ч. Конечные измерения проводятся через 24 ч, если активность все еще наблюдается в конце экспериментального дня.Опыт с использованием химического ноцицептивного возбуждения. ЮПодавление скрючивания, вызванного фенилбензохиноновым раздражителем.Группу из 5 мьппей СапогТЬ Рагш СРпредварительно обрабатывают под кожйо или орально физиологическим раствором, марфином, кодеином или опытным соединением. Двадцать минут (если обработка подкожная) или пятьдесят минут (если обработка ораль ная) спустя каждую группу обрабатывают внутрибрюшинной иньекцией фенилбензохинона, известного раздражителя,вызывающего брюшинные сокращения.Через 5 мин мьппей наблюдают на наличие или отсутствие скрючивания в течение 5 мин после введения раздражителя. Установлено, что предварительная обработка лекарством МРЕ блокирует скрючивание. 30Опыты с использованием давления как ноцицептивного возбуждения.Эффект Наййпег по методике защемления хвоста - модификация методики Наййпег Ехрегдтепге 11 е РгцГцп БсйшегвСд 11 епйег, М 1 гге 1 РецгсЬ - применяют для установления эффектов опытных соединений на.агрессивную атаку вызванную в ответ на возбуждение защем" лением хвоста. 40Используют самцов белых крыс (50- 60 г) породы СЬаг 1 в Ковчег (ЯргадцеРа 1 еу) СР. Перед обработкой лекарством и спустя 0,5, 1,2 и 3 ч после обработки зажимом "бульдог" (лойпа Нор Едпз 2,5 дюйма)зажимают основание Установлено, что соединения формулы 1 особенно полезны как противорвотные и противотошнотные агенты для млекопитающих для предотвращения рвоты и 55 тошноты, вызванных введением антинеопластических агентов.Противорвотные свойства соединений формулы 1 определяют на неанестезиро 63 4крысиного хвоста, Конечной точкойкаждого испытания является явное агрессивное поведение по направлению краздражающему возбудителю с латент-.ностью атаки, выраженной в секундах,Зажим удаляется через 30 с, если ата, ка больше не.повторяется и латентныйпериод реакции записывается как 30 с.Морфин имеет активность 17,8 мг/кг(1 р )Опыты с использованием электрического ноцицептивного возбуждения.Опыты "раздирание-прыжки",Это усовершенствованная методика"раздирание - подпрыгивание". Приме. -няется для определения болевых порогов. Используются самцы белых крыс(Брга 1 це-Раъ 1 еу) СР. Перед получениемлекарства лапу каждой крысы погружают в 20 Е-ный глицерин-солевой раствор. Животных затем помещают в камеру и подвергают последовательности1-секундных ударов по лапе, которыепроводятся с повьппающейся интенсивностью с интервалами 30 с. Это разряды 0,26; 0,39; 0,52; 0,78; 1,05;1,31; 1,58; 1,86; 2,13; 2,42; 2,72и 3,04 мА, Поведение каждого животного оценивается по наличию раздирания,писка, подпрыгивания или быстрогодвижения при ударной атаке. Последовательность ударов с воз- . растающей интенсивностью получает каждая крыса непосредственно до ичерез 0,5; 2,4 и 24 ч после принятия лекарства.Результаты упомянутых опытов записываются как процент от максимальновозможного эффекта (Х МВЭ). 7. МВЭкаждой группы статистически сравнивается с 7. МВЭ стандарта и контрольной величиной перед приемом .лекарства. 7. МВЭ рассчитывается следующим образом; ванных кошках согласно известной методике.Антагонизм РСЕ (простагландин Е), Понос у мышей.Противопоносная активность соединений формулы 1 определяется по усовершенствованной методике Ра 1 аа еС а 1. Ецгореап Лоцг. РЬагшасо 1., 34, 15 13105-113, 1975. Это метод надежноговыявления поноса у не обработанныхиным способом мышей в течение 15 мин,Животные, у которых перед обработкойнет поноса, считаются защищенными.Запорные эффекты измеряются как ответ "все или ничего", причем поносопределяется как жидкий стул, оченьотличающийся от нормального фекального вещества, которое состоит из хорошо сформированных шариков, крепкихи относительно сухих.Используют белых мышей, самцов,породы Сйаг 1 ез К 1 чег СР,Их помещают группами в клетки и,начиная с этого момента, эксперименты проводят в течение одной недели,Вес животных во время проведенияопытов 20-25 г. Таблетированную крысиную пищу поставляют вдоволь. За18 ч .до начала опытов пищу удаляют.Животных взвешивают и метят дляидентификации. Обычно используют допяти животных в каждой группе, которая обрабатывается лекарством. Мышей весом 20-25 г помещают группамив клетки и держат голодными в течение ночи перед экспериментом. Водыдают вдоволь. Животным дают РСЕ1 0,32 мг/кг (.р.) в 57-ном этиловомспирте 1 через один час после принятия лекарства и немедленно помещаютотдельно в прозрачные акриловые ящики размером 15 х 18 см. Разового использования картонный лист на днеящика проверяют на наличие поносачерез 15 мин. Группа, обрабатываемаярастворителем +РСЕ, и группа, обрабатываемая растворителем, служат вкачестве контрольных.Данные анализируют, используя весовую линейную регрессию, с применением метода максимальной вероятнос-ти. Компьютерная программа печатаетрезультаты анализа формата линейнойрегрессии, включая степени свободы,сумму квадратов, среднеквадратичноеи критические значения Ри пси/СЬквадрат. Если регрессия значительна,ЕР ю, ЕЭ , ЕР , ЕРщ и затем 95 Хный интервал подсчитываются.Соединения формулы 1 являются активными обезболивающими, противопоносными, противорвотными и противо 16563 16тошнотными соединениями, назначаемыми орально или парентерально в форме композиции, Композиции включают фармацевтический носитель, выбранный в зависимости от способа назначения и обычной фармацевтической практики, например, они могут быть назначены в форме таблеток, пилюль, порошков или гранул, содержащих та-, 10 кие эксципиенты, как крахмал, молочный сахар, определенные типы глин и т.д. Они могут быть назначены в капсулах, смесях, с теми же или эквивалентными эксципиентами или в ви де оральной суспензии, растворов,эмульсий, сиропов и эликсиров, которые могут содержать вкусовые и цве" .товые агенты. Для орального назначения терапевтических агентов формулы 1 20 таблетки или капсулы, содержащие отоколо 0,01 до около 1 ОО мг, являются подходящими для большинства применений.1Суспензии и растворы этих лекарствобычно приготавливают непосредствен-.но перед использованием для того,чтобы избежать их неустойчивости(окисления или осаждения) во времяЗ 0 хранения. Для этого используются восновном, сухие твердые композиции,которые перестроены для инъекционного назначения,Врачи определяют дозу, котораянаиболее подходяща для пациента вкаждом отдельном случае. Она колеблется в зависимости от возраста, веса и зависит от особенностей организма пациента и способа приема. Обычноначальная обезболивающая доза так же,как и начальная доза для предотвращения или лечения тошноты для взрослых составляет 0,01-500 кг в день вразовой или разделенной дозах, Во 45многих случаях нет необходимости превышать ежедневную дозу в 100 мг. Подходящая оральная доза составляет0,01-50, парентеральная - 0,01-100 мгв день, предпочтительно 0,01-20 мгв день.Результаты скрининговых обезболивающих и противопоносных испытанийсоединений формулы 1 приведены втабл. 2.

Смотреть

Заявка

3568915, 15.03.1983

Пфайзер Инк

ДЖЕЙМС ФРЕДЕРИК ЕГГЛЕР, МАЙКЛ РОСС ДЖОНСОН, ЛОРЕНС ШЕРМАН МЕЛВИН

МПК / Метки

МПК: A61K 31/353, A61P 1/08, A61P 1/12, A61P 29/00, C07C 275/50, C07D 311/58, C07D 405/12, C07D 413/12, C07D 417/12

Метки: бензоконденсированных, бициклических, соединений

Опубликовано: 07.06.1987

Код ссылки

<a href="https://patents.su/14-1316563-sposob-polucheniya-biciklicheskikh-benzokondensirovannykh-soedinenijj.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентов СССР">Способ получения бициклических бензоконденсированных соединений</a>

Похожие патенты