Способ получения гуанидинотиазольных соединений

ОП ИСАЙИ ЕИЗОБРЕТЕпИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических РеспубликГосударственный комитет СССР но делам изобретений и открытийДата опубликования описания 2110,81 Иностранцы(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГУАНИДИНОТИАЗОЛЬНЫХСОЕДИНЕНИЙ 1Изобретение относится к способуполучения новых производных гуанидинотиаэольных соединений общей ФормулЫК-йН Н Н) -Ч - (СН,1 - Д,,/51(1)йгде й - атом водорода или низшийалкил;т - атом серы или метилен;в и и - целое число от 1 до 3;А - группа формулый - й-мч-а,или 001(НР 4, ,- атом водорода, нитрил, карба 151моил уреидная группа гидроксил, низший алкоксил, низший ацил, ациламин, арилсульФамоил, аралкил, карбоксиметил или группа формулы -2050 К,й- низший алкил, галоидэамещен-,ный низший алкил, незамещенный или замещенный арил,аминогруппа, моно- или ди-(ниэший .алкил) аминогруппа, арил-. аминогруппа или аралкиламиногруппа);й - атом водорода, низший алкил,низший алкенил, низший алки нил, нитрил или низший ацил;К- атом водорода, низший алкил,гидроксил или бльфамоил, котбрые обладают антигистаминной ак. тивностью и могут найти применение в медицине.Известен способ получения произ- водных гуанидина формулыН С14 - СИФ-СН СНУСН, йНподвергают взаимоде снением формулыИ - сиСН Ь - Св среде ацетонитрила в течение 24 ч при температуре кипения реакционной семи 1).Цель изобретения - способ получения новых производных гуанидинотиаэола, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.Поставленная цель достигается способом получения соединений общей(2 Н, синглет 60 Для проведения реакции используют 1Н 1 М 501 С Г .Температура плавления продукта,перекристаллизованного из метилэтилкетона, 168-170 С.Элементный анализ для СН 2,М 60,5Найдено, : С 32, 70 Н 3,46;й 14, 00.Вычислено,С 32 р 80 Н 3 40М 13,50.П р и м е р 32 . Аналогично примеру 23 получают М-метилсульфамил- (2-гуанидинотиазол-илметилтиопропионамидин и его малеиновокислуюсоль, имеющую температуру плавления181-184 С. Для проведения реакциииспользуют Н 1 М 504 МНСН 3. 15Спектр ядерного магнитного резонанса, снятый в ДМСО-д 6, Ф 2,45 м.д,-( ) ),б 46 м.д. (1 Н, синглет);й6, 46 м.д. (1 Н, квадруплет, 50 МНСН );НИ,б 80 м,д, (4 Н, синглет С=И-р М(Н 1Ф 027,48 и 8 26 м,д. (2 Н, синглет-С, р1Элементный анализ для СН МОдг : С 33, 36; Н 4,43,й 20,68.Вычислено,С 33,40, Н 4,53,М 20,97.Пример 33, К раствору 2,5 гметил-:(2-гуанидинотиазол-ил)- 40-пентаимидата в 10 мл метанола добавляют О, б г цианамида. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, растворитель уделяют отгонкой и к полученному 45твердому остатку прибавляют 10 мпацетона. Выпавший кристаллическийосадок отфильтровывают и полученныйцродукт очищают смесью диметилформ:,: амид - вода. Очищенный продукт Раствсряют в смеси 0,7 мп уксусной кислоты,. 8 мл этилового спирта и 16 млвофы. К полученному раствору прибавляют 11,6 мп 1 н.раствора едкого натра. Вняавший кристаллический осадокОт 4 Ильтровывают, получают 1,9 г целевоф: М-"циано"(2-гуанидинотиазол-ил)йентаиоамидина с температуройплавяения 195-196 С.Элемййтный анализ для СН 55 й:Найдено, : С 45,13 Н 5,82;М Зб,62..Вычислено, г С 45,27," Н 5,70;М 36,95.П р и м е р 34, В смеси 20 млметанола и ЗО мп хлороформа суспен дируют 1,00 . г й-циано- (2-гуанидинотиазол-ил ) -пентаноимидата. Полученную суспензию охлаждают и, поддерживая температуру в интервале от -5до +5 С, пропускают через нее в течение 1,5 ч сухой газообразный хлористый водород, после чего реакционныйраствор упаривают при пониженном давлении. Маслянистый остаток, получившийся после отгонки растворителя,закристаллизовывают из смеси метанолаи диэтилового эфира, содержащей незначительное количество воды, В результате получают 1,1 г целевого моно-.гидрата гидрохлорида й-карбамоил-Вв (2-гуанидинотиазол-ил)пентаноамидина, имеющего температуру плавления 148-150 С.Элементный анализ для СНТМ 705 хХ 2 НС ф Н ОНайдено С 32,10; Н 5,65;М 26,06,Вычислено, : С 32,09; Н 5,65,й 26,20.П р и м е р 35, В 4,3 мл метаноларастворяют 1, г метил-(2-гуанидинотиазол.-4-ил)пентаноимидата и1,1 г сульфамида. Полученный раствороставляют на ночь при комнатной температуре. Растворитель отгоняют припониженном давлении и остаток очищают методом колоночной хроматографиина силикагеле, используя смесь ацетона и метанола в качестве элюента.Полученное кристаллическое веществорастворяют в смеси 0,4 мл уксуснойкислоты, 4 мл этилового спирта и8 мл воды и этот раствор обрабатывают активированным углем. К фильтрату прибавляют 6,6 мл 1 н.раствораедкого натра и выпавший кристаллический осадок отфильтровывают. В итогеполучают 0,70 г М-сульфамоил-(3-гуанидинотиазол-ил)пентаноамидина,имеющего температуру плавления 156157, С.Элементный анализ для СдНрй 7052Найдено, : С 33,55; Н 5,45;М 30,24.Вычислено, : С 33,84; Н 5,36;й 30,70.Аналогично .получают М-пропилсульфамил-(2-гуанидинотиаэол-ил)пентаноамидин, имеющий температуру плавления 173-175 фС. Используют реагентН М 501 МН(СН)1 СН.Кипячение с обратным холодильникомпри нагревании 5 ч.Элементный анализ для С 4 Нщй 70151;Найдено, : С 40,09; Н 6,48;й 26,87.Вычислено, : С 39, 87; Н 6,41;М 27,12,П р и м е р 36. К раствору 0,64 гетил-(2-гуанидинотиазол-ил)пенаимидата в 5 мп метанола прибавляют0,84 г хлористого аммония и полученный раствор перемешивают в течение50але 5560г ночи при комнатной температуре. Далее к реакционному раствору добавляют5 мп ацетона и выпавший кристаллический осадок отфильтровывают, Полученное .кристаллическое вещество перекристаллизовывают из водного этило-.вого спирта. В итоге получают 0,37 гцелевого 5-(2-гуанидинотиазол-ил)пентаноамидина хлоргидрата.Элементный анализ для С 9 Н,М 5 ххНС 1Найдено, : С 39, 16; Н б, 30;М 30,.17,Вычислено, Ъ: С 39,06; Н 6,19;М 30,36.П р и м е р 37. К 5 мп метанолаприбаеляют 0,64 г метил-(2-гуанидинотиазол-ил) пентаимидата и0,27 г п-аминобензолсульфонамида,Полученный раствор кипятят с обратным холодильником при нагревании втечение 5 ч. После этого растворитель удаляют при пониженном давлениии остаток очищают методом колоночнойхроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь метанола и хлороформа. Полученный продуктрастворяют в ацетоне и добавляют кобразовавшемуся раствору раствор0,4 г малеиновой кислоты в ацетоне.Выпавший кристаллический осадокперекристаплизовывают из смеси метанол-эфир. В итоге получают 0,51 гцелевого М-(4-аминобензолсульфонил)- 5-(2-гуанидвнотиазол-ил)пентаноамидана малеата, имеющего температу"ру плавления 143-146 ОС,Элементный анализ для СдН 5 М у Об 5 ,Найдено, Ъ: С 44,89; Н 4,96;М 18,87.Вычислено, Ъ: С 44,61; Н 4,93;М 19,17.Используя501 МН 1 получают малеиновоКислую соль М-бензолсульфонил-(2-гуанидинотиазол-ил)пентаноамидина, имеющую температуру плавления 162-164 С.Элементцый анализдля СН 1 М 045Найдено, Ъ: С 45,67; Н 4,92;М 16,81.Вычислено, Ъ: С 45,96; Н 4, 87;М 16,92.Используя Н 4 М 50% получают миновокислую соль М-циклогенсилсульфамил-(2-гуанидинотиазол-ил)пентаноамидина, имеющую температуруплавления 130-131 С.Элементный анализ для СуНуМО 5Найдено, Ъ: С 44,05 Н 6,00;М 18,66.Вычислено, Ъ С 44 00, Н 6 04;М 18,94.П р и м е р 38. К раствору 0,64метил-(2-гаунидинотиазол-ил)пентаноимидата в 5 мп метанола добавляют 0,9 г пропаргиламина и полученныйраствор оставляют на ночь при комнатной температуре. Растворитель удаляют отгонкой и остаток очищают методом колоночной хроматографии, используя в качестве алюента смесьхлороформ-метанол-триаэтиламин. Полученный маслянистый продукт растворя 5 ют в цетоне и к полученно,Ф раствору прибавляют раствор 0,4 г малеино, вой кислоты в ацетоне. Выпавший кристаллический осадок отфильтровываюти перекристаллизовывают из этиловогоспирта. В итоге получают 0,14 г ди-малеата М-пропаргил-(2-гуанидинотиазол"ил)пентоамидина.Элементный анализ для С 1 НМ 60 в 5 1Найдено, Ъ: С 46,75; Н 5,20;15 М 16,34,Вычислено, Ъ С 47 05 Н 5 13М 16,46.Аналогично примеру 37, используя20 И МС 81 получают димрлеат М 1-бенэол- (2-гуанидинотиазол-ил)пентаноамидина, имеющий температуруплавления 92-94 С.25 Элементный анализ для Ц 4 НОМ 6065Найдено, Ъ: С 50, 76; Н Ь, 35;М 14,82,Вычислено, 3: С 51,24; Н 5,37;М 14,94.З 0 П ри ме р 39, К 5 мп метанолаприбавляют 0,17 г этансульфоамидаи 0,64 г метил-(2-гуанидинотиазол-йл)пентаноимидата. Полученныйраствор кипятят с обратным холодильником при нагревании в течение 5 ч.Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток очищаютметодом колоночной хроматографии насиликагеле, используя в качествеэлюента смесь хлороформ"метанол. В40 результате получают 0,36 г М-этилсульфонил-.(2-гуанидинотиазол-ил)пентаноамидина, имеющего температуруплавления 115-116 С.Элементный анализ для С НОМ,051;45 Найдено, Ъ: С 39,70; Н 6,07;М 25,12. Вычислено, Ъ: С 39,74; Н 6,06; М 25,28,П р и м е р 40. В 5 мл метанола растворяют 0,64 г метил-(2-гуанидииотиазол-ил)пентаноимидата и к полученному раствору прибавляют 0,27 г ацетилгидразина. Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и выпавший кристаллический осадок отфильтровывают. Полученный продукт проьвавают смесью этанол-эфир. В результате получают 0,27 г целевого М-ацетил-(2-гуаиидинотиаэол-ил)пентаноамидгидразона, имеющего температуру плавления 157-159 С.Элементый анализ для С,11 Н М 705Найдено, Ъ; С 44,06; Н 6,37; М 32,60.где й Вычислено Ъ: С 44,43; Н 6,44;й ,32,97По методике примера 40 используяФЪ 50 )получают Й-бензолсульфо"нил-(2-гуанидинотиазол-ил)пентаноамидгидразон, имеющий температуру,плавления 206-207 С.Элементный анализ для С, Н 2,Й 705.Найденор %: С 45 р 33 р Й 5 р 38 р24 р 79Вычислено, Ъ: С 45,55; Н 5,35;й 24,79.П р и и е р 41. К 0,27 г этилового эфира 5-(2-гуанидинотиазол-ил)пропионовой кислоты добавляют .151 мл 40-ного раствора метиламина вметаноле. Полученный раствор оставляют стоять при комнатной температурев течение двух дней. Выпавший кристаллический осадок отфильтровывают и 2 О. промывают сначала метанолом, а затемэфиром. В результате получают 0,21 гаМида й-метил-(5-гуанидинотиазол-ил)пентановой кислоты, Этот продукт перекристаллизовывают из водногометилового спирта. В итоге получаюточищенный продукт, имеющий температУру плавления 228-232 фС.Элементный анализ для Срййр 05 1Найденор Ъа С 4 бр 86 Н бр 54 рЙ 27 р 68, - ЗОВйчнсленор %з С 47,04; И бр 7 Ь.рй 27,43,П р и,м е р 42. В 5 мл метиловогоспирта растворяют 0,13 г солянокислого гидроксиламина и 0,117 г гидро".окиси натрия. К полученному растворудобавляют 0,64 г метил- (2-гуанидинотиазол-ил)пентаноимидата и реакционную смесь оставляют стоять натри дня при комнатной температуре.Затем растворитель иэ реакционной 40смеси отгоняют в вакууме н остатокзакристаллизовыЬают путем дЬбавленияэтилового спирта и воды. Полученноекристаллическое вещество растворяютв смеси 0,4 мп уксусной кислоты,4 мпэтилового спирта и 8 мп воды. Полу"ченный раствор обрабатывают активированным углем,. К Фильтрату дрбавйяют б,б мп 1 н,раствора гидроокисинатрия, выпавший при этом кристалли- щческий осадок отфильтровйвавт и получают 0,24 г целевого й"5"(2-гуанидинотиаэол-ил)пентаноамидоксима,имеющего температуру плавления 167168 С., 55Элементный анализ для С 9 Кьй Ь 05айдено, Ъ: С 42,24; Н 6,29,Й 2,47.Вйчисленор Ф: С 42,17; Н 6,29,й 32,79.Формула изобретения. Способ получения гуанидинотиаэольных соединений общей формулы 1 а-ЙН(СН 1) -Х - (СН )-А,с= НУ 565 атом водорода или низшийалкил;Ч - атом серы или метилен;щ и и . - целое число от 1 до 3;уй - ЙА - группа формулы-Сйй - %1или - СОЙЙР 4,й - атом водорода, нитрил,карбомоил, уреидная группа,гидроксил, низший алкоксил,низший ацилр ациламин,арилсульфамоил, аралкил, карбоксиметил или группа фор,мулы 50 йэй - низший алкил, галоидэамещен". ный низший алкил, незамещенный или замещенный арил,аминогруппа, моно- или ди(низший алкил) аминогруппа,ариламиногрупна или аралкиламиногруппа;Р 1 - атом водорода, низший алкил,низший алкенил, низший алкинил, нитрил или низший ацил;Р 4 " атом водорода, низший алкил,гидроксил или сульфамоил,отличающийся тем, чтосоединение общей формулы П,с: Н.(рС0 Ргде й- низший алкил;Х - атом кислорода, группаЙй,или ййрь й, кр Н урш иимеют указанные значения,подвергают взаимодействию с аминомформулы Р 4 " ЙН 1 р й" МН 2 или Р,-ЙНсоответственно где,й, й и Р 4 имеютуказанные значения.2, Способ по п,1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что при использовании соединения общей. Формулы Н,где Х означает М-й,рр егО подвергаютвзаимодействию с,амином формулыР-ЙН 1, где йи Р 1 имеют указанныезначения,3, Способ по п.1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что при использовании соединения общей Формулы Н,где Х означает М-й, его подвергаютвзаимодействию с амином формулый-ЙНр где й и Р 1 имеют Указанныезначения.1 4, Способ по п.1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что прииспользовании соединения общей формулы Н, где Х означает кислород, его подвергают взаимодействию с амином Формулы Р 4-МН 1 р где Р 4 имеет указанные значения,5. Способ по и 1, отличающ и й с я тем, что процесс ведут в среде безводного органического растворителя.Заказ 9396/88 Тираж 446 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва,Ж, Раушская наб д. 4/5 Филиал ППП "Натентф, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 б. Способ по п,1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что процесс ведутпри комнатной температуре или принагревании,7. Способ по н.1, о т л ич а ющ и й с я тем, что процесс ведут внейтральных или основных условиях.Приоритет по признакам;06.03.79 при В - атом водорода, низший алкил;.ви и - целое, число от 1до 3;0У - атом серы;А - группа М -) алкоксил;Й- нитрилф,ф%102.08.79 при А - группа "СнайВА - арил сульфамоил,группа -50 В э;где В - низший алкил, галоидэамещенный низший алкил, неэамещен-ный или замещенный арил,аминогруппа, моно- или ди-(низшийалкил) аминогруппа, ариламиногруппа или аралкил-аминогруппа,05.03.80 при А - группа.СОМЦЯ 4 1где й - атом водорода, низший алкил,гидроксил или сульфамоил;В - уреидная группа;Х - атом кислорода.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1, Патент США Р 3950333,кл. С 07 0 237/Об, опублик. 1977.2. Бюлер К.и Пирсон Д. Органические синтезы, М., "Мир", 1973, т,2,с. 390., формулы 1 основанном на известнойреакции взаимодействия сложных эфиров с аминами с обраэованнем амидов, который заключается в том, чтосоединение обшей фоойчлыХФ -НЧ бй,1)п, -- (1)-С.с : й,()где В 5 - низший алкил;- атом кислорода, группа й-йкли й- В,подвергают взаимодействию с аминомФормулы"ййо, й-ййо или -ййо.При этом способ осуществлеот всреде безводного органического растворителя.Кроме того, ироцесс ведут при комнатной теэвературе ипк ирк нагреваяаи, в нейэрааьных илк осиозных условиях.Соедвкепея общей Формулы 1 являются кигкбкторами секреции желудочной кислоты, индуцируемой гистамином, доказательством чего могут служить следующие медико-биологическиетесты.1. Секреция желудочной кислоты уаиестезироваинык собак.Нечистокровных собак (дворняжек),весящих 8-15 кг, не кормят в течение 24 чи анестезкруют внутрквеннымвведением 30 мг/кг пентобарбитала.После лигатуры пилоруса и пищеводачерез вентральную стенку желудкаанестезированным собакам вводятканюлю иэ нержавеющей стали. Желудочный сок собирают из желудочной канюлкпосредством естественного дрекированкя самотеком каждые 15 мин. Тестируеьвае соединения вводят собакамвнутривенно после того, как желудочная .секреция, иидуцировакная.непрерывным внутривенным вливанием гистамина (60 .мкг/кг-ч), достигает устойчивого уровни, Кислотность желудочного сока измеряют тктрованкем0,05 й раствором йаОН при использовании автоматического титратора.Выражаемую в процентах степень ингкбирования каждой дозы тестируемого лекарственного средства вычисляют кзразницы между количеством кислоты,выделяющейся перед введением лекарства, и ьщнималъным количеством секретируемой кислоты, которое дости гается обычно спустя 45 мнн послевведения лекарства. Дозу, вызывающую 50-ное ингибнрование выделениякислоты, узнают. иэ кривой, отражающей зависимость между вводимой дозой лекарственного средства и достигаемой степенью ингибирования,причем укаэанную отепен ннгибированияоткладывают на графике в полулогарифмнческой шкале против соответствующей дозы. Полученные данные приведе- О ны в графе А табл.1.И . Секреция желудочной кислоты укрыс с перевязанным пнлорусом.Самцов крыс Яз 1 аг гасо, весящихоколо 206 г, не кормят в течение 15 24 ч, ко разрешают свободный доступк. воде, при содержании до проведенияэкспериментов в индивидуальных клетках. Пилорическую часть желудка перевязывают под эфирным наркозом по рц методу (ея и др. Тестируемые соединения вводят .крысам внутридуоденально немедленно после перевязки пилоруса. Подопытных животных умерщвляют спустя 4 ч после введения лекарственного средства и собирают содержимое их желудиов. Кислотность собранного желудочного сока измеряюттитрованием 0,05 й раствором гидроокиси натрия при использований автоматического титратора. Степень ингибирования Желудочной. секреции в результате введения каждой испытуемой дозытестируеиж лекарственных средстввычисляют по разнице в количестве выделившейся желудочной кислоты у крысконтрольной группы и крыс экспериментальных групп, которым вводили тестируемые лекарства. Величины ЕДО определяют по методу, аналогкчнощг описанному, Полученные результаты пред ставлены в графе В табл.1.И . Острая токсичность на ношах.Тестируеьне леКарства вводят внутривенно самцам мячей линии СРимеющим вес около 35 г, в дозе 0,1 мл//10 мг/10 с и животных. оставляют поднаблюдением на 7 дней. Величины ЛД 7определяют по методу "вверх и внизпрк использовании 10 подопытных животных. Полученные результаты пред ставлены в графе С табл,1.В таблице показана фармакологическая активность блокаторов гистаминовых Н-рецепторов.а, 3+4 35,22 49, 3 (26,0-9 94,6 П р и м е р 1. В 35 мл метанола растворяют 4,72 г 3-метил(2-гуанидинотиазол-ил)-метилтиопропионимидата, после чего к этому раствору прибавляют 25 мл метанольного раствора свободного,гидроксиламина, полу-. ченного в результате обработки 1,2 г . солянокислой соли гидроксиламина 0,93 г метилата натрия. После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 2 ч растворитель отгоняют при пониженном остаточном давлении и вещество, полученное в остатке, очищают методом колоночной хроматографии при использовании в качестве элюента смеси раст-щ ворителей хлорофор-метанол. Полученный продукт перекристаллизовывают из смеси метанол-ацетон, в результате чего получают 1,3 г целевого 3- (2- -гуанидинотиазол-ил)метилтиопропи онамидоксима. Выделенный продукт имеет температуру плавления 177-179 фС (с разложением).Элементными анализ ДлЯ СЗЯ М 0 Хх 1/4 НОНайдено, 23; . 60 йо 5,24; дойгЪ: С 34,78; Н 5,Ъ: С 34,46; Н-тио пропионамидина дигидрохлорид 2-гуанидино- (2- (2-цианогуанидино)этилтиометил ти азол 87 (О, 38-1, 97) 244, 4 2,6 (21,8-83,3) 152,5 ачестве исходного вещества, т следующим методом.смеси 490 мл воды и 320 млрастворяют 97,1 г 5-(2-амино-илметил)-изотиомочевины хлорида, непрерывно пропуская истему так азота, и после доя к полученному раствору хлорпропионитрила реакционную хлаждают до ОС и прибавляй по каплям при перемешива" створ 45,1 г гидроокиси нат мл. воды. После этого смесь шивают в течение 1 ч при 0-10 фС м еще 1 ч при комнатной темре. Образовавшийся продукт ируют иэ реакционной смеси рмом (четыре раза по 600 мл). ный вполучаюа)эт анолтиазол 2-гидрчерезбавлени37,0 гсмесь оюткннии рария вперемеи затепер ату, экстрахлор оф Полученный хлороформенный слой проьывают в делительной воронке во и сушат над безводным сульфатом ма ния, Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении и выпавший кристаллический осадок отделяют фильт рованием. В итоге получают 47,2 г .желаемого 3-(2-аминотиазол-илметилтио)пропионитрила, имеющего температуру плавления 104-106 С.б) В 500 мл ацетона растворяют 50 г 3"(2-аминотиазол-илметилтио) пропионитрила и после добавлений кприготовленному раствору 45 г.бензоилизоцианата реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Затем смесь концентрируютв вакууме (т.е. отгоняют растворительпри пониженном давлении) и образовавшийся при этом кристаллическийосадок отделяют Фильтрованием. В итоге получают 79,4 г 3- (2-бензоилтиоуреидо)-тиазол-илметилтио 1 пропионитрила в виде игольчатых кристаллов,имеющих температуру плавления 158160 С.в) В смеси 1400 мл ацетона и 350 мпметанола растворяют 30 г 3- Г 2-(3-бенэоилтиоуреидо) -тиазолилметилтио 1пропионитрила и после добавления к 15этому раствору 20 г карбоната калия,растворенных в 300 мл воды, реакционную смесь перемешивают при 50 ОС в течение 5 ч. Затем растворители отгоняют при пониженном остаточном давлении и получившийся остаток прибавляют к 2000 мп смеси воды со льдом.Образованную таким образом смесь перемешивают в течение 24 ч, выпавшийкристаллический осадок отделяют фильтрованием и в итоге получают 53,3 г3- (2-тиоуреидотиазол-илметилтио)пропионитрила, имеющего температуруплавления 135-137 фС.г) В 200 мл этанола растворяют15 г 3"(2-тиоуреидотиазол-ил-метилтио)пропионитрила. К этому растворуприбавляют 12,4 г иодистого метилаи полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч.Затем 35растворитель отгоняют в вакууме иобразовавшийся кристаллический осадокотделяют фильтрованием. В итоге полу.чают 20,9 г желаемого гидроиодида3-2-(Ь-метилизотиоуреидо)-тиаэол-илметилтио)пропионитрила, имеющего 4 Отемпературу плавления 148-149 фС (сразложением).д) В 200 мп метанола, содержащего17,0 г (1,0 моль) аммиака, растворяют20 г (0,05 моль) 3"2-(-метилизотиоуреидо)-тиазол-илметилтио пропионитрила гидройодида и 2,68 г (О 05 коль) хлористого аммония и раствор нагревают в запаянной ампуле ври 80-90 С в течение 15 ч. 50После охлаждения реакционной, смеси . растворитель отгоняют при пониженном остаточном давленииК полученному остатку прибавляют 200 мл воды и смесь подщелачивают добавлением насыщенного водного раствора карбоната калйя. Образовавшийся при этом коричневый осадок отделяют фильтрованием, высушивают на воздухе и пеюекристаллиэовывают из ацетона. В итоге получают 6,2 г 3-(2-гуанидинотиаэол-ил- бО метилтио)пропионитрила, имеющего температуру плавления 132 ОС.е) В смеси 60 мл безводною метанола и 120 мл безводного хлороформа растворяют 10 г 3-(2-гуанидинотиазол-4-илметилтио) пропионитрила, растворохлаждают в токе азота до 0-10 еС ив этот раствор прОпускают при охлаждении сухой газообразный хлориСтын водород в течечие 3 ч, после чего реакционный раствор оставляют стоятьв герметично закрытом реакционном сосуде при 0-4 ОС на 20 ч.Затем растворителя отгоняют в вакууме и сконцентрированный остатоквыливают в 200 мл смеси воды со льдом,содержащей 30 г карбоната калия,после чего эту смесь немедленно экстрагируют три раза 150 мл хлороформа,содержащего 20 метилового спирта.Органический слой сушат над безводнымсульфатом магния, после чего растворМтельотгоняют при пониженном давле",нии.В итоге получают 10,3 г целевогометил 3- (2-гуанидинотиазол-ил)метилтио пропионимидата.П р и м е р 2. Аналогично примеру 1 получают малеат. О-метил- Г(2-гуанидинотиазол-ил)метилтиопропионамндоксима, температура плавления которого 161-164 С. Для проведения реакции используют НйОСНЭлементный анализ для С Н 0 й 5,х1 1/2 НОНайдено, Ъ: С 38,04; Н 4,94;й 19,31.Вычислено, Ъ: С 38,00 Н 5,01;й 19,99.Н р и и е р 3. К 1,9 г этил"3 - (2-гуанидинотиазол-ил)метнлтиопропионимидата прибавляют 10 мл этанольного раствора, 0,28 г цианамидаи смесь оставляют на ночь при комнатной температуре. Затем растворительотгоняют из реакционной смеси припониженном остаточном давлении и полученный остаток очищают колоночнойхроматографией на силикагеле при использовании смеси растворителей хлороформ : метанол в качестве элюата.В итоге получают 1, 35 г целевого й-циано- (2-гуанидннотиазол-ил)метилтио 1 пропионамидина с температуройплавления 102,5-104 С.Элементный анализ. для СНЗй 7,Найдено, %: С 37,84; Н 4,50;й 34, 26.Вычислено, %: С 38,15; Н 4,62;й 34,60,П р и м е,р 4. Аналогично примеру 3 получают й-(2-пропинил)-3- (2-гуанидннотиазол-ил)метилтио-пропионамидин.Для проведения реакции используютН 1 йСН 1 Сй СН,Масс-спектр щ/е 296 (Н).Спектр ядерного. магнитного резонанса, снятый в смеси дейтерированногодиметилсульфоксида (ДМСО-д) и дейтерированного метанола (СДЗОД),2,70 м.д. (2 Н,трнплет-4-ил)метилтиопр с температурой 6 С. Для проведен ют Н ММНСОСН.ев 5 65 Й М 30,73.т 2 Н 5,43,15 мл эта творяют нотиазол на. Расти, наполпускаютпереме 9. В смеси ороформа рас - (2-гуаниди пропионамиди помощью бан водой, и про охлаждении и Примериола и 10 мл хл0,5 г М-цианоГ4-ил)метилтиовор охлаждаютненной.ледянойчерез него при В: С 30,12. В г метилтаноланидино 4,60 м.д,(2 Н, синглет, =СН 28 )43,70 м.д. (2 Н, дублет, МСН 2 С Й СН);6,48 м.д. 41 Н синглет 1 4,Я НП р и м е р 5. Аналогично примеру3 получают М-бензил- Я 2-гуанидинотиазол-ил)метйлтиопропионамидин,При проведении реакции испольШдэуют Н 1 МСН10Масс-спектР е/е 241 (щ-МН 41 СН 1 С Н) .Спектр ядерного магнитного резо-,нанса, снятый в ДМСО-Д 6;.оф 2,38 м.д. (2 Н, триплет 1. 5 СН СН )2 75 м.д. (2 Н, триплет / 1 2 1/154,17 м.д. (2 Н, синглет МСН-, 3 н 60 м,д. (2 Н, синглет,014 9- ),Р 20м.д, 41 Н, синтлет, "Ф 7,30 м,д. (5 Н, синглет Н Н,П р и м е р 6. Гидрохлорид 3-1(2-гуанидинотиазол-ил) метилтио 1 пропионамидин .с температурой плавления109-112 С. Для прбведения реакциииспользуют МН 4 С 1.Элементный анализ для Снф 5 С 1Найдено, Ъ: С 32,33, Н 5,01,М 28,28,Вычислено, В. С 32,59, Н 5,13,й 28,51.П р и м е р 7. М-Бензоил- (2-гуанидинотиазол-ил)метилтио пропионаьыдгидразон с температуройплавления 103-106 фС. Для проведенияэтой реакции используют Н 2 М - МНСО-й й - МНСО анализ для Снц 4 М 7051 ,4 С 47,43, Н. 5,00,й 2Пример;плавления 163-16реакции используЭлементный анализ дляНайдено,Ъ: С 37,86; Н 5Вычислено,Ъ: С 38,08,М 31,09. шивании сухой газообразный хлористый водород в течение 1,5 ч. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном остаточном давлении, к остатку добавляют 10 мл этанола и смесь снова упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в небольшом количестве этанола. К раствору добавляют диэтиловый эфир и смесь оставляют на ночь. Выпавший в этих условиях кристаллический осадок отделяют фильтрованием и в итоге получают 0,55 г целевого дигидрохлорида й-карбамоил- 2-гуанидинотиазол-ил) метилтио 1 пропионамидин 4 а с температурой плавления 171-173 С.Элементный анализ для С 9 НМ 5 ОС 12. Найдено, Ъ: С 28,73; Н 4,64, М 25,78.Вычисленон % С 28 88 Н 4 58 М 26, 19.П р и м е р 10, В 30 мл этанола растворяют 6,4 г метил-(2-метилгуаниди нот и аз ол-.4-илметилтио ) пропионимидата. К раствору прибавляют 0,9 г цианамида и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего раствори- тель отгоняют при пониженном давлении, Полученный после упаривания реакционного раствора остаток очищают колоночной хроматографией, используя систему хлороформ-метанол в качестве элюента. После перекристаллизации полученного продукта из этанола получают 2,0 г целевого М-циано- в (2-метил-гуанидинотиазол-илметилтио)пропионамидина, показавшего темп ер атуру пл авле ния 14 4-14 5 О С.анализ БМ 752 з С 40,13,00 р р м е р 11В смеси 20 мл зтанола, 30 мл хлороформа и 10 мл метанола растворяют, 1,0 г М-циано- -3-(2-метилгуанидинотиазол-илметилтио)пропионамидина. Раствор охлаждают на ледяной бане до 0-5 ОС и в течение 1 ч пропускают через него ток сухого хлористого водорода, после чего растворители .отгоняют при пониженном остаточном давлении. Затем полученный остаток перекристаллизовывают из этанола и получают в итоге 1,2 г целевого дигидрохлорида М- -карбамоил-(2-метилгуацидинотиазол-илметилтио)пропионамидина, имеющего температуру плавления 180- 182 оС.Элементный анализ для С, Н М 05 С 1 х х 1/2 н 20Найдено, Ъ: С 30,52; Н 5,06;й 24,41.Вычислено, 294 Н 5,07 й 24,08.Пример 49 мл ме растворяют 2,0 -3- (2-гутиаэол-илметилтио) пропионимидата и1, 21 г бензолсульфонилгидразина. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, после чегоупаривают в вакууме с целью отгонкирастворителя. Полученный остатокочищают колоночной хроматографией,используя систему растворителей хлороформ-метанол в качестве элюента.В итоге получают 1,2 г целевого М-бенэолсульфонил-(2-гуанидинотиазол-илметилтио)пропионамидгидразона, имеющего температуру плавления159,5-161 ОС,Элементный анализ для С,Н,М.05,Найдено, Ъ: С 40,30, Н 4,54;й 23,46.Вычислено, Ъ: С 40,66; Н 4,63;й 23,71.П р и м е р 13. В 20 мл метаноласуспендируют 2 г метил-(2-гуанидинотиазол-илметилтио)ропионимидатаи к этой суспензии прибавляют приперемешивании раствор 0,5 г глицинав 5 мл воды. После перемешивания реакционной смеси в течение 2 ч прикомнатной температуре растворительотгоняют в вакууме. Полученный остаток перекристаллизовывают из смесиводы и ацетона, В итоге получают1,0 г целевого 3-(2-гуанидиноиаэол-илметилтио)пропионамидиноглицина,имеющего температуру плавлений 14 О 141 С (с разложением).% 2 1/4 НОНайдено, %: С 33,82; Н 5,43;й 23, 65.Вычислено, Ъ; С 33,65 Н 5,79;й 23,55. 20 25 П р и м е р 14. В 35 мл метанола растворяют 5,1 г метил-(2-гуаниди нот и аз ол" 4-илмет илтио ) пропионимидата, К этому раствору добавляют 0,9 г цианамида и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, после чего раствори- тель отгоняют при пониженном давле" 45 нии, Полученный остаток очищают методом колочной хроматографии, используя в качестве элюента систему растворителей хлороформ-метанол. В итоге получают 4,8 г циано-(2-гуанидино тиаэол-ил-метилтиопропионамидина и 0,3 г целевого М,й -дициано-(2-. -гуанидинотиаэол-ил-метилтио)пропионамидина, имеющего температуру плавления 223-224 С (с разложе-, 55 инеем) .Масс-спектр целевого продуктаснятый по методу с удвоением частотыа/е 309 (М +1),60ЯМР-спектр, снятый в дейТерированном диметилсульфоксиде (ДМСО-д 6);Ф", 2,5-2, 8 м.д. (4 Н, мультиплет,5-СН 1 СН,- ); 3, 75 м,д. (28, синглет,-СН 5-); 7,10 м.д. (1 Н, синглет 65 5 Н ); 8,10 м.д. (4 Н, бисинглетН й0"- й-),Н МП р и м е р 15. К раствору246,6 мг трет.бутилата калия в 10 млбезводного метанола прибавляют245,3 мг гидрохлорида семикарбаэидапри охлаждении реакционной смеси наледяной бане. После перемешиванияэтой смеси в течение 10 мин при комнатной температуре к ней прибавляютраствор 540 мг метил-(2-гуанидинотиазол-ил)тиометилпропионимидата.После перемешивания реакционной смесив течение двух дней при комнатнойтемпературе растворитель отгоняютпри пониженном давлении (т.е. реакционный раствор упаривают в вакуумепрактически досуха). Полученное востатке вещество очищают колоночнойхроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента систему растворителей хлороформ-метанол. В итогевыделяют, О, 4 г й-карбамоиламино- (2- гу аниди нотиаз ол-илмет илтно ) пропионамидина, Этот продукт растворяютв 5 мл метанола, К раствору прибавляют 0,4 г малеиновой кислоты и полученную смесь перемешивают в течение10 мин, после чего растворитель отгоняют. К остатку прибавляют 20 млацетона, нерастворившееся веществоотфильтровывают и получают в итоге03 г моногидрата дималеиновокислойсоли М-карбамоиламино-(2-гуанидинотиаэол-ил) метилтио пропионамидина,имеющего температуру плавления 109111 С,Элементный анализ длЯ С,Н 5 Ме 5 л О Найдено, В: С 36,01; Н 4,53;5 195 бр М 11 к 37Вычислено, Ъ: С 36,04; Н 4,59;5 19,79 у М 11,30,Пример 16. К 5,2 г метил М-циано- 2-гуанидинотиазол-ил ) - метилтио 1 пропионимидата прибавляют 50 мл метанольного раствора 40-ного метиламина и полученную смесь оставляют стоять при комнатной температуре на 20 ч. После отгонки растворителя в вакууме полученный остаток очищают колоночной хроматографией при использовании в качестве элюента системы растворителей хлороформ-метанол. Полученный. таким образом продукт очищают превращением в малеиновокислую соль в среде ацетона, которую затем перекристаллизовывают иэ метанола. В результате получают 1,0 г целевого М-циано-М -3-(2-гунидинотиаэол-илметилтио)пропионамидина, имеющего температуру плавления 159-161 С.Элементный. анализ для С, Н М О 5ю 1/2 НОНайдено, Ъ: С 39,89; Н 4,69; й 20,24.Вычислено, %: С 39,99; Н 4 р 61 М 20,40.П р и м е р 17, В 10 мл диметилформамида растворяют 1,2 г 3-(2-гуанидинотиазол-илметилтио) пропионамидина. 1( полученному раствору прибавляют 0,4 г триэтиламина. Смесь охлаждают до температуры ниже 15 С и прибавляют к ней при перемешивании растворов 1,4 г ацетилхлорида в 3 мл хлороформа, причем прибавление осуществляют на капельной воронке (по каплям). После этого реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 5 в течение 30 мин, затем растворитель отгоняют в вакууме и к полученному остатку прибавляют раствор 0,8 г карбоната калия в 2 мл воды. После отгонки воды остаток подвергают 20 очистке методом колоночной хроматографии на силикагеле при использовании в качестве элюента системы растворителей хлороформметанол, После упаривания элюента в вакууме в остатке получают 0,3 г М,й -диацетил-(2-гуанидинотиазол-илметилтио) пропионамидина. Полученный продукт прибавляют к раствору 0,2 г малеиновой кислоты в 10 мл ацетона, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, Образовавшийся при этом осадок отфильтровывают и в итоге получают 0,2,г целевого гидрата полумалеата й,й-диацетил-З-(2-гунидинотиазол- -4-илметилтио)пропионамидина, имеющего температуру плавления 180-181 ОС. Элементный анализ для С 4 Н 1 М 650:Найдено, Ъ: С 39,91 Н 4,53; 40 5 20,01; й 15,27.Вычислено, %: С 40,19; Н 4,52;5 20,00 р М 15,30.П р и м е р 18. В 30 мл метанольного раствора 40-ного метиламйна 45 растворяют 3 г метил-(2-гуанидинотиазол-илметилтио)пропионата и приготовленный раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 24 ч, после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии при использовании в качестве элюента системы растворителей хлороформ-метанол. Выделенный таким образом продукт дополнительно очищают путем обработки соляной кислотой с целью превращения в соответствующий гидрохлорид, который перекристалли- зовывают из смеси изопропанола и этилацетата, получив в итоге 1,5 г щ 0 целевого гидрохлорида М-метил-(2- -гуанидинотиазол-илметилтио)пропионамида, имеющего температуру плавления 126-12.7 ОС.Элементный анализ для СНьй 051 С 65 Найдено., Ъ: С 34,51; Н 5,19; й 22,55.Вычислено, Ъ: С 34,89, Н 5,20, й 22,60.П р и м е р 19. Аналогично примеру 18, используя гидроксиламин вместо метиламина, получают. целевую 3-(2-гуанидинотиазол-илметилтио) пропионгидроксамовую кислоту с температурой плавления 155-156 фС.ЯМР-спектр в ДМСО-ОЬ, Ф: 2,24 м.М, (2 Н,триплет, -СНС,= ); 2,66 м.д. (2 Н, триплет, - С Н,1 С Н - ); 3, 58 м.д. (2 Н, синглет р . СН 5-); 6,48 м.д.5(1 Н, синглет, р ) .Масс-спектр в/е 276 (Мф+1).П Р и м е р 20, В смеси 30 мл этанола и 30 мл воды растворяют 5,0 г метил 3- (2-гуанидинотиазол-илметилтио) -пропионимидат а, полученный раствор выдерживают при 40 ОС в течение 20 ч, после чего растворитель отгоняют в вакууме. Образовавшийся остаток очищают. методом колоночной хроматографии при использовании в качестве элюента смеси хлороформметанол и выделенное из. элюата вещество перекристаллизовывают из метанола. В итоге получают 3,2 г целевого 3- в (2"гуанидинотиазол-илметилтио)пропионамида, имеющего температуру плавления 193-194 С (с разложением).Элементный анализ для С 8 ННЙЗ 052:Найдено, %: С 36,97; Н 5,06; М 26,84.Вычислено, В: С 37,05; Н 5,05;й 27,00.Пример 21. В 50 мл 1 М раствора соляной кислоты растворяют 2,5 г й-сульфамоил-(2-гуанидинотиазол- -илметилтио)пропионамидина и получено ный раствор перемешивают при 40 С в течение 2 ч. Образовавшийся кристал-. лический осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси метанола и этилацетата. В итоге получают 1,65 г целевого гидрохлорида 3-(2- -гуанидинотиазол-илметилтио) пропионилсульфамида, имеющего температуру плавления 166-167 С.Элементный анзлиз для ЩМОз 5 С Н 0:Найдено, : С 24,78; Н 4,23; й 21,.61.Вйчислено, Ъ: С 24,46; Н 4,36) й 21,39.П р й м е р 22. В 20 мл метанола растворяют 4,09 г метил- (2-гуанидинотиазол-ил)метилтио)пропионимидата. Раствор нагревают до кипения и, продолжая кипячение с обратным холодильником, прибавляют к нему 15 мл раствора 2,88 г сульфамила в метаноле, После кипячения реакционного раствора с обратным холодильником в течение примерно 3 ч растворитель отгоняют при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании смеси .хлороформметанол (срадиентом от 21:1 до 1:1) в качестве элюента. Из элюата выделяют 3,26 гцелевого. й-сульфамоил- (2-гуанидинотиазол-ил)метилтио 1 пропионамидинас температурой плавления 163-164 ОС,Элемент й ан из д я Св Н М 7025 а: 5Найдено, %: С 28,37; Н 4,48;М 28,97.Вычислено, е: С 28 р 48 р Н 4 р 48 рМ 29,06Спектр ядерного магнитного резонанса в ДМСО", 2,50 м.д. (2 Н,мультиплетр-бСН)СНд-)р 2,65 м.д. (2 Н, муль-типлетр -5 СНСН")Ф 3,60 м.д. (2 Н,синглетг, 6,45 м.д, (1 Н, сингсйнглет15лет.НМасс-спектр по методу с удвоениемчастоты а/е 338.П р и м е р 23. В 10,2 мп метано-ла растворяют 1,27 г метил-(2-гуанидинотиазол-ил)метилтио)пропионимидйта и 0,86 г метансульфонамкда. Полученный реакционный раствор выдерживают при комнатной температуре в.течение 48 ч, после чего упаривают в 25вакууме с целью отгонки растворителя.Вещество, полученное в остатке, очишают колоночной хроматографией насиликагеле при использовании смесихлороФорм-метанол (20:1 - 10:1) в ка- ЗОчестве элюента. Из элюата выделяют1,44 г желаемого й-метансулъфонил- (2-гуанидинотиазол-ил)метилтиопропионамидина в виде аморфного про-,дукта. 35Спектр ядерного магнитного резонанса, снятый в СДОД Ф". 2,58 м,д.(ЗН, синглет, -СН); 3,67 м.д. (2 Н, 4 Осинглет, СН; 6,50 м.д, (1 Н,рни -рНинглсн,- Масс-спектр по методу Е а/е 336.Полученный таким образом М-метансульфонил"3- (2-гуанидинотиазол-ил)метилтио пропионамидин растворяют вацетоне и к этоьбр раствору прибав рляют по каплям ацетоновый раствор0,5 г малеиновой кислоты, чтб приводит к образованию кристаллическогоосадка, Выпавшие кристаллы отфильтровывают и в итоге получают целевоймаловат М-метансульфонил- (2"гуанидинйтиазол-ил) метилтио пропионамидина с температурой плавления 195- 197 С.Элементный анализ для С 22 НМ 60 в 5.Найдено, %: С 34,64; Н 4 Д 9; ер 0й 18,13.Вычислено, Ъф С 34251 Н 4 45 р й 18.57.П р и м е р 24.В 8 млметаноларастворяют 800 мг метил-(2.-гуанидинотиа(2 Н, мультиплет 50)1 7,8 М асс-спектр по методу Д а/е 398.П р и м е р 25. В 10 мл метанола растворяют 1 г метил-2-гуанидинотиазол-ил)метилтиопропионимидата . и 0,38 г метансульфонамида и раствор оставляют для протекания реакции при комнатной температуре на 48 г. После этого растворитель отгоняют при пониженном давлении, вещество, полученное в остатке, растворяют в 3 мл этанола и раствор оставляют охлаждаться в холодильнике, в результате чего из него выпадает белый кристаллический осадок, Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием, сушат и получают в итоге 0,7 г целевого й-метансульфонил- -3- (2-гуанидюнотиазол-ил)метилтио) пропионамидина с температурой плавления 117-118 С.Спектр ядерного магнитного резонанса, снятый в дейтерированном метаноле - СД 2 ОД. р Ф : 2,60 м.д. (2 Н, мультиплет, -5 СЙ )СН)С); 2,80 м.д. (2 Н, мультиплет, " 5 СНЗСН)С);2,92 м,д, (ЗН, синглет, 0 )СН 3);З,бб м.д. )2 Н, синглет, ,аббе ),м.д. (1 Н, сингле б,При мер 26. В 10 мл этанолаотворяют 1 г метил- 2-гуанидиноазол-ил)метилтиопропионимидата0,69 г р)-аминобензолсульфонамида р т и зол-ил) метилтио 3 пропионимидата и 590 мг бенэолсульфонамида, Полученбную смесь оставляют при комнатной температуре на 24 ч. После этого растворитель отгоняют при пониженном давлении и полученное в остатке вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании в качестве элюента смеси хлороформ-метанол (20:1-5 10:1). В итоге получают 855 мг целевого й-бензолсульфонил- (2-гуанидинотиазол- -ил)метилтио 1 пропионамида в виде аморфного вещества.Спектр ядерного магнитного резонанса, снятый в дейтирированном диметилсульфоксиде (ДМСО-дн) ср)2 р 60 м.д. (4 Н, мультиплет, - 5 СН)СН 1 С );т3,55 м.д. (25, синглет 3, )1Снов17 18 876056 и полученный раствор оставляют на 48 ч при комнатной температуре. После этого растворитель отгоняют при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании в качестве элюента смеси хлороформ-мета"5 нал (с градиентом от 20:1 до 10;1). В итоге получают 1,2 г целевого й" (- -аминобенэолсульфонил)-3-2-гуанидинотиазол-ил)-метилтио 1 пропионамидина в виде аморфного твердого веО ществ а.Спектр ядерного магнитного резонанса, снятый в ДИСО-дь,Ф: 2,50 м.д. (2 Н, мультиплет, -5 СН 1 СЙС);2,64 м.д. (2 Н,мультиплет,-5 СНСИб;15 3,56 м,д. (2 Н, синглет,.: СИ 5)." 20 МН 1) ) 25 Элементный анализ для СН 5 йоб 5Найденов Ъ С 41,79; Н 4,64;й, 17,90,Вычислено, Ъ: С 41,98; Н 4,64;М 18,04.П р и м е р 30. Аналогично примеру 23 получают й-диметилсульфамил- 32-гуанидинотиаэол- ил)метилтиоЯпропионамидин. Температура плавлениямалеиновокислой соли 183-196 С. Дляпроведения реакции используютсн0 НРОРСНСпектр ядерного магнитного резонанса, снятый в ДМСО-д Ф : 2,59 м.д.СНЬ-й-метилгу тиос пропио реакции ис Темпера перекристал 163-164 С. Элемент Найдено М 27,80. Вычисле О.ый анализ длЪз С 30,47 С,И,М,О,5: 4,84,Н 4,8 о, Ъ: С 3 5 О 1(1 Н глет НР синглет НР" 55 (2 Н, синглет7,70 и 36 м.д. бутирамидин. Для используют 81 М 50 Температура перекристаллизов спирта,159-161 С Элементный ан Найдено, %: С й 27, 01. Вычислено, %: й 27,90. При ме меру 23 полуФйеЭлементны Найдено,М 19,96. 60 Вычислено М 20,30. При ме меру 23 получ метансульфон 65 азол-ил)-м81,С 34,92 Н 88 р 30,76 р Н р 31. Аналоги ют дималеат й-т л- (2-гуанид тилтио 3 пропион но при- ифтор- нотримидина. 5,68 м.д, (2 Н, синглет, /МИ ); 6,40 м.д. (1 Н, синглет Ч ); йН 6,54 м.д. (2 Н, дублет,Н М6,80 м.д. (4 Н, синглет,=ь%0 д. (2 Н, синглет - СМН 1 е р 27. Аналогично приучают й-сульфамоил- (2 нидинотиазол-ил ) метиламидин. Для проведении ольэуют И Ч 50 йн ура плавления образца, лиэованного из метанола й 27,9П р и м е р 28. Аналогично примеру 26 получают й-сульфамоилил - (2-гуанидинотиаэол-ил)метилтио 1 проведения реакции1 МН 1плавления продукта,анного из этиловогоализ для Сенлйт 5 э 02.30,39 р Н 4,86 р р 29. Аналогично причают й-бензилсульфамилдинотиаэол-нл)метилтиопропионамидин и малеиновокислую соль й-бензилсульфамил- Г(2-гуанидинотиаэол-ил)метилтио)пропионамидина с температурой плавления 160-162 С.для проведения реакции используют -Н М 50 МНСНСпектр ядерного магнитного резонанса, снятый в ДМСО-дь Оф; 2,50 м.д. (2 Н, мультиплет, -5 СН 2 СЙ 1 С;, ); 2,64 м.д. (2 Н, мультиплет -5 СНСЙ 1 С ); 3,60 м.д. (2 Н, синглет, 95- )4 4,02 м,д. (2 Н, дублет, - СЧ,1й 6,46 м.д. (1 Н, синглет, Н);5НМ, б 82 м. д. (4 Н, синглет, Н М С =й-),гг 7,18 м.д, (1 Н, квадруплет,02 ЙНСН,1 / 7,50 к 8,30 м,д, (2 Н, синглет,: анализ для СНЙ 7065 ЗфС 34,82 р Н 4,7 бр