Способ получения замещенных бензазолов

Союз Советскик Социапистицескик Республик(23) Г 12,71 Государственный комитет Соввтв Министров СССР по делам иэобретений н открытий(Швейцария) 71) Заявитель 54) СП 2м апкипом моноби- ип.и три цикпоапкенппт ода в кольце, связана через У ипи с гетер ия новых соев,. - которыес тве б но пог итик чае низш пическая пас 3 - 1 торая мо уСН лом цикпоапкип- ипи 0 атомами угле жет быть также с заместителем на реакция в с гапогенты с образоинени извести соб полу еи фор где Р - атом1ипи разветвпеннаягруппа с 1-17 атапкип ипи апкенипзамещенный гапогси-, аципьной-, агруппой; замешен водород апкипь неразв ипи ал е нип омами углес 1-6 ато еном, циаипкиптио- и ная в соотв низш рода, коками уг окси- диапки амином спуи тст Предпагается способ получендинений - замешенных бензазоломогут найти применение в качечески активных веществ.В органической химии извествзаимодействия первичных аминпроизводными тиоугопьной кислованием изотиоцианзамещенных сОписывается основанный наорганической химии реакции споновых замешенных бензазопов опы 1 ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕШЕННЫХ БЕ НЗАЗОЛО Р - атом водорода, гапогена ипи апкипьная - , апкокси-, аципьная группа, содержащая до 4 атомов угперода;Х - атом кислорода, серы ипи Ки группа, где Р - атом водорода, апкипьная ипи апкенипьная группа,содержащая до 5 атомов угперода,фенипьная ипи бензипьная груп - па, диметипамино- ипи диметипаминоапкипьная группа с 2-5 атомами углерода в апкипьной цепи, апкоксикарбонип с 2-5. атомами углерода, апифатический ацип с 2-5 атомами угперода, ипи остаток сахарида;У - атом кислорода, серы,0-, 50- ипи ИБ, где Р, - атом водорода, апкил ипи апкенип, содержащий до 5 атомов угперода, ипи вместе с атомом азота и заместителем К означает насыщенный ипи ненасы 1шенный гетероцикп с 4-6 атомами углерода, который может, кроме того, содержать го3 3 СН,СН3 СН СН СН СН СН 3 изо-С СН3 СН Н 3 СН Н СН С Н 3 С 2 Н.,СН н-С Н СНЗ 3 Бензил Дцетил 3 СН СН СН СН ПоложениеЙ -группы 589015 РибоФуранозил Гаокозил Пропионип Бензоил ССЕ - СО 3589915 22Продолжеще таблиицы 4 Н изоГекси Глю птаглюкоз и66 с 9 1 5 Г 1 рололжение та 6 липн 1 5 СН 2 58-2 3 СН тор-С Н Бензи бути етил иклопен С О-СО Н цетил клоп опи Ацетил СН еиеил и-С иЗО С 3 емиература плавления, Сп П 1 На- -З Составитець Б, КоролевРедактор О, Кузнецова Техред Э, Чужик Корректор Е, Папп Заказ 413/41 Тираж УЯ Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР. по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская набд, 4/5Фипиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 Формул а изобретения 1, Способ получения замешенных бензазолов общей Формулы 15 где Й - атом водорода, неразветвпенная О ипи разветвленная апкильная или анкенилгруппа с 1-17 атомами углерода, низший алкил .или алкенил с 1-6 атомами углерода, замещенный галогепом, ции-, окси-, алкок- си-, ацильной, алкилтио- или диалкиламиногруппой, замешенная в соответствующем слу- . чае низшим. алкилом моно-, би или трицикли- . ческая циклоалкил- или циклоапкенилгруппа с 3-10 атомами углерода в кольце, которая может быть также связана через группу СН2 с заместителем У или с гетероциклом;Й - атом водорода, галогена или алкильная-, алкокси-, ацильная группа, содержащая до 4 атомов углерода;23Х - атом кислорода, серы или Ю рупца, где Й - атом водорода,. алкильная или анкенилгруппа, содержащая до 5 атомов углерода, фенильная или бензилгруппа,. диметипамино- или диметиламиноалкцльная груп-.30 па с 2-5 атомами углерода в алкильной це-. пи, алкоксикарбонил с 2-5 атомами углер да, алифатический ацил с 2-5 атомами углерода или остаток сахарида;У - атом кислорода, серы, 50-ЗУ 60 - или Н Й-группа, где Й - атом водорода, алкил или алкенил, содержащий до 5 атомов углерода, или вместе с атомом азота и заместителем Й означает насыщен" ный или ненасыщенный гетероцикл с 4-640 атомами углерода, который может, кромеого, содержать гетероатом кислорода, серыМли группу КЙ, в которой Й означаетатом водорода, метил или этил;Й числО 0 или 1 рили их солей, о т л и ч а ю щ и й с ятем, что соединение общей. формулы где Й, У, й, Х и В имеют указанные значения,подвергают взаимодействию с производными тиоугольной кислоты обшей формулы где Наб - атом хлора или брома;- атом хлора, брома или диалкиламиногруппа,с последующим выделением целевого продукта известным способом в свободном виде или в виде его соли.2, Способ по и, 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что процесс осуществляют в присутствии инертного растворителя иди разбаввтеля,3, Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что процесс проводят при минус10 - . ппюс 40 оС,4. Способ по пп. 1, 2 и 3, о т л и ч аю щ и й с я тем, что в качестве растворителя или разбавителя применяют алифатические или ароматические угпеводороды, алифа,тические или ароматические галогенугпеводороды, эфир и эфирообразные соединения, кетоны, амиды, воду или .смеси. таких растворителей с водой,тероатом киснорода, серы ти группу НР 5,в которой Р - . означает атом водорода, метил или э ти 11и- число 0 или 1,или их. солей, заключающийся в том, чтосоединение. общей формулы где К, Узначения Х и Я имеют азанные оизвод взаимодействию с ной кислоты общей подвергаюными тиоугол На 1-С- ж где На - атом хлора или брома;. - атом хлора, брома или диалкил аминогруппа,с последующим выделением целевого прдукта в свободном виде или в виде его соПроцесс обычно осуществляют в присутствии инертного растворителя или разбавителя при минус 10 - плюс 40 С,В качестве растворителя или разбля можно применять алифатические итические. углеводороды, алифатическиематические гадогенуглеводороды, простэфиры и эфирообразные соединения, напримердиоксан или тэтрагидрофуран, кетоны, амиды,например диметилформамид, воду или смеситаких растворителей с водой,оли. 5 авитеаромаи ароые з линейных или разветвленных алкильных, ткэв, содержащих до 5 атомов углерода, о перечислить: метил, этил, н-пропил,опил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, бутил, н:-амил, изоамил из алкильных тков, содержащих до 17 атомов углерогексил, 1-этил, 1 гил, октил, ундецил, цил, пентадецил, .=-птадецил.5 орборгилПримерами линейных. или разветвленных алкенильных остатков являются н-пропенил, с". -метилвинил, О-деценил, 8-гептадеценил.Значения циклоалкенильных или циклоалкенилостатков охватывают и кольцевые струк туры, которые могут быть замещены метилом, этилом., н-пропилом или изопропилом, Примерами служат циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил,3,4-диметилциклобутил, 2, 3-диметиликлопроппл, 4-метилциклогексил, 4-изонропипциклогексил, 3,5-.бис-(этил) циклогексил, н нил, норборнилметил, адамантил, адаман метил. Из Гг)ГОгецо 1 цемГе ми фтор хнар иибром.Под остатками сахаридов следует подразумевать группы сахаридов, прежде всегосахариды .-С, например сорбозу, глюкозу.,маннозу, рибозу,Насыщенными или ненасыщенными гетероциклами, образованными из заместителейРи Р вместе со связанными ими атомомазота, являются, например, пирролйдин, пиперидин, 2-метилпиперидин, 4-метилпиперидин, пиперазин, М -метил- и й -этилпипе (разин, морфолин изоморфолин, тиоморфолин,гексаметиленимин.Соли замещенных бензазолов представлятотсобой продукты присоединения к неорганическим или органическим кислотам, предпочтительно к более сильным кислотам, такимкак хлористоводородная, бромис товодородная,серная, Фосфорная, уксусная, адппиновая, мэлеиновая, винная, молочная, лимонная, глутаминовая, аконитовая, сульфаминовая, метансульфокислота, И -толуолсульфокислота,Предпочтительны соединения общей формулы , в которой Х означает атом кислороца, серы или определенную для Формулы 1 группу - И(ЙЭ)-, ЗСЙ - группа находится в положении 5 или 6, Й - 0 и Й означает линейный или разветвленный алкильный остаток с 1-8 атомами углерода, пропенил, 8-гептадеценил, гептадецил или пентадецил, или гиклопропил, циклопропилметил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, или где г = 1, группа У-Р означает окси-, метокси-, этокси-, н-пропокси, изопропокси-, меркапто-, метилмеркапто-, этилмерканто-, н-пропилмеркапто-, изопропилмеркапто-, н-бутилмеркапто-, метилсульфонил-, этилсульфонил- или моно- или диалкиламиноостаток максимально с 6 атомами углерода и К означает атом водорода, хлора или брома, метил, метокси- или ацетильную группу, или их соли.Следующие соединения являются особенно активными веществами: 2-(н-амин)-6-изотиоцианобензтиазол, 2-изопропил-изотиоцианобензтиазол,2-метил-изотиоцианобензтиазол, 2-этил-б-изотиоцианобензтиазол, 2-(н-пропил)-б-изотиоцианобензтиазол, 2- -(н-амил)-5-изотиоцианобензтиазол, 2-(н-пропил)-5-изотиоцианобензтиазол, 2-изопропил-изотиоцианобензтиазол, 2-этил-изотио цианцбензтиазол, 2-(намил)-6-изотиоцианобензоксазал, 2-изопропил-изотиоцианобензоксазол, 2-этил-б-изотиоийанобензоксазол, 2-трет бутил-б-изотиоцианобензтиазол,2-циклопропил- изотиоцианобензтиазол,2-( н-амил)- -5-изотиоцианобепзоксазол, 2-изопропил- -изотиоцианобензоксазол,2-этил-изотиоци589015 т, пл. 52-54 С,П р и м е р 3, Пойучение 2-этил-изотиоцианобензтиазола.А. К раствору 17,8 г 2-этил-аминоиазопа в 150 мп ацетона, 8,4 мп конированной хлористоводородной кислотыи 50 мп воды прибавляют по каплям при пеоремешивании и 5-10. С в течение 20 мин15 г тиофосгена (раствор в 10 мл ацетона), Смесь перемешивают 4 час и затемраствор выдерживают 10 час при комнатнойи температуре, фильтруют и концентрируют вре вакууме. Перекристаллизованный из диоксана остаток представляет собой гицрохпорид2-этил-б-изотиоцианобензтиазолат, пп.н-120 оС,Полученный концентрированием диоксанового маточного раствора остаток перекристаплизовывают из циклогексана и получаютт . свободное основанию - 2-этил-изотиоцпанобензтиазол, т. пп, 69-73 С, из которогопосле растворения в безводном диоксане иоз 5 введения газообразного НС 1 при 10 С также обр.азуется гидрохпорид в виде осадка,т, пл. 116-.120 С,Б, 1.3 г гидрохлорида 2-этил-изотиоцианобензтиазопа перемешивают сп 100 млхлороформа и 100 мл.насышенного раствора соды в течение 15 мин при 10 С, Затемотделяют слой хлороформа, промывают водой,высушивают над супьфатом магния и концентрируют, После перекристалпизации остаткаиз лигроина/петродейного эфира получаютчистый 2-этил-изотиоцианобензтиазол форМуп 1Х бензт центр 3 С, 1 приведены синтезир изоти оци анобе нзти азопобшей формуле т, пл, 69 В табланапогичноствуюшпе анимес оо тво тиз которых попс кислотами,аот соответствуюиио со: и 5внобензоксазоц,2-н-октил-изотиоиианобензоксазоп, 2-этокси-б-изотиоиианобепзоксазол,2-меркапто-б-изотиоцианобепзоксазоп, 2-мегилтио-изотиоиианобензоксазол, 2-изопропилтио-изотиоцианобензоксазоп, 2 - н-бутил 5тио-б-изотиоцианобензоксазол, .метиптио-изотиоцианобензоксазоп, 2-метокси-изотиоциапобензтиазол, 2-окси-б-изотиоциано-.бензтиазол, 2-изопропокси-изотиоцианобензтиазоп 2-метилтио-изотиоцианобензь0тиазоп, 2-этилтио-б-изотиоцианобензтиазол,2-метипсульфонил-б-изотиоцианобензтиазоп,2-меркапто-б-изотиоцианобензтиазол, .2-н-пропиптио(6)изотиоцианобензимидазоп,5(6)-хлор( 5)изотиоциано-метоксикарбонил-н-пропилбензимидазод, 5(6)-изотиоциано-этип-метипбензимидазол,Л р и м е р 1, Получение 2-(н-амил)-6-изогиоцианобензокс азова.А. 188 г сырого 5-нитро-капроиламидофенола нагревают с 46 г борной киспотыдо 210-220 С, Затем смесь охлаждают, премешивают с хлороформом и фильтруют, .Фильтрат несколько раз промывают водойсушат, 2-(н-Амил)-6-нитробензоксазол пегоняют при 128-132 С/0,1 мм рт.ст.Б. 122 г 2-(н-амил)-6-нитробензоксазола растворяют в 1500 мл дистиплированого безводного этанопа и после добавки15 г никеля Ренея гидрируют при комнатной или повышенной температуре (нижео35 С). Никель Ренея отсасывают, фильтраосвобождают от этанопа, остаток перекристаппизовывают из цикпогексана и получают2-(н-амид)-6-.аминобензоксазол, т, пл. 5759 С,В. 40,8 г 2-(н-амид)-6-аминобензоксазола растворяют в 370 мл безводного ацетона, После добавки 50 г порошкообразногобезводного СаСОя смесь охлаждают до 0 С 40ои при перемешивании и при этой температуре добавляют по каплям раствор. 29,7 гСб СВ. в 30 мл безводного ацетона,Смесьзатем перемешивают в течение 5 час прио0 - 5 С и фильтр 8 ют. После концентрации.45фильтрата при 30 С в слабом вакууме остаток перекристаллизовывают из петролейногоэфира и получают 2-(н-амид)-6-изотиоциано-:бензоксазол, т, пп. 31-34 С,о50П р и м е р 2, Получение 2 - изопропип-б-изотиоцианобензтиазола.19,2 г 2-изопропил-б-аминобензтиазопа,подученного путем каталитического гидрпрования, растворяют в 150 мп ацетона и прибавпяют смесь 8,5 мп концентрированнойхпорцстоводородной кислоты и 70 мл воды,оРаствор охлаждают до 5 С, Затем прибавпяют по каплям в течение 30 лин раствор15 г тиофосгена в 10 мп ацетона и перемео6шивают 4 час при 10 С. Раствор выдержпвают в течение ночи при комнатной температуре, выливают в 1000 мл воды и отсасывают выпавший осадок.Поспе перекристалпизации получают чистый целевой продукт, соответствующий формулеП р и м е р 4. Получение 5(6)-изотиоци ано-ме тибензи мидазоп а,К смеси, состоящей из 40 г 5(6)-амино-метилбенэимидазола, 270 мп хпороформа и 67 мп воды, прибавляют одновременнооцри перемешивании и 0-5 С раствор 54,4 гбикарбоната натрия в 800 мп воды и раствор 37,5 г тиофосгена в 67 мп хлороформетак, чтобы раствор оставался нейтрапьным,После перемешивания в течение 7 часопри 0-5 С взвесь фильтруют и промываютхпороформам и небольшим количеством во 2 Оды, Влажный остаток растворяют в 800 мпхоподного спирта, фильтруют, охлаждают доо0 С и затем осаждают с помощью 1000 млводы. Осадок фильтруютна нутче и высушио 2вают при 45 С/12 мм рт, ст. Получают5 (6) -изотиоциано-метипбензимидазопот, пл. 217-219 СП р и м е р 5. Получение 2-пропиптио(6)-изотиоцианобензимидазола,К смеси, состоящей из 30,8 г 5(6)-амино-н-пропилтиобензимидазопа, 300 мп ацетона и 32,5 г карбоната кальция, прибавпяоют по каплям при перемешивании и 0 С расвор 19,3 г тиофосгена в 30 мп ацетона ио 35затем перемешивают 4 час при О С. Осадокфильтруют, перемешивают с разбавленной уксусной кислотой, экстрагируют уксуснымэфиром, обрабатывают активным угпем, затем отФильтровывают уголь, разбавпяют пет-ропейным эфиром и повторно отфильтровывают, Раствор отгоняют досуха, остаток растворяют в горячем ацетонитрипе и разбавпя Р атом вод их соли.табл. 4 приве соединения об водород,од и опученные анало-.ормупы 2, где гич В табп. 5 приведены полученные анапгично соединения общей формулы ХАналогично получают также следующиесоединения:2- ( 4 -метилпиперидино) -1 метил-изотиоцианобензимиметил-бе из ил-хлор-имид азол, 2-метип-этилизоти:цианобензимидазолР"16-приметил-изотио цианобензимидазоп1,2, 5-триме тип-изотиоцианобензимидаэол2- ( 1-.ц иклогексенип ). - 1-ди э тип амино-изо тиоцианобе Бзимид азол,Т-Я 1 этил-трифторд азоп, 2-тр ифтор зотиоцианобензитр ифторметипэ типпип-хпорт, пп 88-92 С,Аналогично можно синтезировать приведенные в табл, 3 изотиоцианобензимидазопы общей .формупы 2щ И-С-СНСН 6(5) 250 СН ОН СН ОН 6(5) 6(5) 6(5) 200 6(5) Н Глюк озил То же