Способ получения гексагидро -карболинов или их солей

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ Союз Советскмн Соцмалмстмческмн Реслублмк.05.77 С 07 0 471/04//А 61 К 3/445 всударственний квинтет СССР на делам изобретений н открмтнй(72) Автор иэобрет Иностранец Виллард Маккован В"Пфайзер Инк" Заявител ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕКСАГИДРОКАРБОЛИ 11 ОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЛ онного соединения к и полу й Г 1. Получ ют новые гексагидробщей формулы карбо 2 Нг)п - бН ОНХ томай углерода атом 1 водороде присоедииеннь положениях 4 а Изобретение относится к способу получения новых гексагидрокарболинов или их солей, которые обладают транквилизирующим действием.Цель изобретения - получение новых полезных соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.Достигается путем синтеза, основанного на известном способе восстановления боранами тетрагидро- карболииов в соответствующие гексагидро.карболины с последующей обработда находятся в транс-положении относительно друга,198 охлаждают, концентрируют в вакууме досуха и разделяют между водой и диэтиловым эфиром, Водный слой далее экстрагируют эфиром и. эфирные слои объединяют, промывают насыщенным, рассолом и в 11 сушивают над сульфатом магния. После удаления растворителя получают целевой продукт в виде твердого вещества оранжевого цвета (2,6 г, температура плавления 125- 127 С). Аналитический образец перекристаллизовывают из пентана (температура плавления 127-128 С).Найдено: С 71,6, Н 5,1, И 10,2 Ст Н, НЕ,Вычислено: С 71,8; Н 5,0, Й .9,9.Хлористоводородную соль получаютпропуская хлористый водород через раствор свободного основания в диэтиловом эфире (температура плавления 270-272 С).Получение С. 2-Бензил-фтор- в (п-фторфенил),-1,2,3,4-тетрагидро-карболин.К перемешиваемому раствору 1,4 г(4,9 ммоль) 8-фтор-(и-Фторфенил) - -1,2,3,4-тетрагидрокарболина и 1,02 г (7,4 ммоль) карбоната калия в 10 мл диметилформамида, нагретому до температуры 60 фС, по каплям добавляют 1,01 г (5.,9 ммоль) бромистого бензола в 10 мл того же самого растворителя. После нагревания в течениеч реакционную смесь декантируют в 200 мл водного 2 Е-ного раствора карбоната калия и полученный раствор последовательно экстрагируют (311 к 200 мл) бензолом. Объединенныефэкстракты промывают последовательно водой и насыщенным рассолом и сушат над сульфатом магния, Затем растворитель отгоняют в вакууме и полученное в остатке масло, которое кристаллизуется при Стоянии, растирают сгексаном и Фильтруют.Получение О. Хлоргидрат 8-фтор- -(п-фторфенил)-2-4"п-фторфенил)-4- -оксибутил"1-1,2,3,4-тетрагидро - -карболина.Из перемешиваемой суспензии 2,84 г (О;01 моль) 8-фтор-(и-фторфенил)-1,2,3,4-тетрагидрокарболина, 2,8 г (О,О моль)и 1 -хлор -и-фторбутирофенона, 3,15 г (0,03 моль) кар боната натрия и следов (50 мг) иодида калия в 50 мл 4-метил-пентонона после нагреванию.при температуре ки3883 20 пений с обратным холодильником в течение 15 ч с последующей обработкой реакционной смеси, как описано в получении С, получают 2,6 г 8-фтор- в (п-фторфеннл)-4-1.3-(п-фторбензоил) пропил 1-1,2,3,4-тетрагидро карболина в виде свободного основания(температура плавления 150-155 С). 1 О К 846 г (22,4 ммоль) боргидрида натрия в 50 мл этанола по каплям добавляют 2,5 г (5,6 ммоль)" -карболина, полученного ранее, в теплом растворе 80 мл этанола и 20 мл тетрагид рофурана с такой скоростью, чтобы поддерживалось при этом равномерное кипение с обратным холодильником. После завершения добавления смесь нагревают при температуре кипения с обрат ным холодильником в течение дополнительного часа и охлаждают до комнатной температуры. Надосадочный слой декантируют в 300 мл воды и органичес - кий растворитель удаляют из водной 25 фазы, выпаривая в вакууме. Полученный остаток экстрагируют дихлорметаном и объединенные экстракты промывают насыщенным рассолом и высушивают над сульфатом магния. Затем растворитель выпаривают в вакууме и остаток растворяют в смеси этилового, эфира и дихлорметана. Затем в раствор осторожно пропускают газообразный хлористый водород до прекращения выпадения осадка. Искомое соединение выделяют фильтрованием и высушивают (температура плавления 249-250 С),Получение Е. Когда 2-карбэтокси,2,3,4.-тетрагидрокарболинил и 40 8-фтор-карбэтокси,2,3,4-тетра- гидро "-карболин подвергают взаимодействию с орто-фторбромбензолом или мета-фторбромбензолом по способу получения В части 11 аи полученный 5- - (о- или м-фторфенил)-2-карбэтокси-1,2, 3,4-тетр агидрокарболин гидролизуют и декарбоксилируют по спо-. собу, описанному в части 111.получе-, ния В, то получают следующие соединения: 50 55Н м-Фтор о-Фтор Г м-Ф тор 1 О Х Н о-Фтор Н м-фтор 5 о-фтор1 м-Фтор 20 И 1- бн 2 ббНЯ и Х.1 м-Фтор 3 Г п-Ф тор 3 Г п-Фтор Н п-Меток си 3 Н п-Ф тор о-Метокси 3. Г Н и-Фтор п-Фтор Н п-Фтор 3 Н 4 Г и-Метокси 4 Г и-Фтор п-Фтор 4 Г о-Фтор Н 50 м-Меток си 4 Г Н п-фтор п-фтор п-Фтор 4 Н 4 Н Но-фтор Нп-Фтор 4 Н 4 Н п-Ф тор о-ф тор 3 Н Получение Г, 5-(п-фторфенил)- - 1,2,3,4 - тетрагидро-д карболин.Эквимолярные количества: фенилгидразина и М-карбэтокси-пиперидона подвергают взаимодействию по способу получения В части 1, в результате чего получают 2-карбоэтоксн,2,3,4- -тетрагидро-г-карболин. Затем его подвергают взаимодействию с п-фторбромбензолом в соответствии с методи кой В части 11 и полученный продукт гидролизуют по способу, описанному вчасти 111 получения В, в результате чего получают искомое соединение. Получение С, 8-фтор-фенил,2, 3, 4-те тр агидр о"-к ар болин.Если пара-фторбромбензол заменяют эквивалентным количеством бромбензога в части 1 получения В и полученный 2-карбэтокси-фтор-фенил,2, 3,4-тетрагидрокарболин гидролизуют по способу, описанному в части 111 получения В, то получают искомое соединение.Получение Н. 45Если продукт методики Г подвергают взаимодействию с бромистым бензолом по способу получения С, то получают продукт вышеприведенной формулы, в котором Х является водородом, а Уфтором. Аналогично, когда продукт получения С используют в качестве исходного материала в той же самой процедуре, тополучают продукт вышеприведенной формулы,в которой Х 1 является фтором, а У - водородом, .55Получение Д. Если продукты получения Е подвергают взаимодействию с бромистым бензолом по способу получения С, то аналогичным образом получают следующие продукты: Хбн 26 нб Получение Э. Используя соответствующим образом замещенный 5-фенил - 1,2,3,4-тетрагидро-у" карболин и ЕСНЕСО(СН)п-Р, где А - хлор или бром, в качестве исходных материалов, в каждом случае в процедуре получения О, аналогичным образом получают следующие соединения (см. табл. 3).Таблица 3"Патент 3 Г о-Фтор п-Фтор 3 Г о-Фтор и-Иетокси соединенные к атомам углеениях 4 а и 9 Ь атоьи водорся в транс-положении другьно друга,У - одинаковы или различи являются водородомфтором;и = 3 или 4;в = 2 или 3;Е - водород, фтор или ме где Х; У и 2 име чения,подвергают взаимодей при температуре отинертном растворител динение обрабатывают вой продукт выделяют или в виде соли.2. Способ по 1. Способ получения гексагидро--карболинов общей формулы щ и й с я тем, что в качестве расворителя используют тетрагидрофуран.3. Способ по пп. 1 и 2, о т л ич а ю щ и й с я .тем, что реакциюс бораном проводят при температуреот 0 до 65 С.4, Способ по пп. 1-3, о т и -ч а ю щ и й с я тем, что в качестве кислоты используют смесь Солянойи уксусной кислот.5. Способ по и. 4, о т л и ч а юЭ 5щ и й с я тем, что указанная смесьсодержит равные объемы 1 М уксуснойи 5 М соляной кислоты.6. Способ по пп. 4 и 5, о т л и -ч аю щ.й й с я тем, что обработку40кислотой осуществляют при температуре кипения с обратным холодильником.Источники информациипринятые во внимание при экспертизе1. Патент США Ф 3991199,кл. 424-304, опублик. 1966.2. Патент США В 4001263,кл, 424-304, опублик. 1976.3. Патент США У 3310553,кл. 260-240, онублик. 1967.4. А. Ие 1 ззвап, В, КеппейЬ Кое,ЯйапЬу 5. Тепеп, "Апс 1 аврЬеав 1 пеГГесйз Го 11 оы 1 пя вЬ 1 Ь 1 С 1 оп оЮ йуго 51 п Ьудгоху 1 азеф, 1. РЬагвасо 1,Ехрй 1. ТЬегар, 1966, 15 (3), 339352.8 Тираж 446 Подписное род, ул. Проектная, 4Х и УНаиболее предпочтительными транк 5вилизаторами являются энантиомерыи рацемические смеси:ин транс-фтор-(п-Фторфенил)-2-Г 4-окси-(п-фтор-фенил)бутил 1-2,34,4 а,6,9 Ь-гексагидро-Н-пиридо 4,3-Ь индол;транс-фенил-. 4-окси-(и-метоксифенил)бутил 3-2,3,4,4 а,5,9 Ь-гексагидроН-пиридо 4,3-Ь индол,15транс-Фтор- (п-фторфе нил) -2-14-окси-(п-метоксифенил)бутил --2,3,4,4 а,5,9 Ь-гексагидроН-пиридо - 4, 3-Ь индол;транс-фенил-4-окси-фенилбутил,3,4,4 а,4,9 Ь-гексагидро-Н-пиридо 4,3-Ь 1 индол;транс-фтор-(п-фторфенил)-2-(4-окси-фенилбутил)-2,3,4,4 а,5,9 Ь-гексагидроН-пиридо 4,3-Ь 1 индол,транс;5-фенил-3-(п-фторбензоил)пропил(-2,3,4,4 а,5,9 Ь-гексагидро-Н-пиридо, 3-Ь индол;транс-Ф тор- (п-ф торф енил) -2 - 3-(п-фторбензоил)пропил,4,4 а,5,9 Ь-гексагидроН-пиридо 4,3-Ь 1 индол;транс-фтор-(и-фтоЧфенил) -2 - 4-(п-фторфенил)-3-бутенил,3,4,4 а, 5, 9 Ь-гексагидроН-пиридо Г 4, 3-Ьиндол;транс-фтор-(и-фторфенил)-2-4 - (п-метоксифенил)-З-бутенил,3,4,4 а,5,9 Ь-гексагидроН-пиридо,3-Ьиндол;транс-фтор-(о-фторфенил)-24 О - 14-окси-(п-фторфенил)бутил.1-2,3,4,4 а,5,9 Ь-гексагидроН-пиридо 4,3-Яиндол;транс-.фенил-14-окси(п-фторфенил)бутил)-2,3,44 а,5,9 Ь-гексагидроН-пиридо 4,3-Ь 3 индол,транс-фтор-(о-фторфенил)-.2 - 4"(и-фторфенил)бутил -2,3,4,4 а,5,9 Ь-гексагидроН-пиридо 4,3-Ьиндол,Способ получения целевых соединеТОний (11) и (11), иллюстрируется следующей реакционной схемой;2 Етгде Х, У, и и Е имеют.указанные значения, подвергают взаимодействию сбораном при температуре от -10 до,обрабатывают кислотой.Целевые продукты выделяют известными приемами в виде оснований илив виде солей.В качестве растворителя при взаимодействии с бораном предпочтительно используют тетрагидрофуран.Для обработки кислотой полученноФго на предыдущей стадии восстановления соединения (11) обычно берут,избыток кислоты (2-12 М НСЙ), предпочтительно используют смесь равных объемов 1 М уксусной и 5 М соляной кислоты,Подкисленную реакционную смесь обычно подвергают нагреванию при температуре кипения с обратным холодильником (1-2 ч).Ценные транквилизаторы предлагаемого изобретения являются энантиомерами и рацематами соединений (11) и (11) или их солей. Предлагаемые соединения обладают заметно превосходящим транквилизирувнщим действием по сравнению с известными транквилизаторами аналогичного строения, известными ранее 11.1 Г 2 Д и Г 31.Они используются длялечения проявлений шизофрении у млекопитаащих путем орального или парэнтерального введения млекопитаощимся, нуждаюодинаковы или различны иявляются водородом илифтором;3 нли 4;2 или 3;водород, фтор или метоксгруппа, или их соли, длячего тетрагидрокарболформулы 873883щимся в таком лечении, транквилизирующего количества соединения, выбранного из соединений формул 11 и 11.873883 о)У еют указанные знаимеют ъказаннь 5 где Х, У, Е, и и ш 1 е вьппе значения.Относительные количества продук 25 тов (11) и (111) могут меняться в зависимости от количества кислоты, например соляной кислоты, и времени нагревания при температуре кипения с обратным холодильником после того, 30 как было проведено восстановление с помощью борана. Большие количества . кислоты и более длительное кипячение при температуре кипения с обратным холодильником способствуют дегидриро ванию и образованию продукта формулы 111, тогда как соответственно меньшие количества кислоты и меньшая продолжительность кипячения способст" вует образованию продукта формулы 11.40Соединение формулы 11 может также служить предшественником свободного . основания формулы; Такую реакцию проводят, используя, например, этмлхлорформиат с последующим щелочным гидролизом для получения свободных оснований. 6При окислении соединений формулы 11 с применением реагентов и условий, которые известны специалистам для селективного превращения вт ричных спиртов в соответствующие кетоны, получают новые соединения формулы; где Х, У, Х и и имчения.В качестве окисляющих агентов можно использовать перманганат калия,дихромат калия и трехокись хрома, причем предпочтительной является трехокись хрома в присутствии пиридина.При проведении этой реакции исходный спирт формулы 11 в реакционноинертцом растворителе, например, дихлорметане, хлороформе или бензоле,добавляют к смесй, содержащей вплотьдо 1 О-кратного молярного избытка трехокиси хрома и, соответственно, большоймолярный избыток пиридина, полученнуюсмесь перемешивают обычно при комнатной температуре до тех пор, пока реакция практически не заканчивается (от15 мин до 1 ч).Полученный продукт вселяют, например, путем фильтрования нерастворимого материала, экстрагирования фильтрата разбавленной водной щелочью (например, ЯаОН), органический слой сушат и выпаривают досуха.Исходные тетрагидро ) карболины (1) получают известнымы способами 21.Основные соединения изобретения могут образовывать соли присоединения кислот. Указанные основные соединения превращают в соли присоединения кислот при взаимодействии основания с кислотой либо в водной, либо в неводной среде. Аналогичным образом обработка соли присоединения кислоты эквивалентным количеством водного раствора основания, например гидроокиси щелочных металлов, карбонатов щелочных металлов и бикарбонатов щелочных металлов либо эквивалентным количеством катионов металла, которые образуют5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 нерастворимый осадок с анионами кислоты, приводит к восстановлению формь свободного основания. Восстановленныетаким образом основания можно снова превратить в те же самые или другиесоли присоединения кислоты.При использовании хемотерапевтической активности указанных солей илисоединений предпочтительно использовать фармацевтически приемлемые соли, Хотя нерастворимость в воде, высокаятоксичность или отсутствие кристаллической формы могут привести к тому,что использование этой конкретной соли будет невозможным или менее желательным для данного фармацевтического применения, водонерастворимые илитоксичные соли можно превратить в соответствующие фармацевтически приемлемые основания путем разложения соли, как было указано ранее или их можно превратить в любую нужную фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты.Примерами кислот, которые дают фармацевтически приемлемые анионы, являются соляная, бромистоводородная, иодистоводородная, азотная, серная, сернистая, фосфорная, уксусная, молочная, лимонная, винная, янтарная,малеиновая и глюконовая кислоты.Соединения изобретения легко приспособить для терапевтического использования в качестве транквилизаторов для млекопитающих, кроме того предлагаемыетранквилизаторы снимают такие проявления шизофрении у человека, как галлюцинации, враждебность, подозрительность, эмоциональные или социальные срывы, тревогу, возбуждение и напряженность. Стандартной процедурой определения и сопоставления активности соединений этой серии в качестве транквилизаторов и соединений, для которых имеется отличная корреляция с действенностью на человека, является противодействие симптомам, вызванным амфетамином у крыс по методике А. Вейссмана 14 1."-Карболины и их фармацевтически приемлемые соли, которые являются полезными транквилизаторами, можно принимать либо как самостоятельные терапевтические агенты, либо как смеси терапевтических агентов. Их можно вводить отдельно, однако обычно их принимают с фармацевтическим носителем, выбранным на основании обычного способа применения и обычной фармацевтической практики. Например,. их можно принимать орально в виде таблеток или капсул, содержащих такие добавки, как крахмал,. молочный сахар или определенные типы глин и т,д. Их можно принимать в виде эликсиров или суспензий для орального приема, когда активный ингредиентсоединен с эмульгирующим или суспендирующим агентами. Их можно вводить парэнтерально путем инъекций, для этого их или соответствующие производные можно получить в виде стерильных всдных растворов, в которые следует вводить соответствующий буфер в случае необходимости, и они должны содержать другие растворы, например, физиологический раствор или глюкозу для придания нужной изотоничности.Хотя использование предлагаемого изобретения направлено на лечение млекопитающих, предпочтительными объектами являются люди. Врачи должны точно определить дозу, которая будет наиболее подходящей для конкретного индивидуума, .и доза эта будет зависеть от возраста, веса и чувствительности конкретного пациента, от природы и силы симптомов и фармакодинамических характериотик конкретного агента, который следует вводить. Первоначально следует давать небольшие дозы с постепенным увеличением дозировки до определения оптимального уровня. При оральном приеме композиции,как обнаружено 1 потребуются большие количества активного ингредиента для достижения того же самого уровня, который можно достичь при парэнтеральном введении меньших количеств. С учетом изложенного выше принято, что дневная доза соединений для людей приблизительно 0,5-100 мг, предпочтительно от 1 до 25 мг.Все соединения формулы 1 содержат, по крайней мере, два асимметричных центра, образующих при восстановлении двойной связи 4 а, 9 Ь транс-кон- денсированные системы. Изобретение включает как рацематы, так и индивидуальные энантиомеры. Кроме того, если заместитель (В) в положении 2 содержит группировку, которая может существовать в стереоизомерных формах, все получающиеся при этом стереоизомеры также включены в изобретение.-фторфенил) ф Г 4-(и-фторфенил)-3-бутенил,3,4.,4 а,5,9 Ь-гексагидроН-пиридо 4,3-Ь)индола,В реакционный сосуд емкостью1000 мл, снабженный магнитмой мешалкой и заполненный азотом, помещают177 мл 0,94 молярного борана в тетрагидрофуране. Раствор охлаждают вледяной бане и к охлажденному раствору добавляют за промежуток времени более 30 мин раствор (25 г, 0,0555 моль)8-фтор-(и-фторфенил)-2- 14-окси-.-(п-фторфенил) бутил.2, 3,4,5-тетрагидропиридо - 4,3-Яиндола в 295 млтетрагидрофурана. Полученную смесь .20перемешивают при температуре окружающей среды в течение 20 мин, затемнагревают при температуре кипения собратным холодильником в течение 2 ч.25Реакционную смесь охлаждают и.концентрируют в вакууме до полученияжидкого остатка, к которому добавляют, смесь 500 мл уксусной кислоты и столько же 5 н. соляной кислоты, после чего имеет место интенсивное выделение30газа. Смесь нагревают при температурекипения с обратным холодильником втечение 1 ч, охлаждают до комнатнойтемпературы и фильтруют. Фильтратохлаждают на льду и после этого под 35щелачивают, добавляя раствор гидроокиси натрия (500 вес/вес).Основную смесь дваЖды экстрагируютпорциями хлороформа по 150 мл, соединенные органические слои высушивают40над сульфатом магния и выпаривают досуха в вакууме, в результате чегополучают желтую твердую пену (25. г).После разделения с помощью тонкослой"45ной хроматографии (ТСХ) на силикагеле, используя в качестве растворите"ля систему гексан:этилацетат (1:1 пообъему), получают два продукта. Пенообразное твердое вещество хроматографируют на колонке с силикагелем,50элюируя смесью гексан:этилацетат(1:1 по объему) и контролируя Фракции с помощью ТСХ, фракции, которыесодержат тдлько один более быстро55выходящий продукт, например 8-фтор"во фильтрованием, в результате чего получают 1,5 г 3-бутенильного соединения с температурой плавления 270- 273 С.Фракции, которые содержат только медленно выходящий продукт 8-фтор- -5-(п-фторфенил)-2- 4-оксн-(и-фторфенил)-бутил,3,4,4 а,5,9 Ь-гексагидроН-пиридо - 4,3-Ь 3 индол,концентрируют, помещают в этиловый эфир и превращают в хлоргидрат, добавляя безводный .хлористый водород, в результате чего получают 10,8 г. этогопродукта (температура плавления 241245 оС) . Содержание более быстро выходящего 3-бутенильного соединения повышается вплоть до 1003 при соответствующей увеличении кислотности и времени нагревания при температуре кипения с обратным холодильником в смеси уксусной и соляной кислоты.П р и м. е р 1 а. При повторении процедуры примера 1, однако исходя из 8-фтор-(о-Фторфенил) -2-1.4-окси- -4-(п-фторфенил)-бутил 1-2, 3,4, 5-тетрагндропиридо 4,3-Ь 1 нндола, ту компоненту, которая более быстро выходитпри хроматографировании на силикагеле, идентифицируют как транс-фтор- -5-(о-Фторфенил)-2-4-(п-фторфенил)- -3-бутенил -2,3,4,4 а,5,9 Ь-гексагидро -1 Н-пиридо 4,3-Ь 1 индол (температура йлавлення 141-142 С). Та компонента, которая выходит позднее, идентифицирована как транс-фтдр- -(о-фтогфенил)-бутил,3,4,4 а,5,9 Ь- -гексагидроН-пиридо 4,3-Ьиндол (температура плавления 195-197 ОС).П р и м е р 2. Используя в качестве исходных соединений примера 1 подходящие соединения формулы 1, получают и выделяют указанные 4 а,9 Ь- -транс-продукты формулы 11 и 111 (в = и - 1). Данные приведены в табЛ. 1. Таблиц,аи Х У 3 Г п-Фтор м-фтор 3 Г и-ФторН,3 Н п-Фтор . п-Иетокси 3 Г Н о"Меток си досуха, помещают в .ацетон и превращают в хлоргидрат, добавляя безводный хлористый водород в ацетоне, выделяя полученное твердое белое вещест-пропил 1-2,3,4,4 а,5,9 Ь. -1 Н-пиридо 4,3-Ь 1 индолаВ реакционный сосудснабженный магнитной меш тором поддерживают атмос идр ат торбе ексаги зоил)др омкость алкой,в козота,еру 87388.родолжение табл, 1 П р и м е р 3. Хлоргидрат д-транс -8-фтор- (п-фторфенил) -2-метил, 3,4,4 а, 5,9 Ь-гексагидр оН-пиридо 4, 3-Ь 1- ЗОиндола.А. В колбу емкостью 25 мл, снабженную мешалкой, капельной воронкой и устройством для впуска азота, помещают 573 мг (2,0 ммоль) 8-фтор- 35 в (п-фторфенил)-2,3,4,4 а,5,9 Ь-гексагидроН-пиридо 4,3-Ь индола, 8 мл дихлорметана и 0,323 мл (4 ммоль) сухого пиридина. К полученному раствору при комнатной температуре по кап лям добавляют раствор 0,219 мл (2,3 ммоль) этилхлорформата.После того, как добавление этого раствора закончено, смесь перемешивают в течение 1 ч. Затем полученную45 смесь выпаривают в вакууме, в резуль тате чего получают смолу. Эту смолу разделяютмежду 10 мл,103-ной соляной кислоты и 25 мл эфира. Органический. слой промывают водой (10 мл), высушивают над сульфатом магния и выпа 50 ривают досуха, в результате чего получают 707 мг 8-фтор-(п-фторфенил) -2-этоксикар 6 онил, 3,4, 4 а, 5,9 Ь-гексагидроН-пиридо 4,3-Ь"1 индола, который используют иа следующей стадии.В. В колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, капельной вороной и устройством для ввода азо. та, помещают 1 О мл этилового эфира и 524 мг (13,8 ммоль) литийалюминийгидрида. Суспензию охлаждают с помощью ледяной банк. После перемешивания в атмосфере азота в течение 5 мин раствор продукта, полученного в части А, 707 мг (1,97 ммоль) в 5 мл эфира добавляют по каплям за время свыше 5 мин. Затем полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего добавляют 3 г безводного сульфата натрия и (медленно) около 1 мл воды. После перемешивания в течение 30 мин полученную смесь отфильтровывают и ф собранное твердое белое вещество промывают эфиром. Полученный фильтрат выпаривают досуха, снова растворяют в эфире и добавляют насыщенный раствор безводного хлористого водорода в эфире до тех пор, пока не з;.верша- ется образование осадка, Полученный осадок выделяют фильтрованием, в результате чего получают 481 мг искомого соединения. Строение полученного соединения подтверждается данными ЯМР-, масс- и ИК-спектроскопии.П р и м е р 4, Если продукты подвергают взаимодействию с этилхлорформатом в присутствии пиридина и растворителя и полученные 2-этоксикарбонильные производные восстанавливают, то получают следующие рацемические 4 а,9 Ь-транс-соединения:13 873883 помещают 0,828 мл (8,0 мг,10,3 ммоль) сухого пиридина и 10 мл дихлорметана. К этому раствору добавляют 517 мг (5,17 ммоль) трехокиси хрома, и полученную темно-красную суспензию перемешивают в течение 15 мин при комнат" ной температуре. Затем в виде однойдобавляют раствор 359 мгммоль) д-транс-фенил- 44- (и-фторфенил) бутил 1-23;4,оЬ-гексагидроН-пиридо 4, 3-Ь 1 .в виде свободного основаниядихлорметана. Реакционная смесь быстро превращается в коричневую суспензию. Ее перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Нерастворимый материал отфильтровывают, промывают дихлорметаном и объединенные фильтраты и про 4 мывки экстрагируют 20 мл 107.-ного о раствора гидроокиси натрия. Органический слой высушивают (Иц 504) и выпаривают досуха в .вакууме, в результате чего получают смолу, которую очищают на хроматографической колон4 ке с силикагелем, элюируя смесью гексана с этилацетатом (1:1 по объему 1. 4 Фракции, содержащие целевой продукт, соединяют, выпаривают до желтой смолы, полученную смолу помещают в эти ловый эфир и обрабатывают безводным хлористым водородом. Полученную сус-. пензию выпаривают досуха и получают3 ее взвесь в 3 мл холодного дихлорметана, Образовавшееся при этом бес-. цветное твердое вещество выделяют . фильтрованием и высуши льтате чего получают 20соединения (температура244-246 С). Продолжение табл. 2 п-Фт токси п-Меток п-Фтор о-Фтор порции (0,86 -окси 4 а,5,9 индола в 5 мл токс м - Фтор п-Фт 15 3 Фто 4-Фтор Фтор 4 етокси Г т 4 Г Н 4 Г Н етокси 4 Н и-Фтор Н м-Фтор Н о-Фтор о - Ф и-Метоксио-Метоксии-Фтор Н и-Фтор Н о-фтор п-Фтор Г ор Н м-Фто т вают, в резу мг искомого П р и м е р 7. Ацетат д-транс-фтор- (п-фторфенил) -2- 4-окси -4-(и-фторфенил)бутил -2,3,4,4 а,5,9 Ь-гексли;идроН-пиридо 4,3 - Ь 1 индола5 граммов хлоргидрата д-транс-фтор- (и-фторфенил)-2- (4-окси- (п-фторфенил) бутил -2, 3,4,4 а, 5,9 Ь 45 -гексагидроН-пиридо 4, 3-Ь 1 индолав 75 мл воды обрабатывают 3 мл воды,содержащей 1,0 г гидроокиси натрия,и освобожденное свободное основаниеэкстрагируют 150 мл диэтилового эфи ра. Эфирный слой выделяют, высушивают над сульфатом магния и образовывают 1 мл ледяной уксусной кислоты, Органический растворитель и избыток уксусной кислоты удаляют при55пониженном давлении и полученный остатокрастирают с гексаном и отшильтровывают.Аналогичным о плавления . зуя соответи окиса 5, полу- с-соединем е р б. Исполь исходные материаль о методике пример дующие 4 а,9 Ь-тран табл. 2)Т а б и ствующи е ляя их и чают сяе ния (см,Щи Фтор 3 Г 1бразом можно получитьисоединения, особенп-Фтор п-,Метокси Н е с873883 16 741,29 100,00 1 0,50 5,У 15но те, которые являются фармацевтически приемлемыми.П р и м е р 8, Тестовые методики и результаты.Эффективность соединений предлагаемого изобретения при симптомах,вызванных амфетамином, изучалась накрысах, Группы из 5 крыс помещаютв покрытую пластиком клетку размеромприблизительно 26 х 42 х 16 смф. Посленепродолжительного промежутка времени акклиматизации в клетке крысам каждой группы.подкожно вводят тестовыесоединения . Затем, спустя 1, 2 и 24 чим внутрибрюшинно вводят д-амфетаминсульфат. Спустя час после введенияамфетамина каждую крысу .наблюдают напредмет характерного для амфетаминаповедения при движении вокруг клетки.На основании данных о чувствитель,ности дозы после приема амфетаминаоказалось возможным определить эффек-.тивную дозу соединения, необходимуюдля противодействия или блокирования характерного для амфетамина поведения при движении вокруг клетки для50% испытываемых крыс (ЭД 0) .Время оценки выбирают в соответствии с пиком действия амфетамина,которое составляет 60-80 мин послевведения этого агента.П р и м е р 9 . Основа для таблеток приготавливается путем смешенияследующих ингредиентов в указанномсоотношении по весу:Сахароза(производство США) 80,3Крахмал тапиоки 13,2Стеарат магния 6,5В полученное таким образом основание для таблеток примешивают достаточное количество хлоргидрататранс-фтор-(п-фторфенил)-2-14-(п-фторфенил)-4-оксибутил 1 в .2,3,4,4 а,5,9 Ь-гексагидроН-пиридо 4,3-Ь 3 индола для получения таблеток, содержащих 1,0 1,5; 5,0 и 10 мг активногоингредиента на таблетку. Каждую изэтих композиций запрессовывают обычным способом в таблетки, каждая из которых,весит 360 мг,П р и м е р 10. Приготавливаютсмесь, содержащую следующие ингредиен 1 ы:Карбонат кальция(производство США) 5,2Картофельный крахмал 5,2Стеарат магния 0,8К этой смеси добавляют вторую порцию стеарата магния (0,35 г) и достаточное количество хлоргидратагранс-фенил-(4-окси-фенилбутил).-2,3,4,4 а,5,9 Ь-гексагндроН-пиридо О 4,3-Ь 3 индола для получения. капсул,содержащих 1,0; 2,5; 5,0 и 1 О мг активного ингредиента на капсулу. Этими композициями заполняют обычныетвердые желатиновые капсулы в коли честве 350 мг на каждую капсулу.П р и м е р 11. Суспензию транс-фтор-(п-фторфенил)-2- 4-окси-(п-метоксифенил)бутил 1-2,3,4,4 а,5,9 Ь-гексагидроН-пиридо 4,3-Ь 1 индол ацетата получают в следующей композиции:Эффективныйингредиент, г 25,0070% водный сорби 25 тол, гГлицерин (производство США), г 185,35Смола акации(10%-ный растЗ 0 врр),млПоли ви нилпирролидон, гДистиллированная вода До 1 литра 35К этой суспензии добавляют различные подсластителии отдушки для улучшения вкуса суспензии. Эта суспензиясодержит приблизительно 25 мг эффективного агента на миллилитр.П р и м е р 12. Кунжутное масло 40 остерилизуют, нагревая до 120 С в течение 2 ч, К этому маслу добавляют,распыляя хлоргидрат транс-фторв (и-фторфенил)-2 4 ф-(п-фторфенил)-4-оксибутил -2,3,4,4 а,5,9 Ь-гексагидроН-пиридо 4,3-Ьиндола для получения0,025 вес.% суспензии. Твердый продукт тщательно диспергируют в маслес использованием коллоидной мельни.цы. После этого суспензню фильтруют 50 через сито 100-250 мешей разливаютв стерильные ампулы и запаивают.Получение А. 2-Бензил"Фению,2,3 4-тетрагидрокарболин.Сырой Н,М-дифенилгидразин(100 г)подщелачивают водной гидроокисью калия и полученную смесь экстрагируютэтилацетатом. Органический слой перегоняют до получения 39,7 г(0,216 моль) й,й-дифенилгидразина,свободного основания (температура кипения 130-135 С при давлении1,1 мм рт,ст,). Полученный продукт растворяют в 500 мл абсолютного этаиола и к нему добавляют 40,8 г(О, 216 моль) й-бензил-пиперидона в 500 мл абсолютного этанола. Полу ченную смесь нагревают до 650 С и добавляют сухой газообразный хлористый О водород для подкисления смеси, которую затем кипятят с обратным холодильником в течение 5 .ч. После выдерживания при комнатной температуре в течение ночи растворитель выпаривают 15 и остаток подщелачивают раствором гидроокиси натрия, экстрагируют хлороформом, высушивают над Ид 504 и выпаривают досуха. Полученный остаток растворяют в этиловом эфире, отфильт ровывают и полученный фильтрат подкисляют эфирным раствором хлористого водорода для того, чтобы осадить сырую соль хлористоводородной кислоты. Затем эту соль превращают в свобод ное основание, разделяя между водной гидроокисью натрия и этилацетатом. Органические слои высушивают, концентрируют до.небольшого объема и вводят в хроматографическую колонку, З 0 заполненную 300 г силикагеля, элюируя смесью гексан/этилацетат (5:5 по объему), в результате чего получают 12,0 г (337) целевого продукта (температура плавления 150-155 С).Получение В. 8-фтор-(п-фторфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-г-карболин.1. 8-фтор-карбэтокси,2,3,4- -тетрагидро-у-карболин. Смесь 15,9 г (0,093 моль) й-карбэтокси-пиперидона и 15,1 г(0,093 моль) хлоргидрата пара-фторфенилгидразина в 150 мл этанола нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакцион- ную смесь красноватого цвета охлаждают и отфильтровывают, собранную твердую часть промывают небольшим количеством холодного 953"ного этанола, в результате чего получают 21,3 г (883) продукта (температура плавления 169- 1700 С). Аналитический образец перекристаллизовывают из смеси, этанол-вода, (температура плавления.169-170 С)Найдено: С 63,8, Н 5,8, й 10,6 С 44 Н 45 ОМГВычислено; С 64,1, Н 5,8, й 10,7. 181. 8-фтор- (п-фторфенил) -2-карбэтокси,2,3,4-тетрагидрокарболин.К 30 мл й-метил-пирролидона добавляют 3,45 г (0,013 моль) 8-фтор- -2-карбэтокси,2,3,4-тетрагидро-у- -карболина, 7,8 г (0,045 моль) пара-фторбромбензола, 4,14 г (0,014 моль) бромистой меди и 1,5 г (0,014 моль) карбоната натрия, полученную смесь нагревают на масляной бане при тем пературе 200 С в течение 6 ч.Затем смеси дают остыть до комнатной температуры в течение ночи, декантируют в 300 мл воды, содержащей 60 мл этилендиамина. Добавляют бензол(200 мл) и двухфазную систему отфильтровывают через очень тонкий фильтр . Полученный фильтрат последовательно экстрагируют несколько раз бензолом (общее количество которого 700 мл). Бензольные экстракты объединяют, промывают последовательно водой и насыщенным рассолом, высушивают над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя получают неочищенный продукт в виде темного маслянистого остатка. Полученный сырой продукт, растворенный в бензоле, помещают в хроматографическую колонку с силикагелем, используя в качестве элюента 1 ОХ-ный этилацетат /бензол. Фракции с 1 до 16, каждая из которых содержит 10-25 мл, и содержание пара-фторбензол собирают и сливают. Фракции с 16 по 38 объединяют и концентрируют в вакууме до маслянистого остатка, который при стоянии в течение ночи при 5 С затвердевает. Полученный продукт(3,5 г 767. выход) растирают с пентаном и отфильтровывают. Анажтический образец перекристаллизовывают из пентана (температура плавления 118-120 С). Найдено; С 67,4, Н 5,2, й 7,8.СНВОМГ.Вычислено: С 67,4, Р 5,1, й 7,9.111. 8-фтор-(п-фторфенил)-1,2,3,4-тетрагидро карболин,Суспензию 3,56 г (0,01 моль) 8-фтор-(п-фторфенил)-2-карбэтокси - 1,2,3,4-тетрагидро-у-карболина и8,2 г (0,146 моль) гидроокиси калияв 53 мл этанола, содержащего 5 млводы, нагревают при кипении с обратным холодильником в течение ночи.Дополнительно добавляют 3,0 г гидроокиси калия и нагревание продолжаютв течение 23 ч. Коричневатый раствор