Способ получения тиоловых эфиров гуанидинорганических кислот

(11) 468465 ПАТЕНТУ 61) Зависимый от патента 22) 3 аявлено 18.08,72 (21 822 859/23-4(33) Япония осударственныи омитетСовета Министров СССРао делам изооретенийи открытий(45) Дата опубликования описания 20,11,7(088.8) ИностранцыХироюки Ито, Ютаро Сасаки, Сигетоси Миямото, Наохиро Каяма,Икуо Кадзнвара, Юити Игути, Кимико Сакагути, Казуаки Хама,Икуко Ю, Хироко Цуттуи, фусако Ниси и Сецуро фудзи1 ЯпонияИностранная фирмафОно фармасьютикал К Лтд."(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИОЛОВЫХ ЭФИРОВ ГУАНИДИМОРГАМИЧЕСКИХ КИСЛОТ, группаС 10 ли карбэтоксиалкильна или изостроения Смальног лкильная групп каяИзобретение относится к способу полу- ) ,чения новых тиоловых эфиров гуанидинорганических кислот общей формулы где А - алкилен нормального илист оения С -С Оф 1или ароматическая группа, причем двепоследние группы могут быть замешеныгалоидом, алкильной, карбэтоксильной,, карбэтокси низшей алкильной, карбоксиал-1 килькой ациламидной, алкилсульфонильной,9меркаптокарбонильной или карбамоильиой ,группой, алкокси-,карбокси-, тиокарбоксиили нитрогруппой,которые могут найти применение в качестве биологически активных соединений.,Предлагаемый способ заключается в. том, что соединение обшей формулы4684 О 5 П р и м е р 1. Синтез фосфата эфираЕ - гуанидинкапроновой кислоты ипара -карбэтокситиофенола,14 г Я -гуанидинкапроновой кислоты.прибавляют к 90 г тионилхлорида приреремешивании, смесь перемешивают прикомнатной температуре в течение 30 мин.Затем к смеси прибавляют петролейныйэфир и отфилЬтровывают выпавшие кристаллы, Их прибавляют к раствору 12 г атил-парамеркаптобензоата в 25 мл,- пиридина,перемешивают в течение 2 час, переводят15в карбонат раствором бикарбоната натрия,Га затем в фосфонат, устанавливая рН 3фосфорной кислотой. После охлажденияотфильтровывают образовавшиеся кристаа- З 1лы и перекристаллизовьтцают из воды,получают белые чешуйчатые кристаллы.Выход продукта 12 г (34,1% от теоре;:тического); т.пл. 133-135 С.Вычислено, %: С 44,14; Н 5,98;Я 9,66; Я 736 Найдено,%; С 44,38; Н 6,17;Я 970;8 7,7730 П р и м е р 2. Синтез бикарбоната эфира Е -гуанидинкапроновой кислоты и , тиафенола.Проводят реакцию между Е -гуанидин- З 5 капроновой кислотой и тиофенолом по методике примеуа 1 для получения карбонвта. Т.пле 86-87 С. 40 Вычислено%:,С 40,34; Н 7,84; К 1176; Я 8,96 С Н МОЯН РО 19Преяпегеепы спссоб позволяет полу- ( чить новые производные гуанидина, обладающие ценными свойствами,Вычислено,%; С 51,36; Н 6,47;Й 12;83; Я 979 Найдено%; С 51,55; Н 6,50;Й 12,60; Я 9,58 20Кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды./Выход продукта 84,5%; Реакция сакамиогуши положитЬльная. Т.пле 121-125 С,Вычислено, %у С 53,22; Н 5,84;Я 8,46; 8 12,90С Н ЯОЯСНОНВ Найдено,%: С 55,25; Н 6,01;Я 834; Я 13,03 П р и м е р 4; Синтез фосфата эфира-гуанидинкапроновой кислоты и н-амил-меркаптана,4,10 гЯ- гуанидинкапроновой кислотыи 18,9 г тионилхлорида вводят в реакцию,при комнатной температуре в течение30 мин. Петролейный эфир добавляют креакционной смеси и выпавшие кристаллыхлорангидрида отфильтровывают. Кристаллы лрибавляют к 2,46 г -:амилмеркаптана в 6,51 г пиридина, охлажденногольдом, и проводят реакцию при комнатнойтемпературе в течение 2 час при переме.шивании, затем прибавляют насыщенныйводный раствор бикарбоната натрия, для, лы отфильтровывают и промывают водойи ацетоном. Выход продукта 5,05 гт.пл,112-116 С. Этот продукт суспендируют.в 30 мл этанола и прибавляют вычисленноеколичество (1,86 г) фосфорной кислотыпри слабом подогреве, раствор фильтруюти охлаждают фильтрат для получения криоталлов фосфата.Выход продукта 4,34 г (51,1% ототеоретического), т.пл. 68-71 С. Реакциясакагуши положительная.45П р и м е р 3. Синтез И -толуолсульфоната эфира 3 -гуанидиновалериановойкислоты и карбэтоксифенилтиола,9, 1 г тозилата О -гуанидиновалериановой кислоты и 27 г тионилхлорида вводят во взаимодействие при комнатнойтемпературе в течение 35 мин. Реакционную смесь трижды промывают 100 млэфира для получения маслянистого остатка.Затем прибавляют 5 г этил меркаптобензоата в 25 мл тетрагидрофурана кописанному маслянистому остатку и приперемешивании постепенно прибавляют 12мл пиридина. Смесь оставляют на ночь,затем прибавляют воду для кристаллизации. 60 Найдено,%: С 40,52; Н 7,91; Я 11,65;Я 8,68 П р и м е р 5., Синтез карбоната эфира-гуанидинкапроновой кислоты и м-карбэтокситиофенола.Хлорангидрид, полученный по методикепримера 1, вводят в реакцию с этил -И- меркаптобензоатом в пиридине и затем получают карбонатВыход продукта 45,2%, Т.пл.82-84 С,Вычислено, ;,6 51,13; Н 6,27; И 10 53 802321Найдено, Жт С 51,05; Н,6,03;М 10,88; Я 7,72,П р и м е р 6, Синтез фосфата эфира ф -гуанидино- В -толуиловой кислоты и ф;, В -этоксикарбонилтиофвнола.12 г тионилхпорида прибавляют к 1,44 рВ гуанидинометилбензойной кислоты и .атечение 50 мин выдерживают при 55-65для получения хлорангидрида, Избыток тионилхлорида отгоняю г при пониженном давлении. Остаток промывают гексаном, сушат при пониженном давлении для полу чения порошка. Этот соляно-кислый поро-, шкообразный хлорангидрид прибавляют к, 1,91 г этип-Щ-меркаптобензоата в 5 мл охлажденного пнридина и перемешивают при комнатной температуре 3 час. Затем прибавлщот водный раствор бикарбоната натрия и отфильтровывают образовавшийся карбонат. Т.пл 119-121 С. Кристаллы этого карбоната суспендируют в воде и устанавливают рН 2 фосфорной кислотой.Образовавшиеся кристаллы фосфоната отфильтровывают и перекристалпнзовывают25 из воды для получения чешуйчатых белых кристаллов.1Выход продукта 1,50 г (43% от теоре-. тического). Т.пл. 151-153 оС. 30 П р и м е р 7, Синтез фосфата эфира 4-гуанидинометилцикпогексан-карбоновой кислоты и тт, -этокстткарбонилтиофещ иола.6 г тионилхпорида прибавляют к 1,50, г 4-гуанидинометилциклогексан-карбо-, новой кислоты при комнатной температу-. ре и выдерживают при 30-40 С в тече40 ние 30 мин дпя получения хлорангидрида. Избыток тионилхлорида удаляют добавлением петролейного эфира, оставшийся тионилхлорнд полностью. удаляют при пониженном давлении. Затем прибавляют 5,28 т 4 б пиридина, охлажденного до ОоС, прибав- , ляют 1,37 г тт, -меркаптобензоата и смесь оставляют на 2,8 часа при комнат ной температуре при перемешиванин. Затем пиридин отгонщот при низкой температуре щ под вакуумом. Водный раствор бикарбона та натрия прибавляют к остатку для полу- чения кристаллов карбоната.Выход продукта 1,052 т. Т.пл:3.10- 115 С, 55Часть кристаллов суспендируют в воде, подкисляют фосфорной кислотой, затем получают кристаллы фосфата (т.пл.161164 оС).Когда вместо фосфорной кислоты испольь 9) 2зуют В -толуолсульфокислоту, получаютВ-толуолсульфонат с т.пл. 198-201 оС;,1П р и м е р 8. Синтез фосфата эфираЮ -гуанидинбентойной кислоты и Ю -карбокситиофенола.39 г тионнлхлорида прибавляют к5,88 г д, -гуанидинбензойной кислоты,нагревают с обратным холодильником втечение 30 мин, затем прибавляют петр;.лейный эфир, Соляно-кислую соль хлорангидрида получают в виде кристаллов иотфильтровывают. Эги кристаллы прибавляют к 5,98 г этил- Д -мерцаптобензоата, в 13,0 г пиридина и перемешивают прикомнатной температуре в течение 2 час,, Затем прибавляют водный раствор бикарбоната натрия для получения кристалловкарбоната (т,пл. 117-120 С),Эги кристаллы суспендируют в воде,устанавливают рН около 3 фосфорнойкислотой, затем прибавляют такое жеколичество этанола и нагревают для растъ,ворения. Раствор затем охлаждают дляполучения кристаллов фосфата.Выход продукта 5,94 г (40% от теоретического). Т.пп. 188-190 оС,П р и м е р 9. Синтез карбонага эфира. 6 г тионнлхпорида прибавляют к 897 м.4-гуанндинциклог ексан-карбоновой кислоты, смесь перемешивают 15 мин при комнатной температуре, затем прибавляют гексан для удаления избытка тионилхлорида, а остаток разгоняют в аакуумедля удаления тионилхпорнда. Затем 885 мг этил -меркаптобензоата в 4,0 г пири дина прибавляют к охлажденному остатку и перемешивают 4 часа при постепенном повышении температуры до комнатной. Прибавляют водный раствор бикарбоната натрия к реакционной смеси для получения кристаллов карбоната (т.пл. 113-115 оС).Выход 351 мг. 1П р н м е р 10. Синтез эфира тт,-гуанидинфенилуксусной кислоты и тт, -карбэтокснтиофенола .3,25 г тионилгпорида прибавляют к 325 мг т 1 -гуанидннфенилуксусной кислсьты и выдерживают прн 27 оС в течение 10.мин, затем удаляют избыток тионилхлорида. 325 мг )г -карбэтоситиофенола прибавляют в 10 мл пиридина к хлорангидриду и постепенно повышают температурудо комнатной при перемешивании в течение 3 час. Прибавлщот водный раствор бикарбоната натрия к реакционной смеси для получения карбоната.468405 Выход продукта 85 мг, Т.пл. 217-220 оС; Вычислено,%; С 54,40; Н 5,05;Й 10,02 8 7,64 10 Х - галоид,подвергают взаимодействию с соеди 25 пением обшей формулы а - равно О или 1; где Я имеет указанное значение, с последуюшим выделением целевого30продукта известными способами. Ь -равно 0 или 1; й + 1 = 1 или : Составитель Ц Скворцов Редактор Н.Джарагетти Техред Н.Ханеева Корректор О ГюринаИзд. а 999 Заказ АМ Тираж Щ Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, 113035, Раушская наб., 4 Предприятие сПатент, Москва, Г 59, Бережковская наб., 24 Найдено,%: С 54,13; Н 5,71;Ч 10,26; 8 7,77 Предмет изобретения Способ получения тиоловых эфиров гуанидинорганических кислот общей фор- мулы КН -С- КНА -В -Сзй,а" Ь, МН О где А - алкилен нормального или изо,строения С -С 1,В - В -фениленовая, П -бензиленовая или двухвалентная алиииклическая груЦ - алкильная или карбэтоксйалкильнаягруппа нормального или изостроения СС , аралкильная группа, алициклическаяили ароматическая группа, причем двепоследние группы могут быть замещеныгалоидом, алкильной, карбэтоксильной,карбэтокси низшей алкильной, карбоксиалкильной, ациламидной, алкилсульфонильтной, меркаптокарбонильной, или карбамоильной группой, алкоксй-, карбокси-,тиокарбокси- или нитрогруппой,о т л и ч а ю,ш и й с я тем, чу"соединение общей формулы 1 ЙН С ЯН А В СОХ 2 И, а Ь МН где А, а, В, ь имеют указанные значения, .где А, а, В и Ь имеют указанные значения; Х - галоид, подвергают взаимодействию с тиолом,общей формулы где В имеет указанные значения.Получение эфиров формулы .1 основанона известной реакции конденсации. Взаимодействие соответствующей гуанидинорганической кислоты с тиолом соцровождаетсяобразованием галоидоводорода, поэтомудля промотирования реакции целесообразноиспользовать дегидрогалоидирующий агент.,В качестве последнего можно применятьнеорганические основания, например бикарбонат, карбонат или гидроокись натрия,а также третичные органические аминыалифатического и ароматического ряда,например триэтилами, трибутиламин,диметиланилин или пиридин.Процесс предпочтительно проводить вприсутствии органического растворителя,например бензола, тодуола, тетрагидрофурана или пиридина. Использование последнего более предпочтительно, так как онодновременно выполняет роль дегидрогалоидирующего агента,Процесс целесообразно проводить прикомнатной температуре или при небольшомохлаждении, например при 4-20 С в течение 0,5-4 час. 10В зависимости от температуры последнее составляет, обычно 1,5-2,5 часа.Осуществление способа ведут следую-щим образом.Исходный продукт растворяют в раст 15. ворителе, например тетрагидрофуране, раствор прибавляют к соединению формулы Ди при перемешивании добавляют дегидрагалоидирующий агент (порядок взаимодействия не имее значения). Когда в качесЗ 1 ве растворителя используют пиридин, а,соединение нерастворимо в нем, реакционная смесь является гетерогенной, Однако,когда целевой продукт формулы Х растворим в пиркдгне, то реакциснная смесь25 . становится гомогенной в процессе реакций.В том случае когда используют любойдругбй растворитель, кроме пиридина, реакционная смесь не всегда является гомогенной, но это не влияет на осуществление30процесса,Выделение целевого продукта из реакционной смеси и его очистку осуществляютизвестными способами.Целевой продукт может быть превращен35 в соль неорганической кислоты, напримерсоляной, серной, азотной, фосфорной илиборной, или в соль органической кислоты,например щавелевой, винной, уксусной,пропионовой, янтарной, яблочной, адипи 0 новой, толуолсульфокислоты или метансульфокислоты.Соединения, подученные по предлагаемому способу, представлены в таблице.а)" - сй И Яо сОв" Д ЕЕ ю" о р К с сО хЖ хх Л ааа л с 0аа л л К И Ж Я 0) я сО с 3 сН 0Ь(О с СчФЖ ЖЯЩ СО Щ Н СО МЮ сосо,оНН о" о" Н Н ЛЯ,Ф о) Щ й с) сч Н ки НО" СО Ф СО" сО О) СО Я Н О)" О" ХК6 ФФ С 0 н .о.с СО"СО" н СО (Ч СО СО СО НЙ с;Я Н Н ц) б оо СО О) К ОЭ й" ( с Фоа с 0 10 Ф с оо ф о О СО,О оСО СОоеьК) СООооо3 Фф оо ф5 фах 46 З 405 сЬсо с 1сйвсЧ сф 6 ЧНН Н2 Е,а)д) Яхх о =. Н Н исй с 3 С 0 СО ОС 4 й СО СО О) СО С 0" сО сасй СО 03 " СОН НН я 2 СО 0)" хх 7 сЧ СО 03 о" о" оо, В ах СО й с сО о" о" с ф оо ф о о5 а11Ф Фф сЪ О) Ф с 0 О" (О" хх г а с 3 а (О .0 а О 3 (О СО г- о О С 0 а а а а оо сО гЧ (О К) аа а а ОО ф ц О Ы в ф д ах о1 аах о Ф р о вф ф у 1 а Й Р оф ф о о 3, До" г 1(р сО хх аЬс Яооаао оОа офц эф д1 аах,оа Ф асйср -" ( ф а о о"гЧ 2 4 й.сО Фааа00 О) а - й с с Г 1 г- Ю%О ОЭФ й лХ 0 а Ж сО СЧ р" 1 с-( сисаг с р Ж 2. Х (О а СО 1 аа хх с.С 0 я 0 Л а а оо с а С О 1 Я 01 -1 т.1 Юс Яоо сО (О" ггФ Ф Ф Фф. гЭЕЕ ххгг ге ч - о О с 0 0 0 О" 0 й сч Ол 0 О о Щ дхО) Ч т О ввее еВ Вт сбФ Ф М Я г 4 Л .О о ( в" с х о (о гч о (о" й в в ОО ОО о 1 ф о о." ф ах оф ееф о;Й Р офо3 оф о1 щд х Щ О 1 и Ч 3оя 1 в ОО сО О)РЗ Ж Щ й о Я Рф Мехх дЕе ейвв 6 Ч (Ч,"Ос сО ср ХХее ел Ж т 1 сО О с - о о 468405Се 13 1,щсе ОЪЖл -1 ,са )" (,.3 ХЛ еЛ сО -с О, с с ХХ,ф ощ,аХ сОя г 1 р) сО оо сО К ооФ, 1 ВЕЕ 1 Ф Ф щ Ж р. Ф с еФ С оц 1 я е 1 е Ф 1Э оВ о вД р Хе М в о о вД ах о Э оД ах о1 Ж о о в Э Й Жщ тф 1.И) Фс ф Ж Ж 4 О о" ", (О сО Оц осО ф Ф Уее в сл г- н" р О) ср" О) Е 4 е О