Способ получения n -арил-сульфонил -аргининамидов

СОВЕТСКИХМОФЛЮЮепа РЕСПУБЛИК . Ою ( ТВЕННЬЙ КОМИТЕТ СССР ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ ОПИОА ИЗОБРЕТЕНИ ПАТЕНТ г-незамещенный С-С 2 -алкил гидро-хин и ч а ю щ инение общей(72) Созуки Окамото, Риодзи Кикумото, Есикуни Тамао, Казуо Окубо Тору Те- зука, Синдэи Тономура н Акйко Хидзиката (Япония)(71) Мицубиси Кемикал Индастриз Лиьщтед и Созуки Окамото,(Япония) (53) 547.831.07(088,8), что или замеом 1,2,3лильныйс я темформулы 11 т ое(5 Р С 07 П 401/12С 07 С 129/ де В имеет вышеук ание;В- водород или низший алкильный радикал,/ яВ В - нитрогруппа или тознл-,или тритил-, или нитробенэилоксикарбонил-, или бен.эилоксикарбонильный радикал,Я - неэамещенний или замещенныйС( - С-алкильнцм радикаломхинельный радикал,подвергают взаимодействию с водородомв присутствии палладиевого иди платинового,или рутениевого касализаора в среде низшего алифатическогопирта.-нитро-Б -(3-метил-хинолинсульфонил)-Ь-аргинил -4-метил-пиперидинкарбоновой кислоты в 40 мл этанолаи 10 мл уксусной кислоты добавляют0,2 г двуокиси платины, затем смесьвстряхивают под давлением водорода50 кгс/см при 80 С в течение 3 ч,после чего раствор фильтруют .дляудаления катализатора и упаривают.Остаточное вязкое масло встряхивают со смесью,30 мл хлороформа и30 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Хлороформный слой промывают 30 мл воды и упаривают. Образовавшиеся неочищенные кристаллы,перекристаллизовывают из этанола сполучением 2,5 г (выход 90,3)(дублет, 1 Н), 7,4 (дублет, 1 Н).Вычнсленоу: С 54,31; Н 7,13;В 16,52.Найдено,%: С 54,21; Н 6,98;Ю 16,34.П р и м е р 8. (2, 4)-1- Б -(3-Метил,2,3,4-тетрагидро-хинолинсульфонил)-,-аргннил-метил-пи"перидинкарбоновая кислота.К раствору 3,00 г 2,4 -1-И-нитро- (3-метил-хинолинсульфонил-)-аргинил -4-метил-пиперидинкарбоновой кислоты в.40 мл этанола и10 мл уксусной кислоты добавляют0,3 г 5-ного рутения на угле, затемсмесь встряхиваю под давлением водорода 50 кгс/см при 80 ОС в течение 5 ч, после чего раствор фильтруют для удаления катализатора и упа. ривают.Остаточное вязкое масло встряхи"вают со смесью 30 мл хлороформа и30 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Хлороформный слой промывают 30 мл воды и упаривают. Образовавшиеся неочищенные кристаллы перекристаллизовывают из этанола с получением 2,45 г 1 выход 88,6)(2 В, 4 В)-1- М-(З-метил,2,3,4-тетрагидро-хинолинсульфонил)-ь-аргинил -4-метил-пиперидинкарбоновойкислоты. т. пл. 188-191 С,ИК-спектр (КВг): 3400, 1620, 1460,1380 см .ЯМР-спектре 100 МГц в СЭзОВ, значение6,5 (триплет, 1 Н), 7,1 (дублет, 2 Н), 7,4 (дублет, 1 Н). Вычислено у : С 54, 31, Н 7, 13;В 16,52,СНЦВ 60,ВНайдено,%: С 54,13; Н 6,91;.Б 16,59.Противотромбозную активностья 1-арилсульфонил- Ф -аргининамидасравнивают с активностью известногопротивотромбоэного агента - метилового эфира В в (п-толилсульфонил)10 -Ф -аргинина (1 путем определенияпродолжительности коагуляции Фибриногена.Измерение продолжительности коагуляции Фибриногена выполняют сле 15 дующим образом,0,8 мл аликвотной части растворафибриногена, приготовленного путемрастворения 150 мг бычьего фибрйногена (фракция 1 Соуп) фирмы Агщоцгв 40 мл буферного соленого бората(,рН=7,4), смешивают с 0,1 мл буФерного солевого бората рН=7,4контрольный раствор) или растворомобразца в таком же буфере и к этимрастворам на ледяной бане добавляютраствор тромбина (5 ед,/мл) фирмыиосЬаа Рпагвасец 11 са 1.Сразу же после смешивания реакционную смесь переносят из ледянойбани в баню с температурой 25 ОС.ЗО Продолжительность коагуляции определяют как отрезок времени с момента переноса в баню с температурой 25 фС до появления нитей фибрина.В случаях когда образцы препарата35 не добавляют, продолжительность коа-,гуляции составляет 50-55 с.Термин "концентрация, необходимаядля удвоения продолжительности коагуляцни" обозначает концентрацию активного ингредиента, необходимуюдля увеличения нормальной продолжительности коагуляции с 50-55 с до100-110 секунд,Концентрация, необходимая дляудвоения продолжительности коагуляции, составляет для известного противотромбозного агента - метиловогоэфира В в (и-толилсульфонил)- с 6 -аргинина - 1100 р в . Ингибиторы, представленные в таблице, обозначены50 как В и Аг в формуле (1) и добавляемой части.Прн внутривенном ведении в организм животного раствора, содержащего Б -арилсульфонил-М -аргининамид,%55 высокая противотромбозная активностьв циркулирующей крови сохраняется втечение 1-3 ч.Найдено, что период полураспадапротивотромбозных соединений цир 60 кулирующей крови составляет прибли,зительно 60 мин/ физиологическоесостояние животных (крыс, кроликов,собак и шимпанзе), которым вводятисследуемые соединения, остается65 хорошим. Экспериментальное уменьше20 19 1042615 ВНИИПИ Заказ 7158/60 Тираж 418 Подписное4 шшфилиал ППП "Патент", г. ужгород, ул. Проектная, 4 ние фибриногена у животных, обуслов.ленное влиянием тромбина, удовлетворительно снижается при одновременном вливаний соединений.Значения острой токсичности (ЬРизмеренные путем внутривенного вве-дения веществ формулы (1) мышам-1,2,3,4-тетрагидро-хинолинсульФбнил -о -аргинил-метил-пиперидинкарбоновой кислоты составляютсоответственно 191, 264, 322, 132и 210 мг/кг.25Значения ЬР 0 для И -дансил-И-бугтил-Ь-аргинин-амида и И -дансил-М-метил-М-бутил-Ь-аргининамида сос- .тавляют соответственно 10 и 5 мг/кг.,Терапевтические агенты могут быть ЗОвведены млекопитающим, в том числечеловеку, в отдельности или в сочетании с Фармацевтически приемпемыминосителями, содержание которых зависит от растворимости и химической 35природы соединения, выбранного способа введения и обычной фармацевтической практики,Например, соединения могут быть введены парентерально в виде сте- . О рильных растворов, содержащих другие растворенные вещества, например соль или глюкозу в концентрации, достаточной для создания изотонического раствора. Соединения могут 45 быть введены орально в виде таблеток, капсул или гранул, содержащих подхо-. дящие носители, например крахмал, лактозу, белый сахар.Соединения можно вводить под языК .50 в виде таблеток или лепешек, в которых каждый активный ингредиент .смешан с сахаром или кукурузным сиропом, вкусовыми агентами и красителями. Соединения могут быть введе- у ны орально в виде растворов, которые могут содержать красящие и вкусовые вещества. Дозировка терапевтических агентов устанавливается врачом и может меняться в зависимости от способа введения, от конкретного выбранного соединения, а также в зависимости от конкретного пациента, проходящего курс лечения.При оральном введении требуется большее количество активного ингрвдиента для того же эффекта, которыЭ достигается при парентеральном введении меньшего количества.Терапевтическая суточная доза-50 мг/кг активного Ингредиента при парентеральном введении и 10-500 мг/кг при оральном введении.Таблетки для орального введения готовят обычным способами.Состав таблеток для орального введения, мг:1-и 1-(1,2,3,4-Тетрагидро-хинолинсульфонил) - Ж -аргинил)-4-метил-пиперидинкарбоноваякислота 250Лактоза .140Кукурузныйкрахмал 35Тальк 20Стеарат магния 5Общий вес 450Капсулы для орального введения, содержащие, мг:1- и-(1,2,3,4-Тетрагидро-хинолинсульфонил) -О(, -аргинил -4-метил-пиперидинкарбоноваякислота 250Лактоза 250Общий вес 500Готовят путем тщательного перемешивания порций ингредиентов и наполнения твердых желатиновых капсулсмесью.Стерильный раствор для вливаний готовят путем растворения ингредиентов в воде и последующей стерилизации.Состав раствора, г:1- Р в (1,2,3,4-Тетгра гидро-х инолинсульфонил) - с -аргинил -4-метил-пиперидинкарбоноваякислота 25Дистиллированнаявода 500Таким образом, М -арилсульфонил 2- М -аргининамиды и их соли отлича" ются высокой специфической противотромбозной активностью у млекопитающих, а также отсутствием токсичности, поэтому эти соединения целесообразно использовать в качестве диагностических реагентов при определении .тромбина в крови и/или для лечения или предотвращения тромбозов.(а) 35 0 АФНООСгде СООВ ниС- И-СН1ЙМ ВнМ СН СНСОФНВ 80целевойпродукт.Аг и ВВХ ривед вышеу н, В миногр онил и В мею алонных формулах В аэаиные значени защитная групп уппы, например ли трет.-бутокс ный радикал,ензилоккарбонил,сикар Изобретение относится к способуПолучения новых И-арилсульфонил-ю(-аргининамидов, которые обладают противотромбоэными свойствами и низкойтоксичностью н могут быть использованы для лечения тромбоэов, 5Известны сложные эфиры и амидыБ -дансил- Ф -аргинина общей формулыНН О% Изс-ък-сн,) - ск- с- о-к,нР зно, -сн,где В - С - Со -алкил, С -С"циклоалкил,аллил-, мононли диалкоксналкил-, феноксиалкилрадикал,обладающие противотромбозными свой"ствами (Ц .Недостатком этих соединений является высокая токсичность.Цель изобретения - разработка способа получения новых 2-арилсульфонил- Ж-аргннинамидов, обладающихпротивотромбоэными свойствами инизкой токсичностью.Поставленная цель достигаетсятум, что согласно спбсобу полученияЯ -арилсульфонил- с -аргининамидов общей формулы нв н С-СН-СЫ-СН-СК-СОВ (1 2 2 Й Б 21В обозначает группу .40л 1 еВ- водород или С 1 - . С=алкильный радикал;Аг - неэамещенный или замещенныйС- С 1-алкильным радикалом 1,2,3,4-тетрагидро-хинолильный радикал, основанному на известной реакции гидрирования хинолина при 30-150 оС в присутствии никелевого катализато ра 2, соединение общей формулы де В имеет указанное значение, В 2- водород или низший алкильВ,Вф- нитрогруппа, или тозил-,или тритил-, или нитробенэилоксикарбонил-, илибенэилоксикарбонильныйрадикалфЦ - незамещенный или замещенныйС - С-.алкильным радикалом хинолильный радикал, подвергают взаимодействию с водородом в присутствии палладиевого или . платинового, или рутениевого катализатора в среде низшего алифатического спирта;Исходное соединение формулы 11 получают по следующей схеме: С-ИСН СН СН СНСООН -(а) г2 2 2ф НН 2 МйьС И-СН Сн аН СНСООННИ Я НИ1 ия В ЕООЯ 2,С-В-СН 2 СН 2 аН СНСОНй Зн Нй2 2 21 йй С-И- СН, СН 2 СН 2 СНСОИ Р Й НН ННФГг и Вф выбраны из группы, состоящей из водорода и защитных групп для гуанидин-, нитро-, тознл- тритил-, оксикарбонилгруппыи по меньшей мере один из В и В" является защитной группой для гуанидингруппы; Вд - водород, низший С- С -алкил, например метил- и этил- или С -СУ-аралкил, например бензил н Фенетил ф Я - 8-хинолил, незамещенный или эамещенный по меньшей мере одним 10 С 4 - С-алкилом, который соответствует Аг.И -Арилсульфоиил-Ю -аргининамидЯцелевой продукт - получают путем удаления И-заместителя и, если 1.5 Во - аралкил, аралкирной группы из Ий - замещенный- И -хинолинсульфонил- о -аргининамида посредством гидрогенолиза и одновременного гидрирования хинолильной части в соответствующую 1,2,3,4-тетрагидрохинолильную часть и, если В 2 - алкил, посредством гидролиэа сложноэфирной группы, находящейся в положении 2 в пиперидиновом кольце.Удаление нитро- и оксикарбоннльной групп, например бенэилоксикарбонила, п-нитробензилоксикарбонила, как защитных групп для гуанидингруппы, а также удаление аралкильиойгруппы как спиртовой части сложно- ,30 эфирной группы легко осуществляют посредством гидрогенолиза.Гидрогенолиз и гидрирование осуществляют одновременно в инертном для данйой реакции растворителе, 35 например в спиртах (метаноле, этаноле или в простых эфирах, например тетрагидрофуране, диоксане, в присутствии активирующего водород катализа-. тора, например никеля Ренея, кобальта, или катализатора благородного металла, например палладия, платины, рутения, родня, предпочтительно в присутствии катализатора благородного металла, в атмосфере водорода при 0-200 С предпочтительно 45 при 30-150 оС. Продолжительность реак,- ции может меняться в зависимости от катализатора, давления водорода и температуры реакции и обычно равна 30 мин в . 120 ч.Давление водорода 1-200 кгс/см2 предпочтительно 1-100 кгс/смГидрогенолиз и гидрированне проводят до поглощения стехиометричес-: .кого количества водорода. 55Добавление органической кислоты;например уксусной пропионовой,или неорганической кислоты, например соляной, ускоряет реакцию. Органическая кислота, например уксусная, может быть также использОванав качестве растворителя,Гидролиз может быть осуществлендо, во время или после гидрогенолиза и гидрирования. Гидролиз слож- . 5 ноэфирнойгруппы, в которой В - алкил или аралкил (,только в том случае, когда гидролиз осуществляютдо гидрогенолнза и гидрирования),осуществляют обычным способом с использованием, например, минеральнойкислоты (соляной, серной) или основания, например неорганического(гидроксида натрия, гидроксида калия, гидрокснда бария карбоната калия).Щелочной гидролиз осуществляютобычно в воде или инертном органическом растворителе, содержащемводу (например, в спиртах, тетрагидрофуране, диоксане), при 20-150 СРеакция может длиться в зависимостиот условий 5 мин - 20 ч.Кислотный гидролиз осуществляют вводе или в инертном органическомрастворителе, содержащем воду (например, в спиртах, тетрагидрофура"не, диоксане), при 20-150 С в течение 30 мин - 50 ч.1-(И-замещенный-И -хинолинсульфонил-ос -аргинил)-2-пиперидинкарбоновые кислоты или 1.-( Ио-замещенный-И-хинолинсульфонил-,-аргинил)-2-пиперндинкарбоксилат ( Г ) получуот путем конденсации и -замещенный-и -замещенныйб-аргинина (Ь) (обычно И"-заместителем является нитрогруппа или ацил,а И-заместителем - защитная группадля аминогруппы, например бенэилоксикарбонил, трет.-бутоксикарбонил)или его активного производного,.например галогенангидрида, азидакислоты, активированного сложногоэфира или смешанного ангидрида карбоновых кислот, с соответствующим производным аминокислоты (с) или егоактивным производным, например моноили дисилилпроиэводным и, если необходимо, в присутствии конденсирующего агента, например карбодинмида,селективного удаления только И-заместителя И-замещенный И 2-замещеиный- о 6-аргининамида (а) посредством каталитического.гидрогенолиэа илиацидолиза н последующей конденсацииполученного таким образом Ий-замещенный-Ж-аргининамида (е) с хинолинсульфонилгалогенидом (Г), предпочтительно хлоридом, в растворителе вприсутствии основания (см. схему),Иэ (2 В, 4 В)-4-алкил-пиперидин"карбоновых кислот или их сложныхэфиров получатют описанными методамиП р и м е р 2. Приготовление этил-(2 Н, 4 Н)-4-метил-пиперидинЯ карбоксилата. бонил)-с(,-аргинина в 450 мл безводного тетрагидрофурана добавляют по очереди 9,0 г триэтиламина и 12,2 г изобутилхлорформиата при -20 С, Чео рез 10 мин к этой смеси добавляют 15,2 г этил-метил-пиперидинкаобоксилата и смесь перемешивают в течение 10 мин при. -20 ОС, Затем реакционную смесь нагревают до комнатной .температуры, растворитель отгоняют и остаток растворяют в 400 мл этилаце тата, промывают последовательно 200 ми воды, 100 мл 5-ного раствора бикарбоната натрия, 100 мл 10-ного раствора лимонной кислоты и 200 мл воды. Этилацетатный раствор вы сушивают над безводным сульфатом натрия, Отгоняют растворитель.и получают 31,5 г (75) этилНО-нитро- -Б -(трет.-бутоксикарбонил)-об -арги".2н ил -4-метил-пипериди н карбок силата в виде сиропа.ИК-спектр (Квг): 3 300, 1 730, 1 680 смВ.Хлористоводородный этил-(Бф-нитро-у аргинил-метил-пиперидинкарбоксилат.К перемешиваемому раствору 30 г этил- 0-нитро-И в (трет.-бутоксикарбонил)- Ы -аргинил -4-метил- -пиперидиикарбоксилата в 50 мл этилацетата добавляют 80 мл 10-ного 30 безводного хлористоводородного этилацетата при ОС. Через 3 ч к этому раствору добавляют 200 мл безводного этилового эфира. Выпавший вязкий маслянистый продукт отфильтровывают, 35 промывают безводным этиловым эфиром и получают хлористоводородный этил-. -1-(Ф-нитро- О(, -аргинил)-4-метил- . -пиперидинкарбоксилат в виде аморфного твердого вещества. 40С. Этил-Н 0-нитро-и -(3-метил- -8-хннолинсульфонил)-О -аргинил -4- -метил-пиперидинкарбоксилат.К перемешиваемому раствору 25 г хлористоводородного этил-(Н 0-нитро" - сС-аргинил)-4-метил"2-пиперидинкар боксилата в 200 мл хлороформа добавляют по очереди 18,5 г триэтиламина и 14,7 г 3-метил-хинолинсульфонилхлорида при 5 С и продолжают перемеошивание в течение 3 ч при комнатной 50 температуре. Затем раствор промы-. вают дважды 50 мл воды.Хлороформный раствор высушивают над безводным сульфатом натрия. Пос" 55 ле отгонки растворителя остаток хроматографируют на 50 г силикаге- . ля в хлороформе, промывают хлороформом и элюируют 3-ной смесью метанол-хлороформ. Фракцию элюированную из смеси метанол-хлороформ, отгоняют 60 и получают 32,1 г (91) этил- в (Н 0 -нитро-М -(3-метил-хинолин 2сульфонил-аргинил-метил-пиперидицкарбоксилата в виде аморфного твердого вещества. ИК-спектр (КВг): 3250, 1725,1640 см".В. 1- Л 0-нитро-Н -(3-метил-хинолинсульфонил)-К -аргинил 1-4-метил-пиперидинкарбоиовая кислота.Раствор 30 Г этил-Ф-нитроф -и-(3-метил-хинолинсульфоиил)-о -аргинил-метил-пиперидинкарбоксилата в 100 мл этанола и 100 мл1 н. раствора гидроксида натрияперемешивают в течение 24 ч при ком"натной температуре. Затем растворнейтрализуют 1 н. раствором солянойкислоты и упаривают до 70 мл, доводят до рН 11 путем добавления 1 н.раствора гидроксида натрия, промывают трижды 100 мл этилацетата, иодкисляют 1 н. раствором соляной кислоты и экстрагируют трижды 100 млхлороформа. Соединенный хлороформный.раствор высушивают над безводнымсульфатом натрия, выпаривают и получают 28,0 г (97) 1-Б-нитро-и -(3-метил-хинолинсульфонил)- Ф,-аргинил)-4-метил-пиперидинкарбоновой кислоты в виде аморфного твердого вещества.ИК-спектр (КВг): 3300, 1720,1630 см 1.Вычислено,г С 50,26; Н. 5,69;Б 17,84,СЭНЭЭ 7 07 8Найдено,: С.50,00 Н 5,50;И 17,49.Е, 1- ф-з-метил,2,3,4-тетрагидро-хинолинсульфонил)-о -аргинил-4.-метил-пиперидинкарбоновая кислота,К раствору 3,00 г 1-(Ф-нитро-Б -(3-метил-хинолинсульфонил)- с(,-аргинил 1-4-метил-пиперидинкарбоновой кислоты в 50 мл этанола до- .бавляют 0,5 г палладиевой черни изатем смесь встряхиваю при давлении водорода 10 кгс/см и 1000 С втечение 8 ч, после чего этаноловыйраствор отфильтровывают с целью отделения катализатора, выпариваюти получают 2,50 г (90) 1- Л -(3-метил,2,3,4-тетрагидро-хинолинсульфонил)- Ж -аргинил-метилпиперидинкарбоновой кислоты в видеаморфного твердого вещества,ИК-спектр (КВг)в 3400, 1620,1460, 1380 см 1. ЯМР-спектр 100 МГц в СЭЭО 0 значе. ния О: 6,5 (триплет 1 Н); 7,1 (дублет 1 Н); 7,4 (дублет 1 Н).Вычислено,й С 54,31; Н 7,13; Б 16,52СН,РО ВНайдено,: С 54,01; И 6,98; Е 16,61.1). Разделение транс- и цис-форм,этил-метил-пиперидинкарбоксилата.Транс- и цис-формы этил-метил-пиперидинкарбоксилата разделяютперегонкой в вакууме. Транс-форма: 5т.пл. 83-85 С/7 мм рт.ст.; цис-форма: т. пл. 107-108 С/5 мм рт. ст.2). Оптическое разцеление трансформы.Рацемический этил-метил-пиперидинкарбоксилат (транс-форма) гидролизуют путем кипячения с избыткомконцентрированной соляной кислотыв течение 4 ч, после чего получаютхлористоводородную соль 4-метил-пиперидинкарбоновой кислоты. Разложение хлористоводородной соли аминокислоты осуществляют методом хроматографии с использованием нонообменной смолы типа Н (Ваа 1 оп ЯК производства Фирмы ЖСБцЬвЬ Сйев 1-са 1 1 пбавСгея) обычным способоми получают рацемическую 4-метил-пиперидинкарбоновую кислоту. К раствору рацемической аминокислоты(143,2 г) в кипящем 95-ном этиловом 25спирте (2900 мл) добавляют об -виннуюкислоту (150 г). После охлаждения выпавшую соль отделяют фильтрованием.Неочищенные кристаллы перекристаллизовывают из 90-ного этилового 30спирта (1000 мл) и получают (2 В,4 В) -(= +4,4 (С=10 в воде),Вычислено,Ъ: С 45,05; Н 6,53;И 4,77.СННИ 08Найдено,Ъ: С 45,12; Н 6,48;И 4,70.Абсолютную конфигурацию молеку" 40лы устанавливают методом рентгенографии кристалла, представляющегособой 1:1 комплекс молекулы К -винной кислотой. Продукт хроматорраФируют на 2000 мл ионообменной смолы В 1 аоп БКв воде, затем про-мывают водой и элюируют ВЪ-ным раст.вором гидроксида аммония. Фракциюалюированную из 4-ного растворагидроксида аммония, выпаривают до-.суха и получают (2 В, 4 В)-4-метил-пиперидинкарбоновую кислоту(63,0 г) в виде порошкообразногокристалла. После перекристаллиза-ции продукта из смеси этанол " вода получают соответствукщую аминокислоту, (2 В, 4 В)-4-метил-пиперидинкарбоновую, т.пл, 275,0-277,8 С;- 18,0 (С=10, 2 н. НС 1),Вычислено,Ъ: С 58,72; Н 9,15;И 9,78, 60СНЭИ 02Найдено,Ъ: С 58,80; Н 9,09;И 9,71,3), Получение этил-(2 В, 4 В)-4-метил-пиперкдинкарбоксилата. . 65 Тионилхлорлд (128,6 г) добавляют по каплям к леремешиваемой суспензия (2 В, 4 В)-4-метил-пиперидинкар боновой кислоты (51,6 г) в абсолютном метиловом спирте (690 мл ) при температуре ниже 30 С, продолжают пе" ремешивание при комнатной температуре в течение 1 ч, затем в течение 1 ч при температуре рефлюкса,После раетворителя остаток растворяют в бензоле (500 мл), промывают 5-ным раствором карбоната калия (100 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (200 мл) и высушивают над безводным сульфатом натрия. После отгонки бензола остаток перегоняют в вакууме и получают (2 В, 4 В)-4-метил-пипе ридинкарбоксилат (57,4 г, т. пл.83-85 С/7 мм рт.ст., Ф 3 = 24,0 (.С=5 в этаноле).Вычислено,Ъ: С 63,13; Н 10,00; И 8,18,СРНПИОгНайдено, : С 63, 20; Н 9, 96, И 8,12.ЯА. Этил- ( 2 В, 4 В ) -1-И -нитро-и в (трет.-бухоксикарбонил)- О -аргинил) -4-метил-пиперидинкарбоксилат.К перемешиваемому раствору 28,8 г И -нитро-И-(трет.-бутоксикарбонил)- - А -аргинина в 450 мл безводного тетрагидрофурана добавляют по очереди 9,0 г триэтиламина и 12,2 г изобутилхлорформиата, поддерживая температуру -20 С. Через 10 минОк этой смеси добавляют 15,2 г этил- -(2 В, 4 В)-4-метил-пиперидинКар" боксилата, перемешивают в течение 10 мин при -20 С, после чего реак-оционную смесь нагревают до комнатной температуры. Растворитель отго-няют, .остаток растворяют в 400 мл этилацетата, промывают последовательно 200 мл воды, 100 мл 5-ного раст" вора бикарбоната нитрия, 100 мл 10-ного раствора лимонной кислоты и 200 мл воды. Этилацетатный раствор высушивают над безводным сульфатом натрия. Раствор выпаривают и получают 31,3 г (74) этил-(2 В, 4 В)-1- -(И -нитро-И в (трет.-бутоксикарбонил)- - Ж -аргинил)-4-метил-пиперидиикарбоксилата в виде сиропа.ИК-спектр (Квг): 3300, 1730, 1680 см 1В. Хлористоводородный этил-(2 В,4 В) -1-( И-нитро- с 6-аргинил)-4-метил- -пиперидинкарбоксилат.К перемешиваемому раствору 30 г. этил-( 2 Й, 4 В)-1-И-иитро-Иф-(трет. - -бутоксикарбонил)-е -аргинил- -метил-пиперидинкарбоксилата в 50 мл этилацетата добавляют 80 мл 10-ного безводного хлористоводородного этилацетата при 0 С. Через 3 ч к этому раствору добавляют 200 мл безводного этилового эфира для осаж" дения вязкого маслянистого продукта.Полученный продукт отфильтровывают, промывают безводным этиловымэфиром и получают хлористоводородный этил-(2 В, 4 В)-1-(Н-нитро-жС-аргинил)-4-метил-пиперидинкарбоксилат в виде аморфного твердого 5веществаС. Этил-(2 В, 4 В)-1-(В-нитро-Н-(3-метил-хинолинсульфонил) -с(, -аргинил 1 -4-метил-пиперидинкарбоксилатК перемешиваемому раствору 25 г 10хлористоводородного этил-(2 В, 4 В)-1-(Н-нитро- (,-аргинил)-4-метил-пиперидинкарбоксилата в 200 мп хлороформа добавляют по очереди 18,5 г триэтиламина и 14,7 г 3-метил-хинолин сульфонилхлорида при 5 ОС, продолжают перемешивание в течение 3 ч прикомнатной температуре, а затем раствор промывают дважды 50 мл воды.Хлореформный раствор высушиваютнад безводным сульфатом натрия. Пос"ле отгонки растворителя остаток хро"матографируют на 50 г силикагеля вхлороформе, промывают хлороформом иэлюируют 3-ной смесью метанол-.хлороФорм. фракцию,элюированную из 3-нойсмеси метанол-хлороформ, выпариваюти получают 32,5 г (92,1) этнл-(2 В,/ИК-спектр (КВг): 3250, 1725,1640 см 1,П. (2 В,. 4 В)-1- В-Нитро-Н -(3 метил-хинолинсульфонил - К -аргинил(-4-метил-пиперидинкарбоноваякислота.Раствор 30 г этил-(2 В, 4 В)"1-(Вч-нитро-И 2"(3-метил-хинолин"сульфонил)-0 -аргинил)-4-метил-пиперидинкарбоксилита в 100 млэтанола и 100 мп 1 н. раствора гидроксида натрия перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре,.после чего смесь нейтрализуют 1 н.раствором соляной кислоты, затемупаривают до 70 мл. Полученный осадок отфильтровывают, промывают20 мл воды и получают 27 г (95)-аргинил -4-метил-пиперидинкарбоновая кислота.раствору 3,00 г (2 В, 4 В)-1, - ф -нитро-И-(3-метил-хинолинсульфонил) - сС -аргинил-метил-пиперидинкарбоновой кислоты в 40 мл этанола и 10 мп уксусной кислоты добавляют 0,3 г 5-ной палладиевой черни,после чего смесь взбалтывают при. дав"лении водорода 50 кгс/см и 80 Св течение 4 ч, а затем раствор отфильтровывают с целью отделения катализатора и выпаривают,Оставшееся вязкое масло взбалтывают со смесью 30 мл хлороформа и30 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Хлороформный слой промывают 30 мл воды и выпаривают. Об"разовавшиеся чищенные кристаллыперекристаллизовывают из этанола иполучают 2,6 г (выход 94) (2 В,4 В)-1-(В 1-(3-метил, 2, 3, 4-тетрагидро-хинолинсульфонил) - й -аргинил 1-4-метил-пиперидинкарбоновой кислоты, т. пл. 188-1910 С.ИК-спектр (КВг): 3400, 1620,1460, 1380 см .ЯМР-спектр 100 МГц в СОБОР,значения 3: 6,5 (триплет 1 Н),7,1 (дублет 1 Н), 7,4 (дублет 1 Н).Вычислено,; С 54,31; Н 7,13,Б 16,52.Ъ"ь"богазНайдено,%г С 54,05; Н 6,94,И 16,65.П р и м е р 3. (2 В, 4 В)-1- Б(С), получают этил-,(2 В, 4 В)-1-(И-(Э-метил,2,3,4-тетрагидро-хинолинсульфонил) - сС-аргинил-метил-пиперидинкарбоксилат по способуописанному в примере 2 (Е),Перемешивают 5 г этил-(2 В, 4 В)-1 - Н -(З-метил,2,3,4-тетрагидро-хинолинсульфонил)-Ж-аргннил 1 -4-метил-пиперидинкарбоксилата, 50 млэтанола и 50 мл 1 н. водного раствора гидроксида натрия при комнатной температуре в течение 24 ч, реакционную смесь нейтрализуют 1 н. водным раствором соляной кислоты и затем отгоняют этанол. Остаток экстрагируют 50 мл хлороформа и промываютводой. После отгонки растворителяполученный осадок отфильтровывают,перекристаллизовывают из этанолаи получают 4,0 г (выход 93)- К -аргинил-метил-пиперидинкарбоновой кислоты, т. пл. 188-191 С.Выли синтезированы другие И-арилсульфонил-сс -аргининамиды в соответствии с методикой, описанной в приведенных примерах, результаты испытаний приведены в таблице.ф на1111 1 1 1 11 11 1 1 1)Ч 1 1 Ю М Э а) юо нэйд ХХХО Эо хатха х:ой 1 1 А б1):Ооэхх ан х их 3 х)",оцуп хоо хцхц оф омяЬ Фм сн 1042615 1 1 1 1 1 11 1 1 1 1 1 1 1 1 1 11 1 1 1 13 1 3 3 11 1 31 1 1 311 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 11 1 1111 1 1 1 1 1 1 1 1 1 11 в1 13 1 11 1 11 1 1 1 11 3 1 1ж ж %+4 Ф 4 й е б б ч э3 щ м 1 1 1 1 1 11 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1042615 ж а. и и н ч 1,е 0 гФ Я 3 ь а с Ю,3 1РОО ч, ф 33.ОЮ0Ь ЬЮ. Юн н а аиЭ Фб Бд 3 О аО СЧ 3 Нсо ч.3 1