Способ получения 2-бензил-3-(3-диметиламинопропилтио)-2 индазола

(19 ИИ 5 5(Д) С 07 Р 231/56//А 6 РЕ ПОЛУЧЕНИЯ 2 БЕН.БАИИНОПРОПИЛТИО)-2 Н(54)(57) 1. СПОС ЗИЛ-(,3-ДИИЕтИ .-ИИДАЭОЛА Форму 3ниЯЗ Леандр вите А Ф.С.п. м, что и его эаимод метил- и 18905,а.ю-астроцикличе1961,отли качествесилол,СОЮЗ СОВЕТСНИХОВИЛишюкниРЕСПУБЛИК ОСУДФРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ ИСАНИЕ(71),Ациенде Кимнке Ри лини франческо А.С.Р.А (Италия)(53) 547.779.07(688.8) (56) 1. Патент США 9 3 кл, 85-47,. 05.05.67,2. Эльдерфилд Р. Ге кие соединения, М., фМ т. 5, с. 116. отл 2-бен натри ствню амино деляю2. щий ворит ичающи илиндаэолин вую сОль по с 3-клорпро м в среде ра целевой пр Способ по и с я тем, ч ля испольэую10 5 в те- отдедой и аствор дный мый вают из 30 3,3 гметаиооль) 0 Выход 44,5 ЗОС.уф-спектр: м Выделяя осно соль соответс ют цитрат, т,п салат, т.пл. 304 нм,Е а 8800 и превращая его.х кислоту полу-101 ОС (разл.)9 фС; фумарат; 6 асс =ваннетвующи 77-1 е Изобретение относится и способу получения 2-бенэил"3-диметиламинопропилтио) -2 Н-индазола формулы1 которыйобладаным действиемких состоянияхнение в медицине.Известны производные 1-алкил-З, алкоксииндаэола, такие как бензида мин 1, который обладает фармакологической активностью.Известен способ алкилнрования тнопирина галоидалкнльным производным с образованием Б -алкильного производного 2Целью изобретения является спос получения нового 2-бензил-(3-дим тиламинопропилтио)-2 Н-индазола, который обладает Фармакологической активностью.Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения 2-бензил-(3-диметиламинопропилтио -2 Н-индаэола 2-бензилиндазолин- тион или его натриевую соль подвергают взаимодействию с 3-хлорпропил- -М,й-диметиламином в среде раствори ет противовоспалитель при общих патологичес иможет найти примеВ качестве растворителя преимущественно используют ксилол.35Приме р 1. Враствор натрия (0,14 моль) в 350 мл ла растворяют 34,5 г (0,14 м 2-бензилиндазолин-З-тиона.Когда растворение завершится, 40 метанол полностью упаривают при пониженном давлении на паровой бане, Полученную сухую натриевую соль сус" пендируют в 370 мл толуола, содержа-. щего 21,7 г 0,17 моль) 3-хлорпропил 45 -К,И-диметиламина. Смесь кипятят при энергичном перемешивании в течение 5 ч, затем охлаждают, органическую фазу промывают водой и упаривают растворитель. Остаток (45,6 г)- слегка желтоватое масло " растворяют в безводном эфире. К полученному раствору добавляют эквимолярное количество безводного хлористого водорода и эфирном растворе. Полученный гидрохлорид собирают фильтрованием и перекристаллиэовывают из иэопропанола.г 187,8), т.пл.152- 15 60 т.пл. 133-135 ОС; малеат, .т,пл. 114- 116 С; мезнлат, т.пл. 127-139 С.П р и и е р 2, В 10 мл абсолютного этанола растворяют 0,095 г (0,0041 моль) натрия. Затем добавляют в указанном порядке 1 г (0,0041 моль) 2-бенэилиндазолин- -тиона и 0,6 г (О,0041 моль) 3-хлор пропил-диметиламина.Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч и выливают в избыток водЫ. Масло экстрагируют гексаном. Остаток, полученный после удаления растворителя, превращают в гидрохлорид, как описано в примере 1. Выход 1 г (70), т.пл. 151-152 С.П р и м е р 3. Смесь, образованная иэ 10 мл 2 н. гидроокиси натрия (0,02 моль), 2,4 г .(0,01 моль)2-бензилиндазолин-З-тиона, 2 г аликвзта и 15 мл ксилольного раствора,содержащего 1,82 г 0,015 моль) 3-хлорпропил- Н,й-диметиламина, кипятят с обратным холодильникомчение 2 ч. Органическую Фазуляют, тщательно промывают восушат. Затем в органический рпропускают газообразный безвохлористый водород, и отделяегидрохлорид перекристаллизовыизопропанола.,Выход 2 г (55,3),т.пл.156-152 С.П р и м е р 4. Натриевую соЗГь 2бензилиндазолин-тиона (5,26 г,0,02 моль), полученную согласнопримеру 1, суспендируют в 50 мл,толуола. Затем добавляют эфирный;раствор 6,5 г (0,02 моль) п-толуол:сульфоната 3-диметиламинопропанолав 50 мл этилового эфира н смесь ки.пятят с обратным холодильником приперемешнвании в течение 7 ч. По окончании нагревания реакционную смесьэкстрагируют 50 мл 2 н. НС 8, воднуюфазу отделяют и подщелачивают гидроокисью натрия. Выделившееся масло экстрагируют этиловым эфиром. Полученный эфирный раствор обрабатывают непосредственно эфирным раствором безводного хлористого водорода. Полученный хлоргидрат отфильтровывают и перекристаллизовывают изэтанола. Выход"3,8 г 52,6);т.пл,152"153 дС П р и м е р 5. 6 г (0,025 ьюль) 2-бензилиндазолин-тиона растворяют в 24,3 мл ксилольного раствора, содержащего 12,5 0,0025 моль) 3-хлорпропил-лД-диметиламина. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждают и удаляют, растворитель с помощью декантации. Клейкий остаток заливают этилацетатом н затирают стеклянной палочкой до тех пор,пока вязкий остаток не закристаллиэуется. Полученное твердое вещество отфильтровывают и ивЭ .;1042614 4рекристаллизовывают из изопропано- и гомогенатом ткани. Фенилбутазони ацетилсалициловая кислота такжеВыход 5 г (55,5)т.пл.151-152.С активны по отношению к карагинину0УП р и м е р 6. Смесь 2,5 г , но не по отношению к пивным дрожжам (0,012 моль) дициклогексилкарбодиими. в . и гомогенату ткани. Активные дозы да, 1 г (0,01 моль) З-диметиламина 5 этих двух фармацевтических продукпропанола и 25 мг СССР нагреваюттов сравнимы с дозами предложенного при перемешивании в.атмосфере аэо-: соединения.та в течение 2 ч при 90 С. ЗатемТаким образом, предложенное соеодобавляют суспензию 2,4 г (0,01 моль) .динение проявляет более широкий 2-бензилиндаэолин-тиона в 10 мп:то О спектр противовоспалительного. дейлуола. Смесь кипятят с обратным хо-. ствия, чем индометацин, фенилбуталодильииком в течение 9 ч, а затем. зон и аспирин. Кроме того, по сравразбавляют бензолом и экстраги- ,: нению с бенэидамином он имеет более Руют 20 мл 2 н, НСР Кислотняй". заметную противовоспалительную акэхстракт подщелачиваютгидроокисью",: 5 тивность, бензидамин, примерно в натрия, собирают маслянистый оста- . два раза менее активен ток и превращают в гидрохлорид ана: - . Местное анастезирующее действие логично описанному. изучалось с использованием классиВыход 2 г (55,3); т.пл. 151-153 С., ческого опыта локальной анестезииП р и м е р 7. Суспензию, содер-., на глазе кролика и опыта инфильтражащую 12 г (0,0049 моль) 2-бенэилии-, 20 ции в хвост мыши. дазолин-тиона .и 6,9 г (0,05 моль): С помощью первого метода определякарбоната калия в 120 мп ксилола, " ется не только локальная анестезирую доводят до кипения. Затем медленнощая активность, но также и способ(на протяжении примерно 30 мин) до ность к проникновению через слизисбавляют 24,3 мл 25-ного раствора;., 25 тые оболочки; с помощью второго- З-хлорпропил-б,й-диметиламина . ,.; .анестезирующая активность незави( 0,05 моль) в ксилоле. Смесь кипятят симо от способности к проникновению в течение 3 ч, затем охлаждают и , через ткани, поскольку Фармацевти-, промывают водой. Остаток, которыйпо- ческое соединение инъецируется лучается после удаления раствори внутрь тканей. теля, превращают в гидрохлорид ана- Значительное приближение данных логично примеру 1. , :,.-. друг к другу свидетельствует о спо-.Выход 10 г (55,3),т.пл.150-151 С собности к проникновению фармацевО"Спектр флуоресценции предложен-,: тического агента через ткани. Пред- ного соединения в водном растворе " ., З 5 ложенное соединение активно в обоих в 100 раз менее интенсивен (бензид" опытах в одной и той же концентраамин: воэбуждение при 311 нм, эмйс- ции(0,1).сия - при 360 нм; соединение (1); Активность и способность к проник возбуждение при 320 нм, эмиссия цри новению бензидамина в два раза мень нм). ше.Противовоспалительная активность 40 в тех же самых эксперименталь- . предложенного соединения изучалась , ных условиях индометацин, фенилс использованием метода плантарного: бутазон и ацетилсалициловая кислО- отека у крыс согласно методике Винте; та оказываются полностью лишенными ра к др. В дополнение к карагинину в локального анестезирующего дейст- качестве Флогогенных агентов исполь вия.зовались пивные дрожжи (5) и гомо- Параллельно с изучением локально генат соединительной ткани. В качест-. анестезирующего действия изучался ве сравнительных продуктов исполь-,. " локальный раздражающий эффект, котО- зовались ацетилсалициловая кислота:,:, рый проявляется в виде отека и пофенилбутазон, индометацин и бенэид: 50 краснения глаза у кролика и хвоета амин. Предложенное соединение назйа" У мыши.чали орально за 30 мин до инъекции:" Предложенное соедийение не вызва" раздражающего агента. На всех трех-,"- ло какого-либо местного раздражения используемых раздражающих агентах .:. даже при дозах в два раза более вы" предложенное соединение проявило .", 55 .соких, чем дозы, которые обнаружистатически значимый противовоспали- . вают локальные анестезирующие эффектельный эффект начиная от дозы ., ты.60 мг/кг (через рот). при более вы-".: В случае с бензидамином наблюдасоких дозах эффект увеличивается, =:;,: лось частичное совпадение доз, окаобнаруживая хорошую взаимосвязь до=-:;: ,зывающих локальное анастеэирующее за - эффект.Г бОф действие, и доз, вызывающих раздраБенэидамин оказался активным : жение.при более высоких дозах, при соот-; .При изучении дезинфицирующего ношении 1:2. Индометацин активен .- действия применялся обычный тест с только в опыте с карагинином и неак- чашкой с твердой культуральной сретивен в опытах с пивными дрожжами . 65 дой. Изучались следующие микроорга1042614 Составитель Т. ЯкунинаТехред И,Гайду Корректор О.Тигор Редактор Л. Веселовскаяе ЬЗаказ 7158/60 Тираж 418ВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Подписное филиал ППП "Патентв, г. Ужгород, ул . Проектная, 4 низИвф Евсйег 1 сп 1 а со 1 ь, вйгерСососсцв ацгецв ц Гаеса 11 в, К 1 еЬз 1 е 11 арпецшопае ф Рзецбошопав аегоцкдпоза,Сапц 14 а а 1 Ь 1 сапв, АврегЕ 111 цв пцег фВассЬагош 1 сев сеге 1 зае,Предложенное соединение оказы" 5вало неспецифичное противомикробное действие, т.е. дезинФицирующее,начиная с концентрации 0,05, Бензидамин обнаружил аналогичный эффект.отношении), фенилбутазон, индометацин и ацетилсалициловая кислотаоказались неактивными.Ульцерогенное действие (способность вызывать образование язв). Предложенное соединение не оказы вает ульцерогенное действие вплоть до дозы 250 мг/кг рег ов при изучении на крысах. Таким образом, фармакологические данные показывают, что 2-бензил- -(3-диметнламинопропилтио 2 Н-индазол обнаруживает, главным образом, противовоспалительную активность, он отличается от так называемых аспиринообразных агентов как отсутствием ульцерогенных эффектов по отношению к слизистой оболочке желудочнокишечного тракта, так и основной активностью при местном применении.