Способ получения 5-замещенных 10, 11, -дигидро-5н-дибензо(, ) циклогептен-5, 10-иминов

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз СоветскихСоциалмстнцескихреспублик(33) США 07 О 221/02 Ф 61 К 31/435 рстеенный немнтетСССРлам нзобретеннн еткрытнй Гееуда 1) 834639 публиковаио 30,12,81,бюллетеюь48.07 (088.8) а опубликования описани Иностранцын, Мврсиа Эпизаби Сандор Каради 72) Автора изобретения л Стэнли АндерсБен Эдвард Эван ША) Иностранная фирмаформулы 4 ший алкил. л (низ 4 ведень и псы 1,в выделя ению восствно ие общей водорода фор, иливид акопоги м виде,или в лемой сопи ипи есрованию гают апк цинколвании 1. р где, К - атом водорода, низнизший алкенил, фениший) алкин, низший цикловлкалкил, ди (низший алкил)аминнизший алкил;Ратом водорода, низший алкил-СНР - низший алкил;Я.Р и В 4- независимо друг от друга обоЪзначают атом водорода илилогена,которые обладают ценными фармческими свойствами.Известно восстановление оксииминактивными металлами, например,в присутствии кислоты при нвгре 11 ель изобретения - разработка способа получения новых 5-замещенных 10,11-цигицроН-цибензо( О, Д ) циклогептен,10-иминав или их фармацевтическн приемлемых солей, которые могутбыть использованы в медицине,Указанная цель достигается способомполучения соединений обшей формулы 1 тзаключакяцимся в том, что соединениеобшей формулы где значения 1 т выше, подвергают лученное соедин котором 1 х - ато ют в свободном цевтически прие обходимо, подве затем выделяютгде значения Яны выше, подверпопученное соедв котором Й - адепяют ипи, если ье соединения фор втически приемпе е сопи могу ргвться в медици их чувство ст х релаксанто е стве средств,качестве 35 ют алкилировани Источнии пя лечения экс в типа бопезп й трапирвм ни Парк дальныхсонв. че 82. Бюнер синтезы,Составитель Ж, Сергееваедвктор И, Ковапьгук Техред Т, Маточкв Коррект Н. Степ з 115 16/88 Тираж ВНИИПИ Госу по делам 113035, Москва, 6 Подписное о комитета СССР и открытий сквя нвб д, 4/5врственног обретенийЖ, Рвуш ППП Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 19 89528метипового спирта и хлороформа 1:9) гомогенного бесцветнто мвспв. Криствп -лизвцией из 25 мл цикпогексвнв попучвют 11,26 г (+) 5-метил,11-дигидроН-дибензо(с,с 3 ) циклогептен,10 имина в виде белого твердого вещества,4 3:+161,4 (С=0,038 г/2 мл этило-вого спирта) т. пл. 68,5-69,0 фС,П р и м е р 11, (+)-5-метил,11-цигиароН-пибензо(О,3 ) циклогептен- 10имин кислый мвиеат. Раствор 10,05 г (0,0454 моль) (+)- -5-метил, 1 1-пигиа роН-аибензо(С 3, ) циклогептен,10-имина в 25 ми абсолют- ного этилового спирта фильтруют и фильтр промывают абсоиютным этииовым спиртом ао получения 40 мл фильтрата. Раствор 5,27 г(0,0454 моль) маленковой кислоты в 20 мл абсолютного этилового спирта фипьтруют в ту же колбу, Объединенные фильтрвты смешивают, бросают затрввку для кристаллизациивыдерживают при ком. натной температуре в течение короткого времени, затем.,охлаждают в течение 8 ч. д Кристаппический ,материвп собирают и сушвт, В результате"попучвют кислый ма левт (+ ) -5-мети кО, 1 1 ди гидроН-дибензо(С 1,Д ) цикпогептен,10-имин с т,пл, 208,5-210 СС 1 ДО+ 114 (С =0,0128 г/2 мл этипового спиртв). 8, 20формула изобретенияСпособ получения 5 эамешенных 10,11-дигидроН-днбензо(Ц,Д )циклогептен,10-иминов обшей формулы 11 где Й - атом водорода, низший алкип,низший влкенил, фенин (низший)алкил, низший циклоалкил-впкип,ди/низший впкип/ амино низшийалки л;Р - атом водорода низший апкип;-СН - низший алкин;Р . и К - независимо друг от друга означают атом водорода или гвпогена,о т и и ч а ю щ и й с я тем, что соединение общей формупы И1 СЕВВ, и и К привегают восствновпенпение обшей формутом водорода илинеобходимо, подвю, в затем выделяки информации,нимание при эксперти Пирсон Д. Орган1973, ч. 1, с. 4Восстановление соединений общей формулыпроводят водородом в момент выделения при взаимодействии активного металла, например цинка, с кислотой, такой как уксусная, при нагревании от 5 40 до 100 С.Если К не водород, то новые соединения получают алкилированием соединений, у которых К - водород, подходяшим реагентом формулы Й-галоген, где гало ген - хлор, бром или йод, Реакцию обычно проводят в среде инертного растворителя, такого, как бензоп ипи топуоп. Однако в качестве растворителя можно использовать алкилируемый реагент в за висимости от его физических свойств в достаточном избытке. Предпочтительно проводить реакцию в присутствии акцепторе кислоты, например неорганического карбоната, такого как карбонвт натрия, 20 органического основания, такого как пиридин, или смолы основного характера. Можно использовать температуры порядка 50-100 С в течение от 10 ч до 5 дн, ИНовые соединения общей формулы 1 мсокно расиеплять на оптические изомеры стандартными способ.ми, такими квк образование диастереомерных пар при образовании солей с оптически активной Зй кислотой, такой, как (-) ди-)-толуол-о-винная кислота и, или (+)-ди- -толуол-винная кислота, с последующей фракционной кристаллизацией и регенерацией свободного основания. 35Исходные соединения и способы, при меняемые для получения промежуточных соединений в процессах, описанных выше, приведены в примерах.Аддитивные соли соединений имина с кислотами образуются смешиванием раствора иминв с раствором фармвцевтически приемлемой нетоксичной кислоты, такой квк хлористоводороднвя, фумвроввя малеиноввя янтарная уксусная лимонная 45 виннаяфосфорная и тепеПо способу лечения новые имииы способны дать эффект снятия страха, не вызывая чрезмерного успокоения ипи сонливости, в дозировках примерно 0,01 50 мг на кг веса тела, предпочтительно 0,0510 мг/кг веса тела, при приеме 1-4 раза в день, Кроме того, новые соединения полезны в качестве мышечных релаксатов, противосудорожных средств, а также для лечения экстрапирвмидальных расстройств при сравнимых уровнях дозировок. 8.П р и м е р 1. 5-Метил,11-дигидроН-дибензо(О, д )цикпогептен,10-имин и его оксапвт.Стадия А, Получение 10-(1-пиперидип)-5 Н-дибензо( О, (3 ) циклогептен-она.Смесь 71,3 г 10-бром 5 Н-дибензо(С, 3)циклогептен-она, 50 мп пиперидина, 1 л трет-бутанолв и 33,6 г третбутилвта калия перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч, в затем при комнатной температуре в течение ночи, Смесь фильтруют досуха, Остаток смешивают с водойи декантируют. К остаткч ппибавляют метанол, смесь фильтруют и получают 59,8 г10-(1-пиперидил)-5 Н-дибензо(О, д ) циклогептен 5-она, т,пл. 103-105 С.Стадия В, Получение 5-окси-метип-(1-пиперидил)-5 Н-дибензо( О, С 1 ) циклогептена,Раствор 140 мл 1,8 моль раствораметиллития в эфире и 250 мл эфира при5-10 С в атмосфере азота обрабатывают по каплям раствором 59 г 10-(1-пипередип)-5 Н-дибензо( О, с )циклогептен-она в 250 мл тетрагидрофурана, Поистечении 2 ч смесь выпивают в лед ивыдерживают до его плавления. Смесьтщательно экстрагируют эфиром, экстрактвысушивают сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха, остаток непосредственно используют на последующей стадии.Стадия С. Получение 5-метилен-оксоО, 1 1-ди гидроН-дибензо (с 1, д )циклогептена,Карбиноп, полученный на стадии В,растворяют в 500 мл 10 н. этанопьного раствора хлористого водорода и 30 млконцентрированной соляной кислоты и нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Рвстворительупвривают, остаток экстрвгируют 500 млбензолв. Экстракт высушивают и концентрируют досуха, Остаток экстрагируют30 мл кипящего гексана. При охлаждении экстракта выпадает в осадок 18,5 гтвердых частиц, которые после перекристаллизации из гексана дают 16,5 г 5-мети лен 1 О-оксо, 1 1-ди гидроН-дибензо(С, с )циклогептенв, т.пл. 84-86 С.оСтадия 1), Получение 10-гидроксимино-мети лен, 1 1-ди гидроН-дибензо(0, д )циклогептена,Смесь 16,5 г оксосоединения, полученного на стадии С, 6,6 г хлоргидратагидроксиламина, 8,2 г ацетатв натрияи 300 мл метанола нагревают при кипя5 8952чении с обратным хоподипьником в тече 1ние 5 ч. Растворитень упаривают и остаток обрабатывают 250 мл воды, Смесьэкстрагируют трижды по 150 мп эфира,фильтруют и упаривают с получением 516,8 г 10-гидроксимино-метипен,1 1-дигидроН-дибензо( О, д ) циклогептена, т.пл 156-160 С,Стадия Е. Получение 10-гидроксамино-метялен, 11-дигидроН-дибензо(б, д )циклогептена,Смесь 15,3 г оксима, попученногона стадии Э 500 мл метанола, 12 г цианоборгидриаа натрия в 450 мл метанолаобрабатывают по каплям 12 мп 12 н, 15раствора хлористого водорода в 50 млметанола более 5 ч, а затем смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, Растворитепь упаривают, остаток перемешивают с 200 мп . 201 н, раствора сопяной кислоты, подщелачивают концентрированным растворомаммиака и экстрагируют трижды по175 мп эфира, Соединенные экстрактывысушивают супьфатом натрия, фипьтруют и упаривают, Кристаппический остаток промывают метанолом с попучением9,6 г 10-гидроксамино-метилен,11-дигидроН-дибензо(О с 3 ) цикпогептена, т,пп. 145-147 С. ЭОСтадия Р, Получение 12-окси-метилО, 1 1-дигидроН-дибензо (с 5,с 1 ) цикпопентен, 10-ими на.Раствор 8,8 г гидроксаминосоединения, полученного на стадии Е, в 200 мл З 5ксилопа добавпяют по кап пям к 80 мпкипящего хсипола. После кипячения в течение часа с обратным холодильникомрастворитепь упаривают, остаток обрабатывают 250 мл воды и 7 мп сопяной 4 йкислоты, и смесь промывают 100 мпэфира, промывную жидкость сливают. Водную фазу подшелачивают концентрированным водным раствором аммиака и экстрагируют трижды по 100 мп эфира. Экстракт высушивают сульфатом натрия,фипьтруют и упаривают, Остаток перекристаплизовывают из цикпогексана с получением 8,5 г 12-окси-метин,11-дин 1 дроН-дибензо( О, д ) ци клогептен,10-имина, т. пп. 141-144 С. Стадия Ц Получение 5-метил,11-дигидроН-дибензо ( О, с ) ци клогептен,10-имина и его оксапата.Смесь 1,2 г оксимина, попученногона стадии Г, 7 мп уксусной кислоты и1,2 г цинковой пыпи нагревают щи 6070 С в течение 3,5 ч. Смесь фильтруют 88 Ьи полученную лепешку промывают 200 мпэфира и 50 мп воды. Фипьтрат подшепачивают 5%-ным водным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют эфиром.Экстракт высушивают сульфатом натрия,фильтруют и упаривают досуха с получением 1,1 г продукта. Его растворяют в20 мп ацетона и обрабатывают 0,6 гщавелевой кислоты в 10 мп ацетона. После охлаждения в течение ночи собирают1,2 г 5-метил,11-дигидроН-дибензо(0, д )циклогептен,10-имина, т. пп.203-206 С (с разп.), который после перекристаплизации из смеси метанола сацетоном имеет т, пп, 215-217 С (сразл. ).П р и м е р 2, 5-Этип,11-дигидроН-ди бензо (01, д ) ци кпогептен,1 О-и мин.Стадия А, Попучение 5-этипиден, -оксо, 1 1-ди гидроН-ди бензо (с 1, с 1 ).цикпогептена,К перемешиваемой суспензии бромистого эти птрифени пфосфония 2 1 г,0,057 мопь в эфире (400 мп) добавпяют по каппям бутиппитий в гексане(48 мп, 1,3 моль), К полученному раствору добавляют раствор 1-(5 кетоН-дибензо( О, Д ) цикпогептен-ип)-1-мети ипиперазина (13,5 г, 0,044 мопь) в тетрагидрофуране (100 мп). Смесь перемешивают и нагревают с обратным хоподипьником в течение 3,5 ч, собираюти выливают в ледяную воду (300 мп).Органическую фазу отделяют и воднуюфазу экстрагируют эфиром (2150 мп),Соединенные органические растворы концентрируют при пониженном давпении,Концентрат перемешивают со смесью1 н, раствора соляной киспоты (300 мп)и эфира (300 мп). Эфирную фазу отделяют, водную фазу экстрагируют эфиром,соединенные эфирные растворы высушивают над сульфатом натрия, фильтруют, фипьтрат концентрируют до 100 мп. Окисьтрифенипфосфина удапяют фи пьтрованием,фипьтрат Т хроматографируют на сипикагеле, который эпюируют хлороформом иполучают 10,2 г (98 Ъ) 5-этилиден-оксо,11-дигидроН-дибензо(О, с 1 )- циклогептена, т. пп. 93-95 С.Спедуя методике, описанной в примере 1 (стадии .О - 5 ), но заменяя 5-мети ленО-оксо,1 1-дигидроН-дибен 55зо( С, с )цикпогептен, применяемый настадии Т, на эквимопекупярное количество 5-эти лиде н-оксо,1 1-ди гидро-(О, с 3)цикпогептена, получают поспедовате пьно;-(СН) -СН;- Пример 3 3 (и 7)-Бром 5 метил,11-дигидроН-дибензо(с 1,с 3 )циклогептен, 10-имин,Стадия А. Получение 3,10,11-трибромН-дибензо( О, д ) циклогептенона.Раствор брома (53 г, 0,33 моль)в ледяной уксусной кислоте (125 мл)добавляют по каплям к перемешиваемойсуспензии З-бромН-дибензо(О, 3)циклогептен-она (71,25 г, 0,25 моль)в ледяной уксусной кислоте (775 мл).После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение несколькихчасов твердые частицы собирают, промы- Овают ледяной уксусной кислотой и высушивают. Выход составляет 105,8 г. 5 этилиден-гидроксамино,1 1- -дигидроН-дибензо ( О, д ) циклогептен (выход 89%), т. пл. 121-124 С;5-этил-окси, 11-ди гидроН- -дибензо(О, д ) циклогептен-10-имин (выход 21%), т. пл. 112-116 С;5-атил,11-дигидроН-дибензо О ( Ц, д)циклогептен,10-имин (выход 90%) и его гидрооксалат, т. пл. 240- 241 С.Используя в основном методику, описанную в примере 2, но заменяя бромис тый этилтрифенилфосфоний, применяемый на стадии А, на эквимолекулярное количество реагента Виттига формулы (С(,И)К+ СН 2 Й,Вг ) где -СН К - метил, пропил или бутилЯ.получают соединения формулыИ 2где -СН 2 Я - метил, пропил (т. пл,93-299,5 С) в виде соединенияС 0 СН С СНи радкап формулыН чение 3,10-дибром)циклогептен-она и ибензо(О , Д )циклогепПродукт, полученный на стадии А, добавляют к перемешиваемому раствору гидроокиси натрия (28 г, 0,7 моль) в метаноле (2 л). Густую смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 1,25 ч. После охлаждения осадок собирают, промывают метанолом, а затем водой, высушивают и попу- чают 81 г (90%) смеси 3,10-дибром- -5 Н-дибензоО, д )циклогептен-она и 3,1 1-дибромН-дибензо( О, д ) циклогептен-она (т, пл, 146-156 оС).Стадия С. Получение 3-бром(4-метилпиперазинил)-5 Н-дибензо(С 1, д )- циклогептен-она и 3-бром-(4-мети лпиперазинил)-5 Н-дибензо ( С 1, д ) циклогепте-она.Трет-бутилат калия (6,6 г, 0,06 моль)добавляют к перемешиваемой суспензии 3, 10-дибромН-дибензо ( С 1, С 3) циклогептен-она и 3,1 1-дибромН-дибензо(С 1, д)циклогептен-она (18,2 г, 0,05 моль) 4-метилпиперазина (10 мл) и сухого трет-бутилового спирта (200 мл) при комнатной температуре и атмосфере азота. Темно-оранжевую смесь нагревают до кипения в течение 2 ч, затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпивают в примерно 800 мл ледяной воды и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Получают смесь 3-боом-(4-метилпиперазинил)-5 Н-дибензо(О, д ) циклогептен-она и 3-бром-(4-метилпиперазинил)-5 Н-дибензо(О, д )циклогептена-она в виде камедеподобного остатка красновато-желтого цвета. Выход составляет 19,ч г (100"а,.Стадия 0. Получение 3-бром-метил- -10-(4-метилпиперазинил)-5 Н-дибензо(С 1, 13)циклогептен-она и 3-бром- -метил1-(4-метилпилеразинил)-5 Н-дибензо(С 3, д)циклогептен-ола.85 мл 1,6 моль раствора метиллития в эфире добавляют по каплям к перемешиваемому раствору продукта, получаемого на стадии С (18 г, 0,047 моль), в эфире (200 мл) и тетрагидрофуране (60 мл), охлажденного на ледяной бане в атмосфе- ре азота. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь охлаждают на льду и подвергают гидролизу добавлением воды по каплям. После добавления волы и эфира слои разделяют, и водную фазу повторно экстрагируют эфиром, Соединенные эфирные экстракты промывают водой, высуши-дибензо (Ц, д ) циклогептен, 10-иминф2-бром-эти л, 1 1-ди гидроН-дибензо( О, д ) ци клогептен, 1 0-и мин;7-бром-эти иО, 1 1-ди гидроН-дибензо( С 1 ф ) циклогептен, 1 О-имин,П р и м е р 4, Соль фумаровой кислоты 10,11-дигидро,12-диметипН-дибензо(О,С 1 )циклогептен-имина,Стадия А, Попучение 10,11-дигидро-этокси карбони л-метилНдибе нИзо( а д)цикпогепте -5,10- ина.Смесь 1,15 г 10,11-дигидро-метиллН-дибенэо (0 С 1 ) ци клогептен 5, 1 0 ймина, 1,0 г безводного карбоната натрия, 1 мл этилового эфира хлормуравьи- . Нвают над безводным супьфатом натрия и упаривают, Попучают смесь 3-бром- -метил0-(4-мети лпипе рази ни и)-5 Н-дибенэо(0, С 1)цикпогептен-опа и 3- -бром-мети и-(4-метип-пиперази = 5 нил)-5 Н-дибензо(О , Д)цикпогептен- опа в виде стекловидного остатка темно- желтого цвета. Выход составпяет 18 гСтадия Е, Получение 3-бром-метилен, 11-дигидроН-дибензо(0, д )- цикпогептен-она и 7-бром-метипен- -10,11-дигидроН-дибензо(С 3, Д )циклогептенО-она.Смесь продукта, попученного на стадии Ъ (18 г, 0,045 мопь) 95% этано ла (80 мп) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и при температуре кипения в течение 1 ч, Смесь состоит иэ маслянистой бурой фазы (внизу) и водной спиртовой фазы 20 (вверху). Послеанюю цекантируют, и спирт отгоняют под вакуумом. Остаточную водную смесь экстрагируют хлороформом.Ранее полученное бурое масло растворяют в хлороформе, и соединенные хпороформенные фазы промывают водой и вы сушивают над безводным сульфатом магния. Упаривание отфипьтрованного экстракта приводит к получению сырого продукта в виде стекловидного остатка темно-желтого цвета. Этот материал хроматографируют на колонке с силикагепем, элюируя толуолом. Упаривание соединенных фракций приводит к получению частич но очишенного процукта в вице маслянистых твердых частиц (8,5 г), После растирания с циклогексаном получают один из изомеров продукта в виде бепых твердых частиц. Выход составляет 2,6 го(т. пл. 125-158 С). Две перекристаплизации из циклогексана дают продукт с т, пл. 158-163 фС. Упаривание первой цикпогексановой маточной жидкости позволяет получать другой иэомер продукта в виде темно-желтого масла. Растирание последовательно трижды по 10 мл гексана приводит к образованию желтых твердых частиц с выходом 3,3 г (т.пл.75-83 С). Две перекристаплизации из гексана приводят к попучению продукта с т. пл. 84-89 С.Изомер с более высокой точкой плавпения (т. пл. 160-164 С), имеет структурную форму пу 0 и назван 7-бром-метилен,11-дигидроН-дибензо(О, (3 )циклогептен- оном.Другой изомер, 3-бром-метилен- -10, 1 1-ди гидроН-дибензо ( О, с 3 ) ци кпогептен-юн (т. пл. 84-91 С), имеет структурную форму ну0 Стадия Г. Попучение 3 (и 7)-бром- -5-метил, 1 1-ди гидроН-ди бензо- (О, д )цикногептен,10-имина.Используя методику, описанную в примере 1 (стадии Э-б),но применяя вместо 5-метилен-оксо,11-диги роН-дибенэо(О, (3 )цикпогептена эк вимолекулярнос количество соответствующего 3- и 7-бромнроиэводного попу чают последоватепьно следующие соединения;8 12хого бензолв перемешивают при температуре кипения в течение 4 сут, Смесьфильтруют, фильтрвт упвривают под вакуумом и получают 3,1 продукта в видемаслянистых твердых частиц, т.пл, 107111 С, Продукт перекристалпизовываютдважды из 95% этанола н получают1,85 г белых кристаллов 12-бензнл,10-ди гидро-метилН-днбензо ( О,с 1 )циклогептен,10-нминв, т. пл. 111114 С. Н йЩ 1 Н (т.пп. о113 С гидрооксвп П р и м е р 6, 12-Алпнп,11-дигидро-метилН-ди бе нзо ( О, д ) циклопент, 1 0-и мин,Смесь 2,45 г 10,11-дигидрс-метилН-дибензо(О, с )циклогептен,1 0- нмнна, 1,8 г бромистого вппипа, 3,0 г безводного кврбоната натрия и 50 мп сухого бензолв перемешивают при температуре кипения в течение 20 ч, Смесь фильтруют, фильтрат упврнввют под вакуумом и получают 1,2 г маслянистого свободного основания. Полученное соединение растворяют в 5 мл ацетона и добавляют к теплому раствору 0,75 г фумвровой кислоты в 75 мл ацетона, Крнствппизуюшуюся соль собирают, перекрнствплизовывают нз ацетона и попучвют 1,45 г белых кристаллов сопи фумаровой кислоты 12-аллин, 1 1-ди гидро-метн и- -5 Н-дибензо(О (3 ) циклогептен,10-имина, т. пл. 180-182 С.Используя методику примера 6, но применяя вместо бромистого вллила и 10, 11-дигидро-метилН-днбензо( С,д)- циклогептен, 1 0-имина соединение формулы К-Эи 5-Я -СН,11-дигндро 2.-5 Н-дибензо( О 4) циклогептен,10 -имнн, приведенные в таблице, получают 5-й -СН 2-12-К,11-дигидроН-днбензо(О, ( ) циклогептеы, 1 О-и мины, также привеценные в таблице по слецующей схеме.-три метилО, 1 1-ди гидроНди бензо( О д ) циклогептен, 10-имина.Стадия А. Попученне 10-амино-метилен,11-дигидроН-дибензо(О, с 3)- 35циклогептена.К перемешиваемой суспензии цинковойпыли (0,9 г, 0,138 мопь) в 100 мл ледяной уксусной кислоты, нагреваемой намасляной бане при 65 С, аобавпяют1 0-гидроксами но-мети ленО, 1 1-дигидроН-дибензо( о,с 3 ) пикпогептен(10,42 моль). Смесь перемешивают намасляной бане в течение 2 ч, охпаждаюти выливают в 500 мл воды. Смесь подшелачивают концентрированным раствором аммиака, а затем экстрагируютэфиром, Соединенные эфирные сопи промывают водой, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и упарнвают дскб.Ясуха под вакуумом. Остаток перекристаплизовывают из гексана и попучают 7,8 гпродукта с т. пл. 84,5-86,5 С.Стадия В. Попучение 10-нзоциансь 5/бавлзют гранулы гидроокиси натрия (4,42 г, 0,11 моль), хлористый бензилтриэтиламмоний (0,42 г, 1,8 ммоль) и воду (0,5 мп). Смесь перемешивают в атмосфере азота до растворения гранул гидроокиси натрия (примерно 4 ч), обрабатывают безводным карбонатом калия, фильтруют и упаривают досуха под вакуумом, Полученное масло растворяют в хпороформе (180 мп), обрабатывают дополнительно 1,5 г (37,5 ммоль) гмдроокиси натрия и 0,2 г 0,86 ммоль) хлористого бензиптриэтипаммония, перемешивают в течение ночи в атмосфере азота. Смесь снова высушивают над кар бонатом калия, фильтруют и упаривают досуха под вакуумом, Полученное масло хроматографируют на 120 г синикагепя и элюируют дихпорметаном. Соединенные фракции упаривают досуха под вакуумом и попученные твердые частицы перекрис- таплизовывают из эфира с получениемо 4 г твердых частиц (т. пл. 96-98 С). Стадия С, Получение 10-изоциано-метни-мети цен, 1 1-ди гидро-5 Н-дибензо ( О, с 3 ) циклогепте на,Диизопропиламин (1,1 г, 10,9 ммоль)в 25 мп сухого тетрагидрофурана пере 895288 16мешивают в бане со смесью сухого льда и ацетона. В атмосфере азота этот раствор обрабатывают смесью н-бутиппития и гексана (5,0 мп, 2,2 моль раствора), добавпяемой по каплям в течение более 10 мин. Через 5 мин раствор 10-изоциано, 1 1-ди гидроН-ди бензо ( 01, д )- циклогептена (2,4 г, 10,4 ммопь) в 25 мл сухого тетрагидрофурана добавляют по каплям (в течение бопее 45 мин) 1 О к раствору диизопропиламида лития, Полученный раствор ярко-красного цвета перемешивают на хоподу в течение 15 мин, а затем обрабатывают иодистым метипом (4,56 г, 32 ммоль), добавляемым 1 в один прием, Смесь перемешивают в течение 2 ч на холоду и 1 ч при комнатной температуре. Растворитепь удапяют под вакуумом, и остаток хроматографируют на 75 г сипикагепя, элюируют пихлорме таном, Соединенные фракции упаривают под вакуумом и получают 2,2 г (86%) твердых частиц, Перекристаплизация из эфира приводит к получению продукта с т, пп, 146-147,5 С. ИСтадия Э Попучение хпоргидрата 1 0-метилО-мети пами но-мети пен- -10,11-дигидроН-дибензо( С,с 3) циклогептена 10 изоциано-метил-метиЗО лен,11-цигипроН-цибензо(с 1,Д ) циклогептен(1,8 г, 7,3 ммоль),растворенный в сухом эфире (100 мп), добавляют по каплям к суспензии тетрагидроалюмината лития (0,53 г 14 ммопь) в эфире (40 мп) перемешиваемой в атмосфере азота. Смесь нагревают при кипячении с обратным хоподипьником в течение 1 ч, охлаждают и избыток гидрида разлагают осторожным добавлением по каплям 1,5 мл ледяной воды. Суспензию фильтруют и твердые частицы промывают дважды эфиром, Соединенные эфирные экстракты упаривают под вакуумом и попучают 1,8 г масла. Это масло, растворенное в 10 мп абсощотного этанопа, обрабаты ф вают небольшим избытком 8 н. раствора хлористого водорода в этаноле и охлаждают с получением 1,7 г (81%) порошка с т,пл. 238-240 С (разд,).Стадия Е. Получение хпоргидрата 5, й 1 О, 12-тримети п, 1 1-ди гидроН-дибензо(О,Й )циклогептен,10-имина.10-Метил-метипамино 5-метилен- -10,11-дигидроН-дибензо(С, Д )циклогептен (1,6 г, 6,4 ммоль) растворяют 5 в сухом тетрагидрофуране (40 мп). К этому раствору, перемешиваемому при комнатной температуре в атмосфере азота, добавляют н-бутипат натрия (3,0 мп, 2,2 мопь раствора в гексане) по каппям в течение бопее 5 мин. Смесь перемеши . вают в течение 10 мин, затем обрабатывают 3 мп ледяной воды. Тетрагидрофуран удапяют под вакуумом, и остаток обрабатывают эфиром. Эфирный раствор промывают водой, высушивают над супьфатом натрия и упаривают досуха поп вакуумом, Остаточное маспо хроматографируют на 120 г сипикагеля, эпюируют дихпорметаном и 1-, 1,5-, 2-, 3- и 5%-ным метанолом в дихпорметане. Соединенные фракции продукта упаривают досуха под вакуумом, растворяют в 50 мп абсолютного этанола и обрабатывают небопьшим избытком Ы н, раствора хлористого водорода в этаноле, Растворитепь удаляют под вакуумом, и твердый остаток перекристаллизовывают из 20 мп абсолютного этанола с получением хпоргидрата 5,10,12-триметип,1 1-дигидро- -5 Н-дибензо(О, б ) циклогептен,10-имина, т, ил, 2 95-2 96,5 С.Анапогично получают 10-алпип,12- -диметип,10-диэтип-метип-, 10- -циклопропи п, 1 2-ди мети лО, 1 1-дигидро (с 1, б ) цикпогептен, 10-имин,П р и м е р 8. Оптическое расшепление.Рацемический 5-метин,11-дигид. роН-дибензо( О,д ) цикпогептен,10- имин (3,93 г, 0,0178 моль) и (-) ди-и-топуип-винную киспоту (6,88 г, 0,0178 мопь) растворяют в 21 мп ацетона. В раствор добавпяют затравочный кристалл и через несколько часов выде живания при комнатной температуре собирают кристаллическую соль. Этот продукт многократно перекристаплизовывают из ацетона до постоянного показатепя вращения. Сопь суспендируют в хоподной во де, перемешивают с водным раствором гидроокиси натрия, и основание экстрагируют эфиром. Промытый и высушенный эфирный экстракт упаривают досуха при пониженном давлении с образованием (-) 5-метин,11-дигидроН-дибензо( О, С 1 )-циклогептен,10-имина в виде твердого остатка с т.пп. 71,5-73,5 С, Остаточную маточную жидкость, попученную при начальной кристаппизации (-)изомера, упаривают досуха при пониженном давлении, Суспензию стекповидного остатка в хоподной йоде перемешивают с водным раствором гидроокиси натрия, и основание экстрагируют эфиром. Промытый и высушенный эфирный экстракт кон895288 центрируют с получением оптически нечистого (+)-основания в виде твердогоостатка, Этот продукт (2,27 г, 0,0103моль) и (+) ди-тоуии-винную кислоту(3,9 г, 0,0103 моль) растворяют в20 ми ацетона. После выдерживания втечение нескольких часов при комнатнойтемпературе кристаллическую соль собирают и многократно перекристаииизовывают из ацетона до постоянного показате Оия вращения, Соль снова превращают воснование таким образом, как описановыше, с получением (+) 5-метил,11-дигидроН-дибензо(а с 3)цикиогептен 1П р и м е р 9. Расщепление (+)-5-метии,11-дигидроН-дибензо(с 1,с( )цикиогептен, 10-ими на.Левоврашающий изомер,20К раствору 66,1 г (0,299 моль) рацемата 5-метил,11-дигидроН-дибенэо( С 1, с 3) ци киогептен, 10-и мина в107 ми теплового ацетона добавляют115,4 г (0,299 моль) дитоиуои-с 325масляной кислоты, растворенной в 163 мпацетона. Раствор перемешивают до попучения гомогенной смеси, выперживаютв течение 18 ч при 25 С, затем охлаждают в холодильнике до 0 С в течение304 ч. Полученную соль отфильтровывают,промывают однократно холодным ацетооном, собирают и сушат при 50 С в вакуумной печи, В результате получают 82,97 гсоединения А в вире белого твердого продукта,4=-125,9 (в абс. этииовомспирте) и т, пи, 141-146 С (пена),Фииьтрат твердого вещества А концентрируют досуха в вакууме, и твердый остаток В используют при приготовленииправовращаюшего изомера.40Соль А растворяют в 3450 ми кипящего ацетона, фииьтруют, концентрируютдо 1500 ми, выдерживают в течение18 ч при 25 С, затем охлаждают в холодильнике до 0 С в течение 4 ч, Осадок удаляют фильтрованием, промываютоднократно холодным ацетоном, собира.ют и сушат при 60 С в вакуумной печи, В резуиьтате поиучают 45,5 г С ввиде белого твердого вещества, 1.0= 50=-131,9 (в абсолютном этииовом спирте), т, пп, 142-144 С (пена),Расщепленную соль С (,44,8 г,0,0737 моль) обрабатывают 300 мп10%-ной гидроокисью натрия и 300 мп 55серного эфира, и смесь перемешивают до1растворения твердого вещества. Эфирныйслой бтдеияют, сушат над сульфатом 18магния, фильтруют и выпаривают досухав вакууме. В результате получают 16,0 г(кремнезем бР, эпюированный смесьюметанол:хлороформ 1:9) гомогенного бесцветного масла. Кристаллизацией из 40 мицикиогексана получают 14,16 г (-)-5-мети и, 1 1-ди гидроН-дибензо(С 1, д ) цикиогептен,10-имина в виде белого твер 589дого вещества, ГО 3=160,8 о (С == 0,032 г/2 ми этилового спирта), т.пп,68,5-69,5 С,Правовращаюший изомер. Остаток В,полученный при синтезе иевоврашающегоизомера, превращают в свободное основание путем перемешивания с 300 ми10%-ной гидроокиси натрия и 300 мисерного эфира до растворения твердоговещества. Эфирный слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитеиь удаляют при пониженном давлении.В результате поиучают 37,9 г оранжевого масла. Масло растворяют в 61 митеплового ацетона и обрабатывают раствором 69,3 г (0,171 моль) моногидрата ди-И -тоиуои-винной кислоты в98 ми ацетона, Раствор перемешиваютдо получения гомогенной массы, выдерживают в течение 18 ч при 25 С и затем в холодильнике при 0 С в течениео4 ч. Образующуюся соль отфииьтровывают, однократно промывают холодным ацетоном, собирают и сушат при 60 С в вакуумной печи, В результате получают68,8 г Э в виде белого твердого вещества,03 =+127,1 (в абсолютномоэтииовом спирте) т. пи. 136-144 С589о(пена),Соль растворяют в 2900 ми кипящего ацетона, фильтруют, концентрируют до:900 ми, выдерживают в течение 18 чопри 25 С и затем выдерживают в хоиоодииьнике при 0 С в течение 4 ч, Осадокотфильтровывают, один раз промываютхолодным ацетоном, собирают и сушатопри 60 С в вакуумной печи, В реэуиьтате получают 36,5 г Е в виде белоготвердого вещества,03=413 2,0 (в абсолютном этииовом спйрте), т. пи. 142144 С (пена),Расщеп пенную соиь Е (3 6,5 г,0,0601 моль) обрабатывают 300 ми10%-ной гидроокиси натрия и 300 мисерного эфира, смесь перемешивают дорастворения твердого вещества. Серныйэфир отделяют, сушат над сульфатом маг.ния, фильтруют и выпаривают досуха ввакууме. В результате получают 12,6 г