Способ получения 5-метил-10, 11-дигидро-5 -дибензо(, ) циклогептен-5, 10-имина

1 2 ТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР .ЮЮЮВФМ и бала ЫПФ О о т л:и ч а ю щ и й с я ."тем, что,с целью упрощения процесса, на 5 Н дибензо-о,д -цнклогептен-. 5 он действуют газообразным аммиаком в присутствии четыреххлористого титана,полученный 5 И-дибензо-Го,д-циклогептен-имин ацилнруют в присутствииакцептора кислоты до соответствующего ацилнмина, который подвергают. взаимодействию с метиллитнем, наобравовавщийся прн этом ациламид 81 действуют кислотой или основаниемс.последующей обработкой полученного:при этом ацилнмина формулы Бюл, В 23Шепард и Даниэл Дж Ко., Инк. (Сюа7 (088.8)СССР В 89528Изобретение относится к усовершенствованному способу получения5-метил,11-.дигидроН-дибензо(а,й)-циклогептен,10-имина, который обладает Фармакологическими .свойствами и может быть использовани медицине.Известен способ получения 5-метил 10,11-дигидроН-дибензо-(а,й)-циклогептен,10-имина, заключающийся втом, что 12-окси-метил,11-дигидроН-дибензо-(а,д)-циклогептен 5,10-имин подвергают Восстановлению Я .Однако согласно этому способу исходное соединение получают семистадийным синтезом, начиная с 10-бром 5 Н-дибензо-(а,й)-циклогептен-она, который в свою очередь в две стадии получают из 5 Н-.дибензо-(а,й)-.циклогептен-она (21 .Целью изобретения является укрощение процесса за счет сокращения количества. стадий получения целевого продукта.Поставленная цель достигается тем, . что согласно способу получения 5-ме,тил,11-дигидроН-дибензо-(а,й)- циклогептен,10-имина формулысильной кислотой или с ль ым осн нием..Первая стадия проводится В среде инертного органического растворителя, 5 в котором исходные материалы являются растворимыми, в особенности в таком ароматическом растворителе, как толуол, бензол и т.п. Темйература не имеет критического значения и мо- б жет нахоДиться в интервале примерно -10-50 С, предпочтительно в интервале между температурой ледяной бани и комнатной температурой Время реакции 2-10 ч, обычно 3-5 ч. ова н и едлагаемого с дение процесс б на 5 Н-дибензо-(а,й) -циклогептен-он действуют газообразным аммиаком в присутствии четыреххлористого титана, полученный 5 Н-дибензо-(а,д)-циклогептен-имин ацилируют в присутствии акцептора кислоты до соответствующего ацилимина, который подвергают взаимодействию с метнллитием на образовавшийся при этом ациламид действуют кислотой или основанием с последукщей обработкой полученного при этом ацилимина формулы Вторая стадия включает стандартные условия ацилирования,такие какконтактирование двух реагентов всреде инертного органического растворителя, в присутствии акцепторакислоты, например органического основания, в особенности пиридина,который может быть использован какрастворитель, триэтиламина или неорганического основания, в особен 10 ности карбоната щелочного Металлаили смолы в щелочной Форме или т.п.Продолжительность и температурареакции 1-6 ч прн 0-50 С, 2-4 чпри температуре от температуры15 бани со льдом до комнатной, хотябольшая продолжительность реакциине оказывает вредного влияния.Третья стадия включает взаимодействие образовавшегося на.предыдущей стадии ацилимина с литийорганическим соединением в средеинертного органического растворителя, простом эфире, таком как дизтиловый эфир, тетрагидрофуран,12-диметоксиэтан, и перемешиваниепри 0-50 С, предпочтительно прикомнатной температуре, в течение0,5-4 ч, предпочтительно примерно1-3 ч. Более продолжчтельное время перемешивания не оказывает вредного влияния.Четвертая стадия приводит .кобразованию иминового мостика путем,прибавления ациламино-группыу сопряженной двойной .связи, Цик,З 5 лизация может быть осуществленапутем обработки основанием, такимкак гидрат окиси щелочного металла,в частности гидрат окиси натрия иликалия в среде высококипящего раство 40 рителя эфирного типа, такого какдиглим. Реакционная температура 150170 С,продолжительность реакции -о: 24-48 ч,Пятая и последняя стадия, образо 45 ванне соединения Формулы 1, включает дезацилирование иминовой группы. Эти ацильные группы можно удалять путем проведения кислотногоили основного гидролиза при 25-150 Св течение 2-48 ч, предпочтительно6-24 ч. Применяются сильные неорганические кислоты, такие как соляная,серная и т.п., которые могут быть смешаны с органическими кислотами, такими как уксусная и т.п. В случае5 наличия защитнщ, арилсульфонильныхгрупп они также удаляются путем про"ведения гидрогенолиза с избыткомгидрида натрия-бис(2-метоксиэтокси)- алюминия в среде инертного органи 0 ческого растворителя, такого кактолуол при 15-50 С, предпочтительно20-30 С, в течение 6-48 ч, предпочтительно 1 2-24 ч.Преимуществом пр по 5 соба является прове а:в пять стадий вместо девяти, начиная с одного и того же исходноговещества - 5 Н-днбензо-(а,й)-циклогептен-она.П р и м е р 5-Метил,11-дигидроН-.дибензо-(а,й)-циклогептен,10-имин.Первая стадия - получение 5 Н-дибензо(а,й)-циклогентен-. 5-имина.Газообразный аммиак барботируют в течение ЗО мин.в охлаждаемую льдом,(0 перемеавваемую смесь из 25 г 5 Н-дибензо-(а,й)-циклогептен-она и 10 мл четыреххлористого титана в 750 млтолуола. Охлаждающую баню удаляюти перемешивание продолжают при комнаткой температуре. После этого смесь нагревают при температуре кипения с обратньаа холодильником в течение 5,5 ч. Смесь прибавляют к 1 л насыщенного водного раствора карбоната натрия при перемешивании.Толуольный слой промывают 500 млнасыщенного раствора карбоната натрия и 300 мл насыщенного раствора хлористого натрия. Первоначальный водный слой экстрагируют двумя норциями этилацетата по. 500 мл и объе-: диненные экстракты промывают насыщенными растворами карбоната натрия и хлористого натрия. Толуолькую Фазу и экстракты в этилацетате объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют, выпаривая досуха. Остаток после растирания с нетролейным эфиром дает20,6 г 5 Н-дибеизо-(а,й)циклогептен- З 5 5-имина, плавящегося при 60-62 С.На второй стадий получают 5-итолуоЛсульфонимииоН-дибензо-(а,й)- циклргептек.и -Толуолсульфонилхлорид (22,3 г) 40 прибавляют по порциям к охлаждаемому льдом, фперемешйваемому раствору 24 г 5 В-дибензо-(а,й)-циклогептен-имина в 20 О мл.пиридина. Баню с . льдом удаляют и перемешивание про должают вести при комнатной тем"пературе (примерно 20 С), в течение нерабочего конца недели. Прибавляют хлористый метилен (600 мл) и смесь экстрагируют тремя .порциями по 560 мл 1 н. соляной:кислоты. Фазу хлористого метилена сушат над безводнйч сульфатом натрия и концентрируют, выпаривая досуха. Остаток (39,2 г) перекристаллизовывают путем растворения. в ЗОО мл.горячего этанола фильтрованием, концентрированием до объема 500 мл и охлаж.дением для получения 16,7 г 5-и-то.луолсульфониминоН-дибензо-(а,й)" циклогептека, который после пере кристаллизации ив этанола плавится при 156,5-158,5 фС.На третьей стадии получают 5-ме-.тилтолуолсульфонамидоН-дибензо-(а,й)-циклогептен. 5 Раствор 5,0 г 5-И-толуолсульфоннминоН-дибензо-(а,й)-циклогептена в 75 мл безводного тетрагидрофурана перемешивают в атмосфере азота и обрабатывают прибавляемьм по каплям 1,4 М раствором метиллития в длэтиловом эфире. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, в атмосфере азота, реакционную смесь прибавляют к 100 мл 1 0-ного водного раствора хлористого аммония. Смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщен" ным раствором хлористого натрия, фильтруют, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают досуха до получения 6,4 г продукта, который после перекристаллизации из этанола дает 2,8 г 5-метил-и-толуолсульфонамидоН-дибензо-(а,й)-ациклогептена, плавящегося при 175-178 С.На четвертой стадии получают 5-метил-П-толуолсульфонилН-дибензо-(а,й)-циклогептен,10-иминСмесь из 1 г 5-метил-И толуолсульфонамидоН-дибензо-(а,й)-циклогептена и 5 г.таблеток гидрата .окиси калия (86,1) в 50 мл диглима нагревают в маслякой бане при 160- 170 ОС в течение 42 ч, Смесь прибавляют.к 200 мл воды и нейтрализуют (рН 7),при помощй концентрированной соляной кислоты. Раствор экстрагируют двумя порциями по 200 мл диэтилового эфира и каждый из эфирных экстрактов промывают тремя порциями по 100 мл воды. Эфирные экстракты по отдельности сушат над безвод" ным сульфатом натрия, Фильтруют и упаривают досуха до получения соответственно 330 и 100 мг продукта. После перекристаллизации из этанола и сушки получают 5-метилУто. луолсульфонилН-дибензо-(а,й)-циклогептен,10-имин, плавящийся при 1186,5-188,5 С.Йа пятой стадии получают 5-метил,11-дигидроН-дибензо-(а,й)-циклогептен"5,10-имин. Смесь из 290 мг 5-метил-и-толуолсульфонил.-5 Н-дибензо-(а,й)-циклогептен,10-имииа, 5 мл ледяной уксусной кислоты и 5 мл концентрированной соляной кислоты нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. Прозрачный раствор прибавляют к 100 мл воды и вводят 20-ный водный раствор гидрата окиси. натрия до установленин величины рН на уровне 9. Смесь экстрагируют тремя порциямй по 100 мл хлористого метилена. Экстракт промывают,насьзценным водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают для получения 210 мг масла. Масло растворяют в ацетоне и обраба"Заказ 4422/51 Тираж 418 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., ц. 4/5Филиал ППП фПатент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 тывают 142 мг щавелевой кислоты ваЦетоне. Смесь охлаждают и собирают осадок для получения 100 мг 5-метил,11-дигидроН-дибенэо-(а,уциклогептен,10-имина, плавящегосяпри 211-212 С.