Способ получения замещенных в 5-ом положении 5, 10-дигидро 11 н-дибензо (в, е) (1, 4)диазепин-11-онов

ОП ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз Советских Социалистических Республик(23) Приоритет - (3 Р 1795176. 7Р 1931487.5 (43) Опубликован ГостдарстввнныЯ ноетвт Совета Министров СооР но долам наоорвтвниЯ и открытиЯ(45) Дата опубликования описания 131277 ИностранцыРоберт ЭнгельХанс Махлейдт(ФРГ) 2) АЬторы изобретения Матиас Лейтольд нтер Шмид Иностранная фирма-р Карл гомэ ГмбХ) Заявитель 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕНННХ В 5 ПОЛОЖЕНИИ5,10-ДИГИДРОН-ДИБЕНЗО)1),Е 1,4)-ДИАЗЕПИН-ОНОВ одержать в ци азота и (или) ой или двумя и гидроксильруппой с чис 1 до 4, или амещенным ме ом, что сО,аат указанные выгде В, В и ше значейия, а подвергают взаи нием общей фора- атом галогена, ствию с соединеод ния,чаюткотор4-бенто поизвес Т Изобретение относится к области голучения новых, соединений, которые могут найти широкое применение в фармацевтической промышленности и обладают улучшенными свойствами по сравнению с соединениями подобного действия.Предлагаемый способ основан на известной реакции обмена атома галогена на замешенную аминогруппу.Описывается способ получения замешенных в 5-положении 5,10-дигидро- -11 Н-дибензо в,е)1,41-диазепин- -онов общей формулы 1с-с .си,-а,где В - водород или алкльная група с 1-4 атомами углерода;В и В могут быть одинаразлйчнимй и представляютводорода или галогена;В - означает связанное через ато4азота с атомом углерода ацетильнойгруппы насыщенное, моноциклическое,пяти-, семичленное гетероциклическое кольцо, которое можеткле атом кислорода илиможет быть замещено одалкильными группами, и5 нойс или алкоксильнойлом атомов углерода отбензильным радикалом,тильной группой,Способ заключается0 динение общей формулы 1й, оа Н,В 4 имеет указанные вьаце знач ричем в том случае, если пол оединение общей формулы 1, в м Радикал В 4. представляет сосил-пиперазинильную группу следнюю дополнительно перевод ными методами в соединение сЗаказ 1310/548 Тираж 575 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035 Москва )ХРа ская наб, . 4 5Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 левого продукта в свободном состоянии или в виде соли известными приемами.2. Способ по п.1, о т л и ч а юи и й с я тем, что процесс проводят в индифферентном растворителе при температуре его кипения в присутствии связывакнцего кислоту средства,3. Способ по пп.1 и 2, о т л и ч а ю щ и й с.я тем, что в качестве связываюцего кислоту средства применяют избыток вторичного амина формулы П 1Приоритет по признакам:20.08.68Вл - все значения 82 - все значения 1Вз - все значения;Р 4 " все значения, кроме ниже указанного специального.5 20.06.69В 4 - пиперидиновый радикал фор- мулы где К - алкил или алкоксил с числом атомов углерода от 1 до 41 15 В 6 - атом водорода или алкил с числом атомов углерода от 1 до 4езамеменным в 4-положении пиперазиновым радикалом.Процесс проводят в индифферентномрастворителе при температуре его кипения в присутствии связываюшего кислоту средства, причем в качестве последнего можно применять избыток вторичного амина соединения формулыЦелевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли известнымиприемами.П р и м е р 1. 5,10-дигидро--она и 15 мл й -метилпиперазинанагревают с обратным холодильникомз 300 мл абсолютного бензола в течеНие 18 час, затем выпаривают в вакууме, Остаток растворяют в 20 Ъ-нойсоляной киСлоте и раствор выпариваютв вакууме. Остаток перекристаллизовывают из изопропанола - воды. Получают дигидрохлорид с точкой плавления 220 С (разложение), Выход ЗЗЪот теории,дигидрохлорид СНСЕ,)40(мол.вес 423,4),ВычисленоЪ: С 56,741 Н 5,71;30М 13 23 СЕ 16, 75,Найдено, Ъ: С 57,001 Н 5,92М 12,72; СЕ 16,40.П р и м е р 2, 2-Хлор в ,10-дигидро- 1(4-метил-пиперазинил)-ацетил,)-11 Н-дибензо ве с 1,4)-диазепинон.К 7,35 г 2-хлор,10-дигидраН-дибенэо 1 ве) 14-диазепин-онав 400 мл абсолютного толуола прибавляют 22,6 г хлорацетилхлорида и в течение 3 час нагревают с обратным холодильником. Раствор выпаривают ввакууме, осадок нагревают в небольшом количестве толуола и выделенные 45после охлаждения кристаллы 2-хлор-хлорацетил-гидроН-дибензо1 ве С 14 - диазепин - 11-она растворяют в 50 мл абсолютного диоксана,Размешивая при 50 С прикапывакт 10,0 г рЙ -метилпиперазина и нагревают дальнейшие 3 час с обратным холодильником, Раствор выпаривают в вакууме.К оСтатку прибавляют смесь из 20 Ъной водной соляной кислоты и этанола-пиперазинил)-ацетил - 11 Н-дибензоСве) С 141 -диазепин-она. Послеперекристаллиэации из смеси из 10 Ъной соляной кислоты и этанола (2:3)с добавкой активного угля; т.пл,225-228 С (разложения). Выход 78 Ъот теории.Дигидро.лорид СНСЕ,Ь 0,-диаэепинона, 400 мл абсолютноготолуола и 22,6 г хлорацетилхлоридаи путем реакции обменного разложения образовавшегося при этом 3-хлор- хлорацетил,10-дигидро-дибензо в,е С 1,4(-диазепин-она с20,0 г Й -метилпипераэина в 200 мпабсолютного диоксана описанным в примере 2 образом. Дигидрохлорид 3-хлор,10-дигидров С(4-метил-пиперазинил)-ацетил - 11 Н-дибензо ве С 1,4 --диазепин-она получают из основания с эфирной соляной кислотой, который после перекристаллизации из смесииэ этанола - диметилформажда (5;1)подкисленной небольшим количеством20 Ъ-ной соляной кислоты; т.пл. 22 3225 С (с разложением), Выход 57 Ъ оттеории.1(40(мол, вес 457, 8) .Вычислено, Ъ: С 52, 47; Н 5, 07;М 12,24; СЕ 23,23Найдено, Ъ. С 52,20; Н 5,29;М 11,951 И 23,05П р и м е р 4. 8-Хлор,10-дигидро- (4-метил-пиперазинил)-аце- .тил 1-11 Н-дибензо 1 в,е 1,4. диазепин-он,Получают из 10,0 г 8-хлор10-дигидроН-дибенэо Све 1,43 -диазепин-она, 300 мл абсолютного толуола и 22,6 г хлорацетилхлорида ипутем реакции обменного разложенияобразовавшегося при этом 8-хлор- хлорацетил,10-дигидроН-дибенэов,е 1,41 -диазепин-она с 20,0 г1 - метилпиперазина в 200 мп абсолютного диоксана описанным в примере 2 образом. После отгонки диоксанаостаток растворяют в воде, подщелачивают разбавленным аммиаком и встря -хивают с хлороформом, Оставшийся после выпаривания хлороформового экстракта остаток кристаллизуют иэ метанола с добавкой активированного угля,8-Хлор в ,10 - дигидров (4-метил-пиперазинил)-ацетил - 11 Н- дибензов,е (1, -диазепин-он перекристаллиэовывают из этанола- изопропаанола (1: 1), т. пл, 199-201 С. Выход78 Ъ от теории.СН,СЕ И 02 (мол.вес 384,9) .Вычислено,Ъ: С 62,41; Н 5,50;М 14,56; СЕ 9,21Найдено, Ъ: С 62, 30; Н 5, 33;М 14,56; СЕ 9, 39П р и м е р 5, 2-Хлор,10-дигидрб-метил- 4-метил-пиперазинил) -ацетил( -11 Н-дибензо в, е 1, 41 -диазепин-он.7,4 г 2-хлор,10-дигидро-метилН-дибензо в,е (1,41-диазепин- -11-она (полученного путем реакции калиевого соединения 2-хлор,10- -дигидрон-дибенэо в,е) 1,41 -диазепин-она с метилйодидом в диоко сане (точка плавления 213-214 С) и 11,3 г хлорацетилхлорида в течение 4 час нагревают с обратным холодильником в 200 мл абсолютного толуола. Раствор выпаривают в вакууме, остаток перекристаллизовывают из ксилола.8,4 г полученного при этом 2-хлор- -5-хлорацетил,10-дигидро-метил- -11 Н-дибензо в,е 3,1,4 )-диазепин- -она .с точкой плавления 198-220 С в течение 5 час нагревают с обратным холодильником с 10,0 г М -метилпиперазина в 100 мл абсолютного диоксана, Раствор выпаривают в вакууме, к остатку прибавляют аммиак и встряхивают его с хлороформом.После промывки раствором бикарбоната натрия хлороформовые экстракты сушат с сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в этаноле и дигидрохлорид осаждают эфирной соляной кислотой. Он плавится после перекристаллиэации из этанола, смешанного с небольшим количеством водной соляной кислоты; т.пл. 246- 248 С (с разложением), Выход 90 от теории.Дигидрохлорид С Н С 1 Н О (мол.вес 471,8).Вычислено,: С 53,46; Н 5,35;М 11,87; С 1 22,54Найдено,: С 53,20; Н 5,52 уй 11,55 р С 122,65П р и м е р 6, 10-(н -Бутил)-2-хлор,10-дигидро- (4-метил-пипераэинил)-ацетил -11 Н-дибензов,е 1,.4 -диаэепин-он.Получают из 10-( н -бутил)-2-хлср,10-дигидроН-дибензо в,е)1 1,4-диазепин-она (т.пл. 165 фС) ихлорацетилхлорида и путем реакции обменного разложения образовавшегося10-( н -бутил)-2-хлор -5-хлорацетил,10-дигидроН-дибензо в,е 111,41 -диазепина с точкой плавления170 С с Й -метилпиперазином в диоксане согласно описанному в примере 5 методу, Перекристаллизованныйиз этанола с небольшим количествомводной соляной кислоты дигидрохлоридплавится при 250 С (с разложением),Выход 70 от теории.Дигидрохлорид С Н СЕ й 024 31 3 4-11 Н-дибензо в,е (1,4-диазепин-она и 3 г Й -бенэилпиперазинанагревают с обратным холодильникомв 200 мл абсолютного бензола в течение 18 час. Горячий раствор отдекантируют, растворитель отдистиллируютв вакууме, остаток растворяют в разбавленной соляной кислоте и выпариваютв вакууме.Остаток перекристаллизовывают из90-ного этанола; т.пл. 218-220 С (сразложением). Выход 35.Дигидрохлор д С Н СР й 40(мол.вес 499,5),Вычислено,: С 62,53; Н 5,65;М 11,22 у С 614,20Найдено, : С 62,50; Н 5,92;М 11,08; СЕ 14,03П р и м е р 8. 5, 10-дигидро- (1-пиперазинил)-ацетил 1 -11 Н-дибензо в,е 1,4 -диазепин-он.2,2 г 5- ),(4-бензил-пиперазинил)- -ацетилен -5,10-дигидроН-дибензо30 в,е 11,41-диазепин 11-она (полученного из дигидрохлорида соединения примера 7 путем растворения в воде, прибавления 45-ного натрового щелокаи экстракции метиленхлоридом и выпа 35 ривания растворителя) гидрируют в25 мп метанола и 0,5 мл ледяной уксусной кислоты с 0,5 г 10-ного палоладиевого угля при температуре 60 Си давлении 50 атм, По истечении 3 час40 вычисленное количество водорода былопоглощено. После фильтрации от катализатора раствор выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в 20-ной соляной кислоте, выпаривают в вакууме,45 остаток перекристаллизовывают из водного ацетона. Получают дигидрохлоридос точкой плавления 245-2 )7 С (разложение). Выход 70.Дигидро лорид С НгтсЕтН 402(мол.вес 409,3).Вычислено,: С 55,75; Н 5,42;СЕ 17, 32Найдено, : С 56,00; Н 5,71;И 17, 1П р и м е р 9. 5, 10-Дигидро-4- (2- гидр ок сиз тил ) - 1-пиперазинил)-пипераэина нагревают с обратнымхолодильником в 200 мл абсолютногобензола в течение 18 час. После добавки активного угля фильтруют и65 фильтрат выпаривают в вакууме. Оста35 ток растворяют. в разбавленной соля,ной кислоте.:РаствЬр выпаривают н вакууме, остаток перекристаллизовываютиз водного ацетона. Получают дигидрохлорид с точкой плаувления 213- 52 15 С (разложение) . Выход 25 Ъ,Дигидрохлорид С НСЮ М 40Вычислено,Ъ: С 55,63; Н 5,78;И 12,36Найдено, Ъ: С 55,90; Н 6,02; 10М 12,36П р и м е р 10. 5,10-Дигидро- 4-(2-метилбензил) -1-пиперазинил) --ацетил. 11 Н-дибензо н,е) 1,41-диазепин-он.4,3 г 5-хлорацетил,10-дигидроН-дибензо в,е 1,4(-диазепин-она и 5 мл М -(2-метилбензил)-пиперазина нагревают обратным холодильником в 200 мл абсолютного бензола 20в течение 18 час. После добавки активного угля фильтруют. Фильтрат ныпаринают в вакууме. Остаток растворяютв этаноле и к нему прибавляют простойэфир. Выпавшие при этом кристаллы отфильтронываютФильтрат выпаривают ввакууме, остаток растворяют в разбавленной водной соляной кислоте, этотраствор ныпаривают и остаток перекристаллизовывают из водного ацетона. 30аДигидрохлорид плавится при 22-223 С-11 Н-дибензо в,е 1,41-диазепин-она и 20 мл пиперидина нагревают собратным холодильником в 200 мл абсолютного бензола в течение 18 час.После добавки активного угля фильтруют, фильтрат выпаривают н вакууме.Остаток перекристаллизовывают из этанола - простого эфира, т,пл, 19811199 С. Выход 65 от теории.С Н,К О (мол,вес 335,4).Вычйслено,Ъ: С 71,62; Н 6,31;й 12,53Найдено, Ъ: С 71,60; Н 6,45;Н 12,35П р и м е р 12. 5,10-Дигидро-морфолиноацетилН-дибензо в,е1,43-диазепин-он.4,2 г 5-хлорацетил,10-дигидроН-дибензо в,е (1,41 -диазепин-она и 15 мл морфолина нагревают с 60обратным холодильником н 200 мл абсолютного бензола в течение 18 час.После охлаждения выпавший гидрохлорид морфолина отфильтровывают,фильтрат выпаривают в вакууме. Ос-65 таток растворяют в метиленхлориде, этот растнор выпаривают после про- .ывки водой. Остаток перекристаллизовынают из сложного уксусного эфира циклогексана, т.пл. 188-189 С Выход 80 от теорииС, Н, М,О (мол.вес 337,4).Вычислено,%: С 67,64; Н 5,681М 12,45Найдено, : С 67,10; Н 5, 82;М 12,20П р и м е р 13. 5,10-Дигидро-пирролидиноацетилН-дибензо в,е1,4-диазепин-он.4,2 г 5-хлорацетил,10-дигидроН-дибензо н,е 1,4-диазепин-она и 15 мл пирролидина нагревают с обратным холодильником в 200 мл абсолютного бензола в течение 18 час. После добавки активного угля фильтруют и фильтрат выпаривают в вакууме, Для очистки остаток растворяют в метиленхлориде, этот раствор промывают разбавленным натровым целоком и водой и выпаривают в вакууме. Остаток растноряют н небольшом количестве ацетона и подают в колонну с нейтральным селикагелем и элюируют ацетоном. Ацетоновый раствор выпаривают в вакууме, оставшийся остаток плавится при 100- 105 С, Выход 30 от теории.С, НМ О (мол .нес 321, 4) .Вычислено,Ъ: С 71,01 у ЕЕ 5,9 буЙ 13,07Найдено, Ъ: С 70,80; Н 6,26 уН 13,18П р и м е р 14. 5,10-Дигидро- - (гексагидро-азепинил)-ацетил- -11 Н-дибензо в,е 11,41-диазепин- -он.4,2 г 5-хлорацетил,10-дигидро- -11 Н-дибензо н,е) 1,4-диазепин- -она и 15 мл гексагидроазепина (гексаметиленимин) нагревают с обратным холодильником н 200 мл абсолютного бензола в течение 18 час, После отсасывания выпавшего гидрохлорида гексагидроазепина фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток растноряют в горячем изопропаноле и к нему прибавляют горяЧий насышенный раствор фумаровой кислоты в изопропаноле. Выкристаллизовавшийся при охлаждении фумарат плавится при 222-224 С (с разложением) Выход 45 от теории.Фумарат СлНгз ИО СФН 404 (мол.нес 465,5) .Вычислено,%: С 64,51; Н 5,85;Й 9,03Найдено, Ъ; С 64,20 у Н 6,08 уК 9,20П р и м е р 15. 10-( й -Бутил) - -2-хлор,10-дигидроф"(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил 1 -ацетил -11 П- -дибензо в,еЦ 1,41-диазепин-он.3,0 г 10-( н -бутил)-2-хлор- -хлорацетил,10-дигидроН-дибензо 512704- (в,е 11,41-диазепин"она и 3,9 гй в (2-гидроксиэтил)-пиперазина нагревают с обратным холодильником в 80 мл абсолютного диоксана в течение 5 час. После отдистиллирования раст воритель подщелачивают аммиаком и встряхивают с хлороформом. Хлороформовые экстракты промывают водой и после высушивания над сульфатом натрия выпаривают в вакууме. Остаток 10 растворяют в этаноле, дигидрохлорид осаждают концентрированной соляной кислотой. После трехкратной перекристаллизации иэ изор смешанного с небольшим количеством концен- . )5 трированной кислоты, дигидрохлорид плавится при 245 С (с разложением). Выход 65 от теории.Дигидрохлорид С Н С 6 Н 0 (мол.вес 543,9).20Вычислено,%: С 55,21; Н 6,12;й 10,30 у СЯ 19,55Найдено, Ъ: С 54,90 у Н 6,28 уЙ 10,05; СЕ 19,30П р и м е р 16. 5,10-Дигидро- . -метил-пирролидиноацетилН-дибензо в,е 1,41 -диазепин-он.Получают из 5-хлорацетил,10-дигидро-метилН-дибензо в,е 1,4- -диазепин-она и пирролидина в бензоле согласно описанному в примереа 11 способу; т.пл. 135-137 С. Выход 54 от теории.С,Н, Н,О (мол.вес 335,4)Вычйслено,Ъу С 71,62; Н 6,31;й 12,53 35Найдено,Ъ : С 71,30; Н 6,36;Н 2,23П р и м е р 17, 2-Хлор,10-дигидро-пнрролидиноацетилН-дибензо в,е(1,41 -диазепин-он. 409,7 г 2-хлор-хлорацетил,10- дигидроН-дибензо в,е 11,41-диаэепинона (т.пл. 218-219 С, разложение) и 7,1 г пирролидина нагревают с обратным холодильником в 45 150 мл диоксана в течение 3 час. После выпаривания растворителя в вакууме к остатку примешивают избыточный, разбавленный водный аммиак и экстрагируют хлороформом, Хлорофор мовые экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из циклогексана; т.пл.165-167 С. Выход 50 Ъ от теории.С, Н.щ СЕ ВО (мол.вес 355, 8) .Вычислено,Ъ: С 64,14 у Н 5,10;й 11 к 81 у С 9196Найдено, Ъ: С 64,20; Н 5,27 уй 12,05 у СВ 9,92Н р и м е р 18. 2-Хлор,10-дигндро-метил-.пирролидиноацетил- -11 Н-дибензо в,е 1,41-диазепин- -11-он.Получают из 2-хлор-хлорацетил- -5,10-дигидро-метилН-дибензо в,е 1,41-диазепин-она и пирролидина в диоксане согласно описанному в примере 17 способу. Основание растворяют в изопропаноле и гидрохлорид осаждают эфирной солянойкислотой. Он плавится после пере"кристаллизаций из изопропанола притемпературе 261.-263 С(с разложением)Выход 59 от теории.Гидрохлорид С НСЕ, н, О,(мол.вес 406,3).Вычислено,Ъ: С 59,12; Н 5,21;10, 34; СС 17, 45Найдено, Ъ: С 58,90 у Н 5,22 уМ 10,10 у СС 17,15П р и м е р 19. 5,10-Дигидро-метил-пиперидиноацетилН-дибенэо в,еу 14 1-диазепин-он.Получают иэ 5-хлорацетил,10-дигидро-метилН-дибенэо в,е1,4-диазепин-она и пиперидинав бензоле согласно описанному в примере 11 спосОбу. Остаток выпаренногофильтрата растворяют в метиленхлориде, промывают водой и опять выпаривают. Остаток растворяют в разбавленной соляной кислоте и выпаривают ввакууме. Полученный гидрохлорид перекристаллизовывают иэ этанола -сложного уксусного эфира, т.пл. 253255. С (с разложением). Выход 65 оттеории.Гидрохлорид С,НСе у(, О,-диазепин-она и пиперидина в диоксане согласно описанному в примере 17 способу; т.пл. 189-190 С (иээтанола). Выход 71 от теории.С Н ССя 0 (мол.вес 369,8).Вычйслено,Ъу С 64,95; Н 5,45;й 11, 36; С 9,59Найдено, Ъ: С 65,10; Н 5,21;М 11,63 у С 69,62П р и м е р 21. 2-Хлор,10-дигидро-метил-пиперидиноацетилН-дибенэо в,е 1 1,4 диазепин-он.Получают из 2-хлорацетил,)0-дигидро-метилН-дибензо в,еЦ 1,41-диазепин-она и пиперидина в диоксане согласно описанному в примере 17 способу, Полученный тем жесамым образом как в примере 18 гидрохлорид плавится после перекристал-лизации иэ изопропанола при 263268 фС (с разложением). Выход 88 оттеории.Гидрохлорид СНСЕ, Н,О,-диаэепин-она и морфолина в бенэоле согласно описанному в примере 19способу, Гидрохлорид плавится при160-165 С (с разложением); перекристаллиэованный из изопропанола простого эфира). Выход 83 теории,Гидрохлорид С Н СЯ М О-диаэепин-она и морфолина в диоксане согласно описанному в примере2517 способу; т.пл. 226-228 С (из этанола). Выход 71 от теории.СН,ВСЕ М О, (мол.вес 371,8) .Вычислено,%: С 61,38; Н 4,88;й 11, 30 СВ 9,54Найдено, : С 61,30; П 4,89;11,28; С 89,62П р и м е р 24. 2-Хлор,10-дигидро-метил-морфолиноацетилН-дибенэо в,е 1,4-диазепин-он.35Получают из 2-хлор-хлорацетил,10-)угидро-метилН-дибензов,еЗ 1,4-диаэепин-она и морфолина в диоксане согласно описанномув примере 17 способу; т.пл. 147-149 С 40-ацетилен -11 Н-дибенэо в,е 1,4-диазепин-он.Получают иэ 5-хлорацетил,10-дигидро-метилН-дибензо 1 в,е1,4 -диазепин-она и М -метилпиперазина в беизоле согласно описанному в примере 19 способу. Остаток метиленхлорида" растворяют в йзопропаноле и к нему примешивают насыщенный раствор из фумаровоИ кислоты в иэопропаноле, Выпаривают в вакууме и остаток перекристаллизовывают из этанола-ацетонитрила. Полученный дифумарат плавится при 166168 фС. Выход 72 от теории.Дифумарат СН,4 Мд О 2 СНО(мол.вес 596,6). Вычислено,%: С 58 р 38; Ч 5,41;й 9,39Найдено, : С 58, 30; Н 5, 59;М 9,17П р и м е р 26. 10-Этил-хлор- -5, 10-ди гидро- (4-метил-пипераэинил)-ацетил -11 Н-дибенэо в,е 1,4 -диаэепин-он.Получают иэ 10-этил-хлор-хлорацетил,10-дигидроН-дибенэо в,е 1,4 -диазепин-она (т,пл. 155- 157 С) и й -метилпипераэина в диоксане согласно описанному в примере 17 способу . Полученный аналогично примеру 18 дигидрохлорид плавится после перекристаллизации из этанола с добавкой небольшого количества соляной кислоты при температуре 238-240 С (с разложением) . Выход 77 от теории .Дигидрохлорид С Н С 1. М О (мол.вес 485,8).Вычислено,%: С 54,39; Н 5,60;й 11,53Найдено, ; С 54,40; Н 5,51й 11,55П р и м е р 27. 2-Хлор,10-дигидро- н -пропил- (4-метил- -пипераэинил) -ацетил- -11 Н-дибензо в,е 1,4-диаэепин-он.Получают из 2-хлор-хлорацетил- -5,10-дигидро- н -пропилН-дибензо в,е 1,4-диаэепин-она (т.пл. 169-171 С) и М -метилпипераэина в диоксане согласно описанному в примере 17 способу т.пл. 66-69 С ( из 50-ного водного метанола). Выход 62 от теории.С,Н С 6 й 40 (мол.вес 426,9).Вычйслено,: С 64,701 Н 6,38й 13,121 СЕ 8, 30Найдено, : С 64,401 Н 6,36й 13,051 СВ 8,13П р и м е р 28. З-Хлор,10-дигидро"10-метил- 1(4-метил-пиперазинил)-ацетил -11 Н-дибензо в,е 1,4 -диазепин-он.Получают из 3-хлор-хлорацетил- -5,10-дигидро-метилН-дибенэо в,е 1,4-диазепин"она (т.пл.171-173 С) и й -метилпипераэина в диоксане согласно описанному в примере 17 способу; т.пл, 122-123 Со (иэ циклогексана). Выход 85 от теории.С Н СС й 0 (мол,вес 398,9) .Вычислено,: С 63,231 Н 5,811й 14,051 СВ 8, 89Найдено, г С 63,101 Н 5,741М 13,801 СЕ 8,96П р и м е р 29. 5,10-дигидро- - 4-этил-пиперазинил)-ацетил- -11 Н-дибензо в,е 1,4)-диазепин- -11-он.Получают из 5-хлорацетил,10-дигидроН-дибензо в,е 1,4-диазепин-она и М -этилпиперазина в бензоле согласно описанному в при 512704 14мере 19 способу. Дигидрохлорид плавится после перекристаллизации изводного изопропанола при 289-290 Сс разложением. Выход 41 от теории.Дигидрохлорид С Н И М 0-диазепин-она и М в (2-гидроксиэтил)-пиперазина в бензоле согласноописанному в примере 11 способу. Остаток выпаренного фильтрата растворяют в метиленхлориде, промывают водой и выпаривают; т.пл. 80-82 С. Выход 41 от теории.гьнаь М 40 (мол.вес 394,5),Вычислено,: С 66,99; Н 6,64;М 14,20Найдено, Ъ: С 66,80; Н 6,82;М 14,12П р и м е р 31. 5,10-Дигидро-метил- 4-(2-метилбензил)-1-пиперазинил) -ацетил( -11 Н-дибензо в,е11,4-диазепин-он.Получают из 5-хлорацетил,10-дигидро-метилН-дибензо (в, еЦ 1, 4-диазепин-она и М в (2-метилбензил)-пиперазина в бензоле согласноописанному в примеру 25 способу. Полученный фумарат перекристаллизовывают иэ изопропанола; т.пл. 198-201 С-диаэепин-она и М -этилпиперазина в диоксане согласно описанному впримере 19 способу. Перекристаллизованный из содержащего соляную кислоту этанола дигидрохлорид разлагается при температурах выше 270 С. Выход 80 от теории.Дигидрохлорид С, Н СВ, М О-диазепин-она и М -метилпиперазина в бензоле согласно описанному впримере 25 способу. Полученный изизопроганола дифумарат плавится при126-128 С. Выход 52 от теории,ДифУмаРат С Н МО +2 С Н 04(мол,вес 6 10,6),Вычислено,Ъ: С 59,01; Н 5,61;М 9,18Найдено, Ъ С 58, 80; Н 5, 85;М 8,86П р и м е р 34. 4,2 г 5-хлорацетил,10-дигидроН-дибензо в,е11,4-диазепин-она и 10 мл 2-метилпиперидина нагревают с обратнымхолодильником в 200 мл абсолютногобензола в течение 18 час. После выпаривания в вакууме остаток растворяютв метиленхлориде, промывают водой ивыпаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из этанола-простогоэфира; т.пл, 188-189 С. Выход 45 оттеории.С,Н М О (мол.вес 349,4).Вычислейо,Ъ: С 72,18; Н 6,63;М 12,03Найдено, Ъ; С 72, 40; Н б, 44;М 12,20 ЗО П р и м е р 35. 5,10-Дигидро- (3-метилпиперидино)-ацетилН-дибензо в,еЯ,4-диазепин-он.Получают из 5-хлорацетил,10-дигидроН-дибензо в,е (1,4-диазепин-она и 3-метилпиперидина со гласно описанному в примере 34 сгособу. После перекристаллизации изводного метанола т.пл. 112-114 С.Выход 35 от теории.С,Н М О (мол.вес 349,4).45 вычислейо,Ъ: С 72,18; Н 6,63;М 12,03Найдено, Ъ: С 72, 30; П 6, 78;М 11,92Гидрохлорид плавится при темпера туре 210-213 С ( с разложением.П р и м е р 36.5,10-Дигидро- (4-метилпиперидино -ацетиленН-дибензо в,е 11,4-диазепин -11-он.Получают из 5-хлорацетил,10 дигидроН-дибенэо в,е) 1,4-диазепин-она и 4-метилпиперидина согласно описанному в примере 34 способу.После перекристаллизации из абсо лютного этанола т.пл. 202-203 С. Выход 55 ат теории,С,Н М 0 (мол.вес 349,4) .Вычйслено,Ъ: С 72,18 у Н 6,63 уМ 12,03Найдено, Ъ: С 71,90; Н 6,79;М 11 82П р и и е р 37. 5,10-Дигидро- (2-этилпиперидино)-ацетиленН-дибензо в,е 10,4 -диазепин-он.Получают из 5-хлорацетил,10-дигидроН-дибензо в,е 1 1,4 -диазепин-она и 2-этилпиперидина согласно описанному в примере 34 способу.После перекристаллизации из сложногоуксусного эфира - простого эфира т.пл.ЕО168-170 С. Выход 32 от теории,С Н М О (мол.вес 363,5).Вычйслено,Ъу С 72,20; Н 6,93;М 11,56Найдено, : С 72,60 у Н 7,02;М 11,25П р и м е р 38. 5,10-Дигидро- 1(2-этилпиперидино)-ацетил)-10-метилН-дибензо в,е 1 1,4-диазепин-он.Получают из 5-хлорацетил,10-дигидро-метилН-дибензо в,е 1,41-диазепин-она и 2-этилпиперидинасогласно описанному в примере 34 способу. Сырое основание фильтруют черезколонну из селикагеля в смеси из слож ного уксусного эфира и хлороформа(1:1), фильтрат выпаривают в вакууме.Остаток растворяют в эфире и к немупримешивают эфирную соляную кислоту.Выпавший гидрохлорид перекристалли)зовывают из изопропанола - простогоэфирау т,пл. 174 С (с разложением).Выход 65 от теории.Гидрохлорид С Н СЕ й, О-диазепин-она и 4-метоксипиперидина согласно описанному в примере34 способу. После перекристаллизации из сложного уксусного эфира изатем из ацетона - простого эфира,т.пл. 166-167 С, Выход 45 от теории.СНй О, (мол.вес 365,4),Вычислено,Ъ: С 69,02 у Н 6,34 уМ 11,50Найдено, Ъу С 69,20 у Н 6,31 уй 11,72П р и м е р 40. 2-Хлор,10-дигидро- С(2-метилпиперидино)-ацетилН-дибензо в,е 1,4 -диазепин-он.6,4 г 2-хлор-хлорацетил,10- Е)-дигидроН-дибензо в,е) 1,4)-диазепин-она и 9,9 г 2-метилпиперидина в 100 мл диоксана нагревают собратным холодильником в 100 мл Лиоксана в течение 4 час. 11 осле выпаВычислено Ъ; Найдено, Ъу у 1 9, 82; Н 9,51; СЕ 8, 471 Ь, 1 ривания в вакууме к остатку прибавляют воду, подщелачивают аммиаком изкстрагируют хлороформом, Хлороформовые экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпарива.ют. Остаток перекристаллизовываютиэ изопропанола; т.пл. 189-191 С.Выход 65 Сут теории,С Н СЕЙ 0 (мол.вес 383,9)Рычйслено,Ъ: С 65,701 Н 5,78;И 10,95 у СЕ 9,23Найдено, Ъ: С 65,60; Н 5,86;м 11,07 у се 9,32,П р и м е р 41. 2-Хлор, 10 -дигидро- (2-этилпиперидино)-ацетил 1-11 Н-дибензо в,е 1,41-диазепин-он,Получают из 2-хлор-хлорацетил,10-дигидроН-дибензо в,е 1 1,4-диазенин-она и 2-этилпиперидинав изопропаноле согласно описанномув примере 40 способу. После герекристаллизации из толуола т.пл. 181184 С. Выход 56 от теории.С 1 Н,СЕЙ О, (мол.вес 397,9.Вычислено,Ъу С 66,41; Н 6,08;М 10,56 у СЕ 8, 91Найдено, : С 66,20; Н 5,99;й 10,45 у СЕ 8,62П р и м е р 42. 10-Этил-хлор,10-дигидро- у(2-метилпиперидино) --ацетилН-дибензо в,е 1 1,41-диазепин-он,Получают из 10-этил-хлор-хлорацетил,10-дигидроН-дибензо в,е1,4 у -диазепин-она и 2-метилпиперидина в изопропаноле согласно описаиному В примерЕ 40 способу. Послеперекристаллизации из бензина т.пл.112-114 С. Выход 80 от теории.С,Н, СЕЯ О, (мол.вес 411,9) .Вычйслено,Ъ: С 67,07 у Н 6,3 буИ 10,20 у СЕ 8,60Найдено, Ъу С 67,30 у Н 6,55 уИ 10,07 у СЕ 8,70П р и м е р 43. 10-Этил- (2-этилпиперидино)-ацетил.1-5,10-дигидроН-дибензо в,е 1,4-диазепин-он.Получают путем семичасового нагревания 10-этил-хлорацетил,10-дигидроН-дибензо в,е 1,4-диазепин-она и 2-этилпиперидина в диоксане и переработки согласно описанному в примере 34 способу. Остаток из метиленхлорида растворяют вциклогексане и к нему прибавляют эфирную соляную кислоту. Выпавший гидрохлорид перекристаллизовывают из изопропанола - простого эфира; т.пл.178-181 С (с разложением). Выход 55от теории.Гидрохлорид С, НСЕ И,О,-диазепин-она и 4- н -пропилпиперидина в диоксане согласно описанному в примере 43 способу. Полученныйиз растворенного в простом эфиреоснования с эфирной соляной кислотои гидрохлорид плавится после перекристаллизации из изопропанола простого эфира при 210-215 С ( с разложением), Выход 40 от теории.15Гидрохлорид С Н С М о-диазепин-она и 2-метилпиперидинав диоксане согласно описанному в примере 43 способу, Остаток из метиленхлорида растворяют в изопропаноле ик нему прибавляют насыщенный раствориз фумаровой кислоты в изопропаноле.Выкристаллизованний фумарат перекристаллизовивают из ацетона простогоэфира, Он плавится при 150 С (с разложением), Выход 50 от теории.Основание получают из фумаратапутем растворения в воде, подщелачивания с натровым щЕлоком и зкстрагирования метиленхлоридом; т,пл. 106108 С,С,Н М 0 (мол.вес 377,5),Вычислейо,: С 73,18; Н 7,21;М 11,13Найдено, : С 73,40 р Н 7,24 рМ 11,35П р и м е р 46. 8-Хлор,10-дигицро- 2-метилпиперидино)-ацетил- -11 Н-дибензо в,е 1,4 -диазепин - 11-он,Получают 8-хлор-хлорацетил, 10 дигидро - 11 Н-дибензо в, е 1,4 -диа 50зепин-Она (т. пл. 243-245 С) и 2-метилпиперидина в изопропаноле согласноописанному в примере 40 способу. После перекристаллизации из циклогексанаоизопропанола (1: 1), т.пл. 164-166 С 55Выход 65 от теории,СНСЮМ,О (мол,вес 383,9),Вычислено,%: С 65,70; Н 5,78;М 10,95; С 1 9,23Найдено, : С 65,40; Н 5,75;М 10,9 бр С 89,10П р и м е р 47, 5,10-Дигидро- 1(2,б-диметилпиперидино)-ацетил -- 11 Н-дибензо в,е 1,4-диазепин -11-он65 Получают из 5-хлорацетил10-диУгидроП-дибензо в,е 1,4 -диазепин-она и 2,б-диметилпиперидина путем 3,5 час нагревания в диоксане и переработки согласно описанному в примере 34 способу. Промытый водой экстракт метиленхлорида встряхивают с разбавленной,.водной соляной кислотой. Экстракт соляной кислоты выпаривают в вакууме и остаток перекристаллизовывают из изопропанола простого эфира. Точка плавления гидрохлорида 221-223 С (с разложением) Выход 35 от теории.ГидрохлоридС Н сР м 0 (мол. вес 399,9).Вычислено,: С 66,08; Н 6,55;М 10,51; СВ 8,87Найдено, ; С 66,20 у Н 6,45 уМ 10,55 р СЕ 8,68 1, Способ получения замешенных в5-положении 5,10-дигидроН-дибенэов,е 1,4 -диазепин-онов общейФормулыС С-СН - К4где Р - водород или алкильная группа с 1-4 атомами углерода;К и В могут быть одинаковыми или различными и представляют собои атомы водорода или галогена;й 4 означает связанное через атом азота с атомом углерода ацетильной группы насыщенное, моноциклическое, пяти-семичленное гетероциклическое кольцо, которое может содержать в цикле атом кислорода или азота, и/ /или может бить замещено одной или двумя алкильными группами, или гидроксильной, или алкоксильной группой с числом атомов углерода от 1 до 4, или бензильным радикалом, незамещенным или замешенным метильной группой,или их солей, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение общей формулы П 10 =С - СН - Вагде й к и 1 имеют указанные выше значения, а На - атом галогена, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 111 где Вимеет указанные выше значения, с последующим выделением це