Способ получения замещенного имидазола или его нетоксичной фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИРЕСПУБЛИК АЗ 18363 ИСАНИЕ ИЗС)БРЕТЕ ПАТЕНТУ 4-(СН 2)У-СН 2-СН-Х-У 2(нф;)-снрн1 где В 1 Вг В 1 и Вг Н СОСНз, НОг, СГЗ, СНРг, СН 2и-сн 2р где Вз - Нгалоген; Ву - Н; В 5 - ОН или Н,вместе образуют связь, х и у,или разные, - связь или прямойЕ - . 0 - 2. Реагент 1: 4(5)-имидазРеагент 2: реактив Гриньяра. Ре0 Нй- 3 еагент 4: КНЯ 04,Изобретение каса ния замещенных про их нетоксичных имида фармацевтически при единения кислоты.. Производные ими му изобретению имею ЮТ Нф СНЗ, С 2 Н 5 с СЗН 71 ОСНЗ М 021 СРЗ СНР 2, СН 2 Е или галоген; В представляет Н или ется способа изводных им зола, их нето емлемых соле получедазола, ичных, присо-. тоящеулу : даэола по т общую ф где Вз являетсяпредставляет Н илибо элементысвязь, Х и У, имеличные значенияалкил с прямой цчислом от 0 до 2.-Снй В 4-(СНДг СН 2-СН-Х в корой ковые или ОСУДАРСТВЕНОЕ ПАТЕНТНОЕВЕДОМСТВО СССР(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННОГО ИМИДАЗОЛА ИЛИ ЕГО НЕТОКСИЧ НОЙФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМОЙКИСЛОТНО-АДДИТИВНОЙ СОЛИ(57) Использование: в качестве препарата, ингибирующего ароматазу и десмолазу, Сущность изобретения; продукт общей формулы В 2, В 1 и Вг, имеющие одиназличные значения, представля 0 233/64; А 61 К 31/4 Н, СНз или галогеном, В 4В 5 представляет Н или ОНВ 4 и В 5 образуют общуюющие одинаковые или разпредставляют связь, С 1-2епью, а Е является целым1836355 20 19 Таблица 2 Ингибирование ароматазы и дисмолазы в организме человека (СЯСС) под действием испытуемых соединений. Средняя концентрация ингибирования (1 С) представляет концентрацию, которая ингибирует50% фермента,ТаблицаЗ ство различных типов опухолей в кон учавшей 4-(4,4-дифенилбутил)-1 Н-им и крысы с опухолью молочной железДМБА. Количе пе, повходи ольнои группе и в групдазол, в состав которыхвызванной введениемБыло установлено, что соединения по ливхолоднуюводу. Тетрагидрофуранвыпанастоящему изобретению в зависимости от ривали и к раствору добавляли концентризаместителей В 1, В 2, В 1 и В 2 в различной рованную хлористоводородную кислоту, степени рбладают свойствами, ингибирую- Этот раствор охлаждали и путем фильтроващими ароматазу и десмолазу. Среди них 5 ния удаляли осадок, содержащий целевой имеются соединения, ингибирующие аро- продукт в виде хлористоводородной соли, матазу, которые характеризуются высокйм промывали его водой и высушивали, Выход избирательным действием в отношении 14,1 г. Температура плавления 160-168 С, ферментов, что является ценным качеством Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводопри лечении болезней, вызываемых астро родной соли, МеОН-бд): 1,50-2;30 (т, 4 Н), генами, например, рака молочной железы. 3,82 (2 з, 1 Н), 4,65 (т, 1 Н), 5,43 (э, 2 Н), 7,05 Цель изобретения - получения соедине,50 (гп, 16 Н), 8,62 (б, 1 Н).ний в ряду имидазолов, обладающих выше- При использовании аналогичного метоуказанной активностью, да были получены следующие соединения,Поставленная цель достигается тем, что 15 входящие в объем этого изобретения: 4(5)-имидазолальдегид (11) подвергают взаи-, 1-бе нзил-(1-окси-(2-метил фен ил)4- модействию с реактивом Гриньяра (Ш), что -фенилбутилН-имидазо.позволяет получить соединение формулы, Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводов которой В 6 представляет ОН (1 Ч). Реактивы родной соли, МеОН-б 4): 1,50-2,40 (в, 4 Н), Гриньяра получают путем взаимодействия 20 2,21 и 2,15 (23, ЯН), 4,07 (т, 1 Н), 4,70 (а, 1 Н), соответствующего галогенированного угле,49 и 5,46 (2 з, 2 Н), 6,80-7,50 (гп, 15 Н), 8,88 ,водорода со стружками магния в соответс 1- (з, 1 Н).вии с обычным способом. Соединение Щ 1-бензил-(1-окси-(3-метилфенил)4- далее дегидратируют путем нагрева с . -фенилбутилН-имидазол.КНЯ 04, что позволяет получить соединения 25. Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводоформулы , в которой В 4 и Вв образуют родной соли, СОСз): 1,35 - 2,25(а,4 Н),2,26 общую связь М. (э, ЗН), 3,73 (т, 1 Н), 4,62 (в, 1 Н), 5,38 (з, 2 Н),Ненасыщенные производные. затем 6,80 - 7,40 (е, 15 Н); 8,51 (з, 1 Н).гидрогениэируют с образованием соедине-бензил-(1-окси-(4-метилфенил)4- ний формулы (Ц, в которой В 4 и В 5 представ -фенилбутилИ Н-имидазол.ляют водород. Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводо 4Это изобретение иллюстрируется сле- родной соли, СООз),1,40 - 2,40(т,4 Н),2,23 дующими примерами. и 2,24 (2 з, ЯН), 3,74 (т, 1 Н), 4,65 (широкий т,Спектры Н ЯМР определяли при помо Н), 5,38 (3, 2 Н), 6,80-7,40 (т, 15 Н), 8,55 (3, щи аппарата Брукера ЯР 8003 (80 мГц), 35 1 Н).Вещество, выбранное для сравнения, пред-бензил-(1-окси,4-бис(4-метилфенставляло тетраметилсилан, Масс-спектры ил)бутил)-1 Н-имидазол. Температура плавопределяли при помощи аппарата Кратоса ленияхлористоводороднойсоли 155-158 С, М 80 РР с автоматическим пультом. 1-бензил-(1-окси,5-дифенилпентил)- Пример 1. 40 1 Н-имидаэол.Ф4-(4,4-дифенилбутил)-1 Н-имидазол. Спектр Н ЯМР(в виде кислой сернокиса) .1-бензил-(1-окси,4-дифенилбу- лой соли, МеОН-б 4): 1,35-1,90 (т, 4 Н), 2,82 тил)-1 Н-имидазол. (широкий з, ЯН), 4,54 (й, 1 Н), 5,42 (з, 2 Н),2,0 г стружек магния покрывали 60 мл 6,85-7,50 (а, 16 Н), 8,80 (э, 1 Н).сухого тетрагидрофурана. К этой смеси за 1-бензил-(1-окси-(4-метоксифенил)- тем по каплям добавляли раствор 1-бром- -4-фенилбутил)-1 Н-имидазол.3,3-дифенилпропана (22,9 г) в 20 мл сухого Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводотетрагидрофурана с такой скоростью, ко- родной соли, МеОН-й): 1,50-2,30 (а, 4 Н), торая обеспечивала равномерное протека,70 (э, ЯН), 3,79 (1, 1 Н), 4,69 (т, 1 Н), 5,46 (з, ние реакции. После окончания добавления 50 2 Н),6,79(й,2 Н),70-755(з,13 Н),8,85(б, 1 Н). реакционную смесь нагревали с обратным 1-бензил-(1-окси,4-бис(4-метоксихолодильником еще в течение одного часа фенил)бутилН-имидазол.и охлаждали до комнатной температуры. Спектр Н ЯМР (в виде основания, МеРеакционную смесь затем по каплям до- ОН-б 4)1,50-2,20(п 1,4 Н),3,66(т, 1 Н),3,74(з, бавляли к раствору 1-бенэил-имидазол 6 Н), 4,50 (т, 1 Н), 5,24 (з, 2 Н), 6,70-7,60 (гп. к ар бал ьде гида. (7,35 г) в 80 мл 15 Н).тетрагидрофурана при температуре 60 С 1-бензил-4-(2-фторфенил)1-окси- После окончания добавления реакционную фенилбутил)-1 Н-имидаэол.смесь нагревали с обратным холодильни- Температура плавления хлористдводоком в течение 2 часов, охлаждали и вылива- родной соли 160-163 С.30 35 40 50 достижения этого сухую хлористоводородную кислоту в сухом этилацетате. Выход составил 2,9 г. Температура плавления:204-206 С. Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, СОСз): 1,45-2,45 (а, 4 Н), 4,17 (т, 1 Н), 4,67 (с, 1 Н), 5,43 (з, 2 Н). 6,80-7,50 (ггв, 15 Н), 8,43 (3, 1 Н).1-бенэил-4-(2-фторфенил)1-окси- фенилбутилН-имидазол. Температура плавления хлористоводородной соли 168- 1710 С.Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, МеОН-с 4): 1,50-2,30 (а, 4 Н), 3,84 (с, 1 Н), 4,68 (с, 1 Н), 5,49 (3, 2 Н), 6,80 - 7,55 (а, 15 Н), 8,87 (с, 1 Н).1-бензил-(1-окси,5-дифенил пентил) -1 Н-имидаэол.Спектр Н ЯМР (в виде основания, СОСз): 1,2 - 2,2 (а, 6 Н), 3,70 (т, 1 Н), 4,54 (т, 1 Н), 5,46(з, 2 Н), 6,8 - 7,3 (а, 16 Н), 8,58 (з, 1 Н).1-бензил-(1-окси,6-дифенилгексил)- -1 Н-имидазол, Температура плавления хлористоводородной соли 147-149 С,. Спектр НТ ЯМР (в виде хлористоводородной соли, МеОН-б 4): 1,6-2,2 (а, 8 Н), 3,85 (1, 1 Н), 4,60 (с, 1 Н), 5,53 (з, 2 Н). 7,0-7.4 (а, 15 Н), 7,47(з, 1 Н); 8,90(з, 1 Н).1-бен зил-4-(4-этил фе н ил)-1-о кс и- фенилбутилН-имидазол. Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, МеОН): 1,71 (1, ЗН), 1,50- 2,35 (а, 4 Н), 2,57 (Ч, 2 Н), 3,78 (с, 1 Н), 4,68 (т, 1 Н), 5,46 (3, 2 Н), 6,9-7,5 (а, 15 Н), 8,82 (с, 1 Н).1-бензил-4,4-бис-(4-фторфен ил)-1-оксибутилН-имидаэол.Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, МеОН-б 4): 1,50-2,00 (а, 4 Н),3,86(т, 1 Н), 4,70 (1, 1 Н), 5,52 (з, 2 Н), 6,80 - 7,50(а, 14 Н), 8,89 (б, 1 Н),б) 1-бензил-(4,4-дифенил-бутенил)- 1 Н-имидазол. Хлоргидрат 1-бензил-(1-окси,4-дифенилбутил)-1 Н-имидаэола (5,0 г) и 30.0 г безводного бисульфата калия нагревали при температуре 150 С в течение 4 часов. Эту смесь охлаждали, и по каплям добавляли 90 мл этанола для растворения полученного продукта. Эту смесь затем фильтровали, а фильтрат выпаривали до незначительного объема, Добавляли воду и смесь подщелачивали с помощью гидроокиси натрия. Полученный продукт экстрагировали в метиленхлориде, промывали водой и выпаривали до сухого состояния. Полученный продукт затем превращали в хлористоводородную соль, используя для Спектр Н (в виде хлористоводороднойсоли, МеОН-б 4): 2,88-3.05 (а, 2 Н), 4,08 (г. 5 10 15 20 25 1 Н), 5,29 (3, 2 Н), 6,22 - 6,32 (а, 2 Н), 7,00-7,50(а, 16 Н), 8,87 (д, 1 Н).При использовании аналогичного метода были получены следующие соединения,входящие в объем этого изобретения:1-бенэил-4,4-бис(З-метилфенил)-1-бу.тенилН-имидазол.Температура плавления хлористоводородной соли 152-156 С,Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, МеОН-б 4): 2,26 (з, 6 Н), 2,85 -3,05 (а, 2 Н), 3,99 (т, 1 Н), 5,27 (з, 2 Н),6,21-6,31 (а, 2 Н), 76,80 - 7,50 (а, 14 Н), 8,86(гп; 16 Н),1-бензил-4,4-бис(4-метилфенил)1-бутенилН-имидазол. Температура плавления хлоргидрата 128-132 С.1-бензил-4-(4-метоксифенил)-4-фен ил-бутен илН-имидазол.Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, СОС з): 2,70-2,95 (а, 2 Н), 3,951-бензил-(4,5-дифенил-пентенил)- 1 Н-имидазол.Спектр Н ЯМР (в виде основания, СОС з): 2,30 - 2,55 (гп, 2 К), 2,88 (гп, ЗН), 4,93 (3, 2 Н), 5,5 - 6,1 (в, 2 Н), 6,8 - 7,5 (в, 17 Н).1-бе на ил-4-(2-фторфенил)-4-фенил-бутенилН-имидазол.Температура плавления хлоргидрата 195-201 С.Спектр Н ЯМР (в виде основания, СОС 1 з): 2,75-3,00 (в, 2 Н), 4,34 (т, 1 Н), 5,97 (з, 2 К), 5,80-6,10 (в, 2 Н), 6,75-7,50 (гп, 16 Н).1-бензил-4-(4-фторфенил)-4-фен ил- бутенилН-имидазол, Спектр Н ЯМР(в ви 1де основания, СОС 1 э): 2,60-2,95 (в; 2 Н), 3,96 (с, 1 Н), 4,93 (3, 2 Н), 5,80-6,05 (щ, 2 Н), 6,75 - 7,50 (в, 16 Н),1-бе н э ил-(6,6-дифе н ил-ге ксенил)- 1 Н-имидазол. Температура плавления хлоргидрата 184-186 фС.1-бензил-4-(4-зтилфенил)-4-фен ил- бутенилН-имидазол.Спектр Н (в виде хлористоводородной соли, МеОН-с 14): 1,17 (с, ЗН), 2,56 (с 1, 2 Н), 2,93-2,98 (в, 2 Н), 4,03 (т, 1 Н), 5,28 (з, 2 Н), 6,20-6,34 (гп, 2 Н), 7,08-7,41 (в, 14 Н), 7,52 (б, 1 Н), 8,87 (с 1, 1 Н).1-бензил-4,4-бис(4-фторфенил)-1-бутенилН-имидазол,Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, СОС 1 з), 2,78 - 2,94 (в, 2 Н), 4,01 (т, 1 Н), 5,27 (з, 2 Н), 5,82-6,34 (гп, 2 Н), 6,83 - 7,40 (щ, 14 Н), 9,21 (с 1, 1 Н).в) 1-бензил-(4,4-дифенилбутил)-1 Н- имидазол,Хлоргидрат 1-бензил-(4,4-дифенил- бутенил)-1 Н-имидаэола (2,0 г) растворяли в зтаноле и добавляли.каталитическое количество Рс 1/С (1000). Реакционную смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода до тех пор, пока не прекращалось поглощение водорода. Затем смесь фильтровали, а фильтрат выпаривали до сухого состояния. Остаток, который представлял целевой продукт, очищали при помощи испарительной хроматографии, осуществляя злюирование смесью метиленхлорида и метанола. Выход составил 1,3 г. Температура плавления хлористоводоро цной соли 200-202 С.Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, МеОН-с 14): 1,30-1,70 (щ, 2 Н), 1,85-2,20 (в, 2 Н), 2,61 (щ, 2 Н), 3,83 (с,.1 Н), 5,35 (3, 2 Н), 7,05 - 7.50 (гп, 16 Н), 8,89 (з, 1 Н),При использовании аналогичного метода были получены следующие соединения, входящие в объем этого изобретения:1-бензил-4-(2-метил фен ил)-4-фе нилбутилН-имидазол. Температура плавления хлоргидрата 200-205 С.50 55 5 10 15 20 25 30 35 .40 45 Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, СОСэ): 1,30-1,80 (щ, 2 Н), 1,802,15 (в, 2 Н), 2,22 (з, ЗН), 2,48 (с, 2 Н), 4,02 (т,1 Н), 5,31 (3, 2 Н), 6,96 (3. 1 Н), 7,0 - 7,5 (в, 14 Н),9,28 (Я, 1 Н).1-бензил-4-(3-метилфеиил)4-фенилбутилН-имидазол. Температура плавления хлоргидата 148-158 С.Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, СОС 1 з): 1,30-1 80 (щ, 2 Н), 1,802,25 (щ, 2 Н), 2,30 (з, ЗН), 2,49 (т, 2 Н), 3,78 (с,1 Н), 5,29 (3, 2 Н), 6,90 - 7,50 (гп, 15 Н). 9,24 (з,1 Н),1-бензил-4-(4-метилфенил)-4-фенилбутилН-имидазол. Температура плавления хлоргид 1 оата 164-170 С.Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, СОС 1 з): 1,25-1,75 (в, 2 Н), 1,802,25 (гп, 2 Н), 2,29 (з, ЗН), 2,48 (с, 2 Н), 3,78 (т,1 Н), 5,31 (з, 2 Н), 6,80 - 7,50 (в, 15 Н), 9,35 (3,1 Н).1-бен зил-(4,5-дифенилпентил)-1 Нимидаэол. Температура плавления хлоргидрата 166-170" С,Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводородной-соли, МеОН-с 14): 1,15 - 1,90 (в, 4 Н),2,49 (т, 2 Н), 2,81 (гп, ЗН), 5,30(з, 2 Н), 6,90-7,50(щ, 16 Н), 8.82 (з, 1 Н).1-бензил-4-(4-мето ксифенил)-4-фенилбутилН-имидазол. Температура плавления хлоргидрата 180 в 187.Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, МеОН-с 14): 1,25 - 1,70 (в, 2 Н),1,85 - 2,20(гп,2 Н),2,62 (с,2 Н), 3,74(з,ЗН), 3,78(3, 2 Н), 6,80-7,50 (а, 14 Н), 8,92 (б, 1 Н).д) 4-(4,4-дифенилбутил)-1 Н-имидазол.Хлоргидрат 1-бензил-(4,4-дифенилбутил)-1 Н-имидазола (0,6 г), гидрогенизировали в смеси 20 мл 2 н. растворахлористоводородной кислоты и 10 мл этанола при температуре 80 С и использовании вкачестве катализатора Рб/С (10 ). Послепрекращения поглощения водорода реакционную смесь охлаждали, фильтровали ивыпаривали до сухого состояния. Добавляли воду и смесь подщелачивали с помощьюгидроокиси натрия. Полученный продукт затем экстрагировали метиленхлоридом, промывали водой, высушивали с помощьюсульфата натрия и выпаривали до сухогосостояния. Остаток представлял целевойпродукт в виде основания, которое превращали в хлоргидрат в этилацетате, используядля этого сухую хлористо водо родную кислоту. Выход составил 0,2 г, Температура плавления 204 - 206 С,Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводо 1родной соли, МеОН-да): 1,40-1,90 (а, 2 Н),1,90 - 2,30 (в, 2 Н), 2,75 (з, 2 Н), 3,95 (с, 1 Н),7,00-7,40 (гп, 11 Н), 8,72 (б, 1 Н).При использовании аналогичного метода были получены следующие соединения,входящие в обьем этого изобретения:4-4,4-бис(З-метилфенил)бутил)-1 Н-имидазол. Температура плавления хлоргидрата122-129 С.Спектр 1 Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, МеОН-б 4): 1,40-1,90 (а, 2 Н),1,90-2,30(в,2 Н),2,26(з,6 Н),2,73(1,2 Н), 3,85(а, 8 Н), 8,72 (б, 1 Н).44(3,5-диметилфен ил)4-фенилбутил)1 Н-имидазол. Температура плавления хлоргидрата 104-106 С,Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, МеОН-ба): 1,40-1,90 (а, 2 Н),1,90-2,30(гп, 2 Н), 2,23 (з, 6 Н), 2,74 (т, 2 Н), 3,85(Ф, 1 Н), 6,84 (в, 3 Н), 7,22 (гп, 6 Н), 8,72 (б, 1 Н). 4-4-(3,4-д им ет ил фен ил)-4-фен ил бутилН-имидазол. Температура плавленияхлоргидрата 118-121 С,4-4-(2-метилфенил)-4-фенилбутил 1-1 Нимидазол, Температура плавления хлоргидрата 151 - 154,5 С,Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводо 1родной соли, СОС 1 з): 1,50-2,20 (в, 4 Н), 2,22(з, ЗН), 2,71 (т, 2 Н), 4,09 (т, 1 Н), 6.81 (з. 1 Н),7,0 - 7,4 (в, 9 Н), 9,04 (3, 1 Н),5-4-(3-метил фен ил)4-фен илбутил 1-1 Нимидазол, Температура плавления хлоргидрата 140-153 С,Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводо 1родной соли, МеОН-б 4): 1,40-1,85 (а, 2 Н),1,85 - 2,25(в,2 Н),2,27(з,ЗН),2,74(1,2 Н), 3,90(, 1 Н), 6,80-7,30 (а, 10 Н), 8,69 (б, 1 Н).4-4-(4-метилфенил)-4-фенил бутил 1-1 Нимидазол. Температура плавления хлоргидрата 173-177 С,Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, СОСз + 2 капли МеОН-б 4):1,40 - 1,80 (гп, 2 Н), 1,80 - 2,25 (гп, 2 Н), 2,28 (3,3 Н), 2,71 (т, 2 Н), 3,87 (т, 1 Н), 6,86 (б, 1 Н), 7,09(3, 4 Н), 7,21 (а, 5 Н), 8,71 (б, 1 Н),4-4-(4-мето ксифен ил)-4-фен ил бутил)1 Н-имидазол. Температура плавления хлоргидрата 156 - 159 С,Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, СОС 1 з): 1,40 - 1,90 (а, 2 Н), 1,90 -2,30 (в, 2 Н), 2,71 (й, 2 Н), 3,76 (з, ЗН), 3,87 (с,1 Н), 6,82 (б, 2 Н), 6,90 (з, 1 Н), 7,13 (б, 2 Н), 7,21(в. 5 Н), 8,68 (3, 1 Н).4-4,4-бис(4-метоксифенил)бутилНимидазол, Температура плавления хлоргидрата 138 - 142 С.Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, СОС 1 з): 1,40 - 1,25 (в, 4 Н), 2,71(т, 2 Н), 3,75 (з, 6 Н), причем в этом случаеимеет место (т, 1 Н), 6,78 (б, 4 Н), 6,83 (з, 1 Н),7,08 (б, 4 Н), 9,02 (3, 1 Н).4-(4,5-дифенилпентил)-1 Н-имидазол.Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, СОСз): 1,20 - 1,90 (в, 4 Н), 2,57(т, 2 Н), 2,83 (а, ЗН), 6,71 (3, 1 Н), 6,80-7,40 (в,10 Н), 8,84 (3, 1 Н).4-(5,5-дифенил пентил)-1 Н-и мида зол. Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, МеОН-бя); 1,3 - 1,5 (в, 2 Н), 1,5 - 1,7(а,2 Н), 1,8 - 2,3 (в,2 Н), 2,656 (е, 2 Н), 3,746 (т, 1 Н), 7,06-7,2 (а, 11 Н), 8,716 (б, 1 К).4-(6,6-диоген ил гексил)-1 Н-имидазол, Спектр Н ЯМР (в виде основания, СОСз): 1,1 - 1,7 (а, 6 Н), 1,8-2,2 (гп, 2 Н), 2,530 (т, 2 Н), 3,847 (т, 1 Н), 6,685 (з, 1 Н), 7,2 (з, 10 Н), 7,470(з, 1 Н), 9,6(широкий 3, 1 Н),4-4,4-бис(4-метил фенил)бутил 3-1 Н-имидазол. Температура плавления хлоргидрата 176-179 С.4-4-(4-фторфенил)-4-фен илбутилНимидазол. Температура плавления хлоргидрата 175-182 С,.4-4-(2-фто рфенил)-4-фенилбутил)-1 Нимидазол. Температура плавления хлоргидрата 182 - 190 С,4-4-(4-атил фен ил)-4-фен ил бутилНимидазол.Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли МеОН-й): 1,18 (с, ЗН), 1,40-1,90(в, 2 Н), 1,90 - 2,30 (а, 2 Н), 2,57 (с 1, 2 Н), 2,75 (с,2 Н), 3,91 (с, 1 Н), 6,95 - 7.30 (а, 10 Н), 8,73 (б,1 Н),4-4,4-бис(4-фторфенил)бутил)-1 Н-имидазол,Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, МеОН-б 4): 1,40-1,85 (в, 2 Н),1,90 - 2,20 (гп, 2 Н), 2,77 (т, 2 Н), 3,98 (с, 1 Н),6,80-7,40 (в, 9 Н), 8,72 (б, 1 Н).П р и м е р 2,4-4-(4-фторфенил)-4-фенилбутил)-1 Н-имидазол. Концентрированный водный раствор ормиата аммония (0,98 г, 15.6 ммолей) по каплям добавляли к кипящей смеси 1-бензил-4-(4-фторфенил)-4-фенилбутил)-1 Нимидазола (1,5 г, 3,9 ммолей) и 10% Рб/С (0,156 г) в 16 мл 500 этанола, Эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов, Катализатор отфильтровывали, а растворитель выпаривали. Добавляли2 М раствор ИаОН и полученный продуктпосле этого экстрагировали в этилацетате.Фазу этилацетата высушивали и выпаривали до сухого состояния, что позволило получить целевой. продукт. Выход составил 1,02 г,Температура плавления хлористоводородной соли (иэ этилацетата) равнялась 175182 С,Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводо 1родной соли, МеОН-б 4): 1,40-1,90 (а, 2 Н),1,90-2,30 (а, 2 Н), 2,75 (с, 2 Н), 3,96 (с, 1 Н),6,85-7,36 (в, 10 Н), 8,74 (б, 1 Н).В соответствии с вышеуказанной процедурой было получено следующее эамещенное производное:4-4-(2-фторфенил)-4-фен илбутилН- имидазол. Температура плавления хлоргидрата 182-19 С.Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, МеОН-б 4): 1,45 - 1,95 (в, 2 Н),1,95 - 2,30 (в, 2 Н), 2,77 (с, 2 Н), 4,29 (с, 1 Н), 6,85-7,45 (а, 10 Н), 8,74 (б, 1 Н).П р и м е р 3, 4-(4,4-дифенил-бутенил)- 1 Н-имидазол.а) 4-(1-окси,4-дифенилбутил)-1 Н-имидазол. Концентрированный водный растворформиата аммония (4,0 г) по каплям добавляли к кипящей смеси 1-бензил-(1-окси 4,4-дифенилбутил)-1 Н-имидазола (4,5 г) и5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 10% Рб/С (0,5 г) в 50 мл 50% этанола. Эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов, Катализатор отфильтровывали, а растворитель выпаривали.Добавляли 2 М раствор ИаОН и полученный продукт экстрагировали в этилацетате, Фазу этилацетата высушивали и выпаривали до сухого состояния, что позволило получить целевой продукт, который использовали на следующей стадии б).б) 4-(4,4-дифенил-бутенил)-1 Н-имида-.зол.4-(1-0 кси,4-дифенил бутил)-1 Н-имидазол (3,0 г) и 20 г безводного бисульфата калия нагревали при температуре 150 С в течение 2 часов. Эту смесь охлаждали и добавляли 90 мл этанола для растворения полученного продукта, Смесь подщелачивали гидроокисью натрия. Полученный продукт экстрагировали в метиленхлориде, промывали водой и.выпаривали до сухого состояния, Целевой продукт превращали в хлористоводородную соль, используя для этого сухой хлороводород в этилацетате.Температура плавления выше 240 С.Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводо 1родной соли, СОСз): 2,904 - 3,068 (в, 2 Н), 4,116 (с, 1 Н), 6,05 - 6,35 (п 1, 2 Н), 6,998 (б, 1 Н), 7,22-7,25 (в, 10 Н), 8,719 (б, 1 Н).Соединение по настоящему изобретению являются особенно полезными в качестве ингибиторов ароматазы и поэтому успешно применяются при лечении болезней, вызываемых эстрогенами, например, рака молочной железы.Эстрогены являются важными стероидами в физиологии и нормальном развитии молочной железы и половых органов у женщин. С другой стороны, эстрогены стимулируют рост злокачественных опухолей, вызываемых эстрогенами, в частности злокачественных опухолей молочной железы и матки, причем они могут увеличивать опасность развития злокачественной опухоли молочной железы при введении в виде фармацевтических доз в течение длительного периода времени, Избыточное образование эстрадиола также может вызывать другие доброкачественные нарушения в гормонозависимых органах. Важное значение эстрогенов в качестве стимуляторов и/или регуляторов роста злокачественных опухолей подчеркивается тем фактом, что антиэстрогены занимают центральное место 5 при лечении злокачественных опухолей молочной железы, имеющей многочисленные рецепторы эстрогена. Действие антиэстрогенов выражается в связывании рецепторов эстрогена, в результате чего ингибируется биологическое воздействие эстрогенов, 1836355 1410 15 20 25 30 3540 45 50 55 Другим подходом, направленным на блокирование действия эстрогенов, является ингибирование синтеза эстрогенов. Это было достигнуто в клинических условиях с помощью аминоглютетимида, ингибирующего синтез вредных стероидов Синтез эстрогенов можно блокировать путем ингибирования ароматазы фермента, которая является ключевым ферментом в биохимическом синтезе эстрогенов. Ингибирование ароматазы имеет важное значение потому, что некоторые опухоли молочной железы синтезируют эстрадиол и эстрон в этом месте, в результате чего стимулируется постоянный рост опухоли.Способность соединений по этому изобретению ингибировать ароматазу фермента испытывалась в лабораторных условиях.В ходе исследования использовали фермент с ароматазой человека. Этот фермент готовили из плаценты человека, которая отличается большим содержанием этого фермента. Микросомную фракцию (100000 х г осадка) готовили центрифугированием, ферментный препарат испольэовали без дальнейшей очистки. Испытуемые соединения добавляли вместе с 1,2 ( Н)-андростенз3,17-дионом, скорость распада которого составляла 100000 распадов в минуту, и системой генерации ЙАРРН, Концентрации испытуемых соединений равнялись 0,001: 0,01; 0,1 и 1,0 ммоль. Инкубацию производили при температуре 37 С в течение 40 минут. Ароматизация 1,2 ( Н)-андростенз3,17-диона привела к образованию Н 20, Насыщенную тритием воду и насыщенный тритием субстрат легко разделяли при помощи миниколонны "ер-РАК ", в которой происходило поглощение стероида и элюирование свободной воды. Счет радиоактивности вели при помощи жидкостного сцинтилляционного счетчика. Степень ингибирования ароматазы определяли при сравнении радиоактивности .Н 20 у образцов, обработанных ингибитором, и у контрольных образцов, не содержащих ингибитора. Значения средней концентрации ингибирования (1 С) высчитывали в виде концентраций, ингибирующих активность фермента на 50. Эти концентрации представлены втаблице 2,Активность в отношении расщепления боковой цепи холестерина (СЯСС) (десмолаза) измеряли по методу Пазанена и Пелконена ("Стероиды") (43: 517-527, 1984). Инкубацию производили в 1,5 мп пластиковых пробирках Эппендорфа с использованием в качестве единого устройства вибратора Эппендорфа, центрифуги и термостата. В 300 мл инкубационном объеме готовили субстрат (5 ммолей) по методу Ханукоглу и Джефкоута, в который затем добавляли радиоактивный ЗН-холестерин, скорость распада которого составляли 100000 распадов в минуту, (чистоту этого соединения проверяли с помощью тонкослойной хроматографии) в 0,5 О(, "Твине 20", 10 ммоль М 9 С 12, 5 мкмолей цианокетона и 2 ммоля ИАРРН, Контрольные образцы содержали все вышеуказанные вещества, но ферментный препарат инактивировали до инкубации посредством добавления 900 мкл метанола. В качестве источника фермента использовали митохондриальную фракцию (1 мг белка) из плаценты человека или надпочечников коров. После инкубации в течение 30 минут при температуре 37 С реакцию завершали путем добавления 900 мкл метанола; в каждый термастат добавляли маркер, представляющий Спрегненолон со скоростью распада 1500 распадов в минуту, после чего пробирка интенсивно встряхивали, После достижения равновесного состояния в течение 10 минут осажденные метанолом белки отделяли путем центрифугирования (8000 х г в течение 2 минут), а всплывающий слой засасывали в 1 мл пластиковый шприц и переносили в предварительно уравновешенную (75 О метанол) миниколонну. Эту колонну промывали одним мл 75 ф 6 метанола, а затем 3 мл 80 этанола. Элюат 80 О(, метанола помещали в счетную пробирку и добавляли 10 мл сцинтилляционной жидкости, Счет радиоактивности вели с использованием программы с двумя метками в жидкостном сцинтилляционном счетчике ( КВ ВасМ Вета). Типичные значения активности для ферментного препарата плаценты человека и надпочечников коровы соответственно представляли 0,5-3 и 50 - 100 ммолей прегненопона, образованного на мг белка в минуту,В экспериментах по ингибированию полученное вещество(в интервале концентраций от 1 до 100 мкмолей) добавляли к инкубационной смеси в объеме 10-20 мкл обычно в виде раствора в метаноле или этаноле, Такой же объем растворенного вещества добавляли в контрольную инкубационнуюю пробирку. Значения средней концентрации ингибирования (концентрация, вызывающая 50 О ингибирование) определяли графически, а полученные результаты представлены в таблице 2,Противоопухолевое действие исследовали в живом организме в отношении аденокарциномы молочной железы у крыс, вызванной ДМБА, в соответствии со следующим методом. Аденокарциному молочной,+я,и необязательно, когда В представляет замещенную или незамещенную бензильную группу, гидрогенизируют данный продукт или преобразуют данный продукт с поТабл и ца 1 Испытанные соединения Название 4-(4-(4-(метилфенил)-4-фен илбутил)-1 Н-имидазол1-бензил-(4-(4-метилфенил)-4-фенилбутил)1 Н-имидаэол1-бензил-(4-(3-метил фен ил)-4-фен ил бутил)-1 Н-имидаэол4-(4-(3-метилфенил)-4-фенил бутил)-1 Н-имидаэол4-(4-(2-метилфенил)4-фен илбутил)-1 Н-имидаэол1-бензил-(4-(2-метилфенил)-4-фенилбутил)-1 Н-имидазол1-бенэил-(4,5-дифенилпентил)-1 Н-имидазол4-(4,5-дифенилпентил)-1 Н-имидазол4-(4,4-дифенилбутил)-1 Н-имидаэол1-бензил-(4,4,дифенилбутил)-1 Н-имидазол4-(4+метоксифенил)-4-фенилбутил)-1 Н-имидазол4-(4,4-бис)4-метоксифенил)бутил)-1 Н-имидазол4-(4,4-бис(З-метилфенил)бутил)-1 Н-имидазол4 (4-(3,5-диметилфенил)-4-фенилбутил)-1 Н-имидаэол4-(4-(3,4-диметилфенил)-4-фенилбутил)-1 Н-имидаэол4-(4-(3,5-диметилфенил)-4-(З-метилфенил)бутил)-1 Н-имидазол4-(4,4-бис(4-метилфенил)бутил)-1 Н-имидаэол4-(5,5-дифенилпентил)-1 Н-имидаэол4-(6,6-дифенил гексил)-1 Н-имидазол4-(4-(2-фторфенил)-4-фенилбутил)-1 Н-имидазол4-(4-(4-фторфенил)-4-фенилбутил)-1 Н-имидаэол4-(4,4-дифенил-бутен ил)-1 Н-имидазол4-(4,4-бис(4-фторфенил)бутил)-1 Н-имидазол4-(4,4-бис(4-нитрофенил)бутил)-1 Н-имидаэол4-(4,4-бис(4-аминофенил)бутил)-2 Н-имидаэол4 4 4-зтил енил- енилб тил 1 Н-ими азол 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 1 2 3 4 5 6 1 8 9 1 О 11 12 13 14 15 16 мощью реакции переноса водорода для получения соединения общей формулый0-сн,сн,(сн,д,сн,сн-5к,+;где В, Вг, В , Вг, Х, У и 2 имеют указанныезначения,10