Способ получения транс-2-замещенных 5-арил-2, 3, 4, 4а, 5, 9 гексагидро-1 -пиридо (4, 3 ) индолов

Номер патента: 1168094

Автор: Виллард

ZIP архив

Текст

-(СНдп ожениях 4 отношении или различают водород р или меток водород,сил; 3. Спо л и ч а ю деление д осуществля хроматогр ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ ОПИСАНИ-2-ЗАМЕЩЕННЫХ 5-АРИЛ,3,45,9 Ъ-ГЕКСАГИДРОН-ПИРИДО(ИНДОЛОВ общей формулы где атомы водорода ви 9 Ь находятся в трандруг к другу;Х и У - одинаковыеные и ознаили фтор; 3 или 4;Н,ОН С" С(ТТ) этерифицируют оптически активной кислотой - трет-бок-Ь-фенилаланином в инертном растворителеопри температуре от 0 С до комнатной в присутствии дициклогексилкарбодиимида, разделяют дистереомерные эфиры, правовращающие изомеры извлекают, гидролизуют и, в случае необходимости, для получения соединений формулы (1), когда М - -1=0, окисляют хромовой кислотой.2. Способ по п.1, о т л и ч а - ю щ и й с я тем, что до разделения диастереомерных эфиров удаляют 2-бутоксикарбонилзащитную группу трифторуксусной кислотой,б по пп. 1 и 2, о т - и й с я тем, что.разстереомерных изомеров т методом колоночной1168094 18 Таблица. Соединение яН-спиро Подавление свяэыва периодола, мП (ИК) иные вК/1- и.3 -диреомеры по примеру с стереомер по при меру 5Правовращающий ф -эмер по примеру 6Левовращающий -энапо примеру 6 ант иоме 1800 ф- РУ тереомер по приме 23 йравовращающий-энантиомерпо примеру 6Левовращающие 3 -энантиомерыпо примеру 6 3 Составитель И. БочароваТехред Т,Маточка Корректор Л. Бескид ор Т. Колб Заказ 4448/56 нного к ений иРаушс ТиражВНИИПИ Государстпо делам изобр13035, Москва, ЖПодписноитета СССРкрытий д. 4/ я на филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4-(СНг)п- И Изобретение относится к получению новых правовращающих производных, транс-замещенных 5-арил- -2,3,4,4 а,5,9 Ь-гексагидроН-пиридо(4,3-Ъ) индолов, обладающих 5 транквилизирующими свойствами.Известен способ получения рацемических 2-замещенных 5-арил,3,4,4 а 5,9 Ь-гексагидроН-пиридо(4,3-Ь) индолов общей формулыЮ.Х и орода в положе в транссоотнош ях 4 а иии одятся другу У - о онаковые значают до и ор;дород,или токи 4 или их шении е и род25 токсил; Ф С -и ей фор соединение ее сильным транкв обладающегозирующим дейПоставлентем, что согтранс-заме5,9 Ь-гексагиддолов общей твие тигается у получен ил,3,4,4 о(4,3-Ь)и ая цель д асио спос енных-а Н-пиридлыгде атомы водорода в положениях4 а и 9 Ь находятся в транссоотнодруг к другу;Х и У - одинаковые или разныозначают каждый водоили фтор;2 - водород, фтор или меИ - -С=О или-СН-ОНс фи = 3 или 4,ацилированием 4 а, 9 Ь-транс,3,4,4 а,5,9 Ь-гексагидроН-пиридо-(4,3-Ь)индолов, с последующим восстановлениемполученного промежуточного соединения алюмогидридом лития Ц .Указанные соединения обладаюттранквилизирующим действием,Целью изобретения является разработка способа получения одного изоптических изомеров соединений указанной общей формулы с правовращающим фрагментом Формулы этерифицируют оптически активнойкислотой - трет-бок-Е-Фенилаланиномв инертном растворителе при температуре от О С до комнатной в присутст вии дициклогексилкарбодиимида, разделяют диастереомерные эфиры, правовращающие изомеры извлекают, гидролиэуют и,в случае необходимости,для,получения соединений формулы (1), 45 когда И - С = О, окисляют хромовой кислотой.До разделения диастереомерныхэфиров действием молярного избыткатрифторуксусной кислоты удаляют 5 О 2-бутилоксикарбонилэащитную группу.Полученную смесь диастереомеровразделяют методом фракционнойкристаллизации или хроматографии,Предпочтительным методом разделе ния является колоночная хроматография на силикагеле.Найдено, что соединения такоготипа, у которых часть 5-арил,3,34,4 а,5,9 Ь-гексагидроН-пиридо- (4,3-Ъ) индол (А) является право- вращающей, более высокоактивны, чем соединения, у которых указанная часть (А) является левовращающей.П р и и е р 1. Хлористоводород. ный й 3-транс-фтор-(и-фторфенил)-2- 4-окси-(и-фторфенил)- бутил,3,4,4 а,5,9 Ь-гексагидро- -1 Н-пиридо(4,3-Ь) индол и хлористоводородный транс-фтор-(и-фторфенил)-2-14-(и-фторфенил)-3- -бутенил,3,4,4 а,5,9 Ь-гексагидроН-пиридо(4,3-Ь) индол.В реакционный сосуд емкостью 1000 мл, оборудованный магнитной мешалкой и капельной воронкой и поддерживаемый в атмосфере азота, помещают 177 мл 0,94 М борана и в тетрагидрофуране. Раствор охлаждают на ледяной бане и к холодному раствору добавляют в течение 30 мин раствор.25 г (0,0555 моль) 8-фтор- -5-(п-фторфенил)-2-4-окси-(и-фторфенил)бутил -2,3,4,5-тетрагидропиридо(4,3-Ь) индола в 295 мл тетрагидрофурана. Полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 20 мин, затем нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают, упаривают в вакууме и получают жидкий остаток. К нему добавляют смесь 50 мл уксусной кислоты и 50 мл 5 н. соляной кислоты, после чего происходит энергичное выделение газа, Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. фильтрат охлаждают на льду и подщелачивают путем добавления 503-ного (вес/вес) раствора гидроксида натрия Основную смесь экстрагируют дважды 150 мл порциями хлороформа, соединенные органические слои высушивают над сульфатом магния и выпаривают досуха в вакууме, получают желтое твердое вспененное вещество, 25 г. При помощи тонкослойной хроматографии на силикагеле с применением системы растворителя гексан/этилацетат 1:1 (по объему) установлено наличие двух продуктов. Вспененное твердое вещество хроматографируют на колонке с силикагелем и элюируют смесью168094 ридо(4,3-Ь) индола.Быстрее движущий 40 45 50 представляет собой диастереомер.П р и м е р 3. Хлористоводородный 61-транс-фенил-(и-фторбензо ил)пропил,4,4 а,5,9 Ъ-гексагидроН-пиридо(4,3-Ь) индол.В реакционный сосуд емкостью25 мл, оборудованный магнитной мешал 5 1 О 15 20 25 30 35 гексан/этилацетат 1:1 (объем) с контролем фракций при помощи1 -ТСХ, Фракции, содержащие только более подвюкныйпродукт, т.е. 8-фтор- -5-(и- горфенил)-2-4-(и-фторфенил)- -Э-бутенил,3,4,4 а,5,9 Ъ-гексагидроН-пиридо(4,3-Ь) индол, выпаривают досуха, растворяют в ацетоне и превращают в хлористоводородную соль путем добавления безводного хлористого водорода в ацетоне. Полученное более твердое вещество отделяют фильтрованием высушивают, получают 1,5 г Э-бутенил.соединения. Т.пл, 270 - 273 С.Фракции, содержащие только менее подвижный 8-фтор-(и-фторфенил)-2- - 4-окси-(п-фторфенил)бутил,3, 4,4 а,5,9 Ь-гексагидроН-пиридо- (4,3-Ь) индол, выпаривают, растворяют в этиловом эфире и превращают в хлористоводородную соль путем добавления безводного хлористого водорода. Получают 10,8 г этого продукта в виде смеси двух, диастереомеров, Т.пл.241-245 С.Содержание более подвижного Э-бутенил соединенйя возрастает до 1003 при соответствующих повышении кислот- ности и увеличении продолжительности нагрева с обратным холодильником в смеси уксусная кислота/соляная кислота.П р и м е р 2. Процесс проводят аналогично примеру 3, но с применением в качестве исходного вещества 8-фтор-(о-фторфенил)-2-4-(и-фторфенил)бутил,3,4,5-тетрагидропися через силикагель при хроматографии компонент идентифицирован кактранс-дафтор-(о-фторфенил)-24-(п-фторфенил)-3-бутенил -2,3,4,4 а,5,9 Ь - гексагидроН-пиридо(4,3-Ь)индол. Т. пл. 141-142 С,Медленнее движущийся компонентидентифицирован как транс-фтор-(о-фторфенил)-2-4-окси-(и-фторфенил)бутил -2,3,4,4 а,5,9 Ь-гексагидроН-пиридо(4,3-Ъ) индол.Т.пл. 195-197 С, Каждый продукткой и йоддерживаемый в атмосфере 1 азота помещают 0,828 мл (8,0 г,10,3 ммоль) безводного пиридина и10 мл дихлорметана. К раствору добавляют 51 мг (5,17 ммоль) триоксида 5 хрома и полученную темно-краснуюсуспенэию перемешивают в течение15 мин при комнатной температуре. Добавляют одной порцией раствор359 мг (0,862,ммоль) свободного основания 41-транс-фенил- 4-окси- С.4- (и-фторфенил) бутил,3, 4,4 а,5, 9 Ь- -гек с а гидроН-пиридо (4, 3-Ь) индола " в 5 мл дихлорметана. Реакционная смесь быстро превращается в коричне вую суспензию, Ее перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Нерастворимое вещество отделяют Фильтрованием, промывают дихлорметаном и соединенные фильтраты и промывные воды экстрагируют 20 мл 10%-ного раствора гидроксида натрия. Органический слой сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха в вакууме, получают смолу. Смолу 25 очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 1: 1 (по объему) гексан/этилацетат, Фракции, содержащие требуемый продукт, соединяют, выпаривают до получения желтой смолы, смолу растворяют в этиловом эфире и обрабатывают безводным хлористым водородом. Полученную суспензию выпаривают досуха, суспендируют в 3 мл холодного дихлор 35 метана. Образуется бесцветное твердое вещество, которое отделяют фильтрованием и сушат, получают 20 мг указанного соединения. Т, пл. 244- 246,5 С.40П р и м е р 4. Хлористоводород, ный й 2-транс-Фтор-(и-Фторфенил)- -2-3-(п-фторбенэоил)пропил,3,4,4 а, 5,9 Ь-гексагидроН-пиридо(4,3-Ь)индол.В колбу емкостью 100 мл, содержа щую 20 мл дихлорметана и 1,76 мл(21,9 ммоль) пиридина добавляют 1,09 г триоксида хрома и полученную темную суспензию перемешивают в течение 15 мин. Затем добавляют одной 50 порцией раствор 824 мг(1,82 ммоль) свободного основания йК-транс-,8- -фтор-(и-фторфенил)-2-4-окси- -(п-фторфенил)бутил,3,4,4 а,5,9 Ь- гексагидроН-пиридо(4,3-Ь) индола 55 (полученного иэ хлористоводородной соли путем подщелачивания водного раствора гидроксидом натрия, экстрагирования дихлорметаном и выпаривания экстракта досуха) в 10 мл дихлорметана. Полученную красно-коричневую суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и обрабатывают по методике, примененной в примере 10, получают 25 мг требуемого продукта. Т,лл,260-263 С.П р и м е р 5 Разделение диастереомеров йй-транс-фтор- -5-(и-фторфенил)-2-14-окси-(и-Фторфенил)бутил,3,4,4 а,5,9 Ь- -гексагидроН-пиридо(4,3-Ь) индола.А. 5 г смеси диастереомеров хлористоводородного дХ-транс- -Фтор-(и-фторфенил)-2-(4-окси- -(п-фторфенил)бутил,3,4,4 а,5,9 Ь- -гексагидроф-пиридо(4,3-Ь) индола, подученного в примере 3, превращают в свободное основание путем распределения между метиленхлоридом и 10%-ным водным раствором гидроксида натрия, Органическую фазу сушат (Иа, БО 4 ) и выпаривают до образования пены, которую растворяют в 12,5 мл этилацетата и 45 мл гексана прй температуре кипения смеси. После охлаждения в течение ночи выпавший в осадок продукт отделяют фильтрованием и получают 2,24 г продукта. Т.пл.126- 129 С, Его перекристаллизовывают трижды из смеси этилацетат/гексан и получают 1,22 г одного диастереомера. Т.пл, 132-134 С. Это свободноеооснование превращают в хлористоводородную соль путем добавления эфирного раствора хлористого водорода к раствору свободного основания в метаноле и получают 1,30 г, Т,пл, 259-260 С.о Жидкостный хроматографический анализ при высоком давлении показал, что данный продукт является К -диастереомером99%-ной чистоты. В. Маточный раствор после первой кристаллизации выпаривают до.получения смолы, растворяют в этиловом эфире и превращают в хлористоводородную соль путем добавления эфирного раствора хлористого водорода.Оставшееся твердое кристаллическое вещество перекристаллизовывают трижды из смеси ацетонитрил/метанол и получают 1,03 г.второго диастереомера, обозначенного как3 -диастереомер. Т,пл. 237-239 С. Жидкостный хроматографический анализ при высоком давлении показал, что данный продукт содержит около 95 вес.Е чистого 3 -диастереомера.П р и м е р 6. Разделение диастереомеров с 12-транс-фтор-(и-фтор-фенил)-2 г 4-окси-(и-фторфенил)бутил 1-",3,4,4 а,5,9 Ь-гексагидро - 1 Н-пиридо(4,3-Ь)индола,А. Разделение К 3-диастереомера на с -энантиомер и (З-этантиомер.Раствор 2,40 г (5,3 ммоль) рацемического ,-диастереомера, полученного как описано, и 2,0 г. (7,5 ммоль) И-трет-бутоксикарбонил- -.-фенилаланина в 80 мл хлороформа 15 охлаждают на ледяной бане в атмосфере азота. К перемешиваемому раствору добавляют 1,55 г (7,5 ммоль) дициклогексаилкарбодиимида и полученную смесь перемешивают в течение 1 ч 20 при 0 С и еще в течение 1 ч при комнатной температуре. Выпавшее в осадок твердое вещество (мочевину) отделяют фильтрованием и промывают метиленхлоридом. Фильтрат и промывные воды 25 выпаривают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью 5:1 (по объему) метиленхлорид/ этилацетат. фракции, содержащие эфиры М-трет-бутоксикарбонилтфенилаланина 30 соединяют и выпаривают в вакууме и получают 2,5 г белой аморфной пены. К этой пене добавляют 30 мл безВоднои трифторуксуснои кислОты при 35 ОфС и смесь перемешивают на ледяной бане в течение 30 мин, за это время происходит растворение. Трифторуксусную кислоту удаляют выпариванием в вакууме и вращающемся ис- ф парителе без внешнего подогрева колбы. Оставшееся твердое вещество растворяют в холодном метиленхлориде и промывают холодным 1 Х-ным (вес/вес) водным раствором бикарбоната натрия до появления нейтральной реакции на индикаторной рН-бумаге. Нейтральный органический слой сушат (МАЗО), растворитель выпаривают и получают 1,6 г бледно- р) желтой смолы. Смолу очищают хроматографией на 40 г силикагеля Ме сК 230-400 меш, элюируя смесью 35:1 (объем) этилацетат/метанол. Фракции, содержащие Ь-фенилаланиновый эфир 55 К-энантиомера, .и фракции, содержащие Ь-фенилаланиновый эфир 3 -этантиомера, разделяют, выпаривают досуха в вакууме и получают 636 и474 мг соответственно.Перемешиваемый раствор 625 мг-фенилаланинового эфира ы -энантиомера в 10 мл метанола при комнатнойтемпературе Ьбрабатывают 10%-нымводным раствором гидроксида натриядо помутнения, затем перемешиваютв течение 30 мин при комнатной температуре, Удаляют метанол выпариванием при пониженном давлении, затемдобавляют 10 мл воды. Водную суспенйзию экстрагируют метиленхлоридом и соединенные органическиеслои сушат над сульфатом магния,После выпаривания растворителя получают бледно-желтую смолу, которуюрастворяют в ацетоне (5 мл), обрабатывают избытком эфирного раствора хлористого водорода, из которого кристаллизуется в виде пластинок хлористоводородная соль правовращающего сс -энантиомера, 380 мгТ.пл. 251-255 С;о= +32,2(474 мг полученного продукта) аналогичным образом получают левовращающий /3 -энантиомер хлористоводородного 8 - фторв (и-фторфенил) --2- 4-окси-(п-фторфенил)-2,3,4,4 а,5,9 Ь-гексагидроН-пиридо(4,3-Ь) индола. Т.пл. 252-255 С,.33,0 (С = 1,67 в метаноле).Анализ методом жидкостной хроматографии при высоком давлении показал, что чистота о -энантиомера и-энантиомера составляет 993 иболее.В. Разделение 3 -диастереомеранаи 3 -энантиомеры.3 -Диастереомер транс-фторв (и-фторфенил) -2-14-окси-(и-фторфенил)бутил 1-2,3,4,4 а,5,9 Ь-гексагидроН-(4,3-Ь) индола взаимодействует с И-трет-бутоксикарбонил-Е-фенилаланином, затем полученный эфир С-бок-Ь-фенилаланина взаимодействует с трифторуксусной кислотой дпя удаления аминозащитной (с-бок) группы. Затем эфиры аминокислоты хроматографируют для разделения Ь-фенилаланиновых эфиров-энантиомера и 6 -энантиомера Как описано в части А примера 6. Затем разделенные- и р -эфиры гидролизуют отдельно и очищают с целью получения правовращающего-энантиомера .9 1168094и левовращающегося 4 -энантиомера ввиде хлористоводородных солей по методике, описанной в части А примера 6.-Энантиомер: т.пл.240-248 С (разл.)ь = -2,7 (С = 1,67, метанол).Анализ методом жидкостной хроматографии при высоком давлении показал, 10что чистота-энантиомера. составляетоколо 953, а о -энантиомера - 977.Меньшая чистота этих энантиомеровожидается вследствие загрязнения. вышеупомянутогоо -диастереомера Ф (3 -диас 15тереомером.Транквилизаторы согласно изобретению характеризуются снятием такихпроявлений шизофрении у человека,как галлюцинации, враждебность, подо 20зрительность, эмоциональный или соци, альный уход, тоска, волнение и напряженность. Стандартный метод определения и сравнения транквилизирующейактивности соединений этого ряда, 25для которых имеется отличное соотношение с человеком, заключается в определении антагонизма к вызванным амфетамином симптомам у крыс, по ВайсмануГруппы из пяти крыс были помещены З 0в закрытую пластмассовую клетку размерами приблизительно 26 к 42 х 16 см.После непродолжительного периодаакклиматизации в клетке крысам каждойгруппы вводили подкожно (п.к.) испытуемое соединение. Затем спустя 1,5 и25 чим давали интраперитонально(и.п) с 1-амфетамисульфат, 5 мг/кг,Через 1 ч после введения амфетамина"г Гнаблюдали поведение каждой красы .На 40основании данных о поведении после амфетамина с учетом дозы можно определить эффективную дозу испытуемогосоединенйя, необходимую для подавления или блокирования характерногоамфетаминного поведения - движенияпо клетке - для 50 Е подопытных крыс(ЕП ). Выбранное время оценки совпаденйе с пиковым действием амфетамина,составляющим 60-80 мин после его вве 0дения. 10 4 представлены полученные с и 1 -энан начения очищен- иомерами лученны- оводили иса По4 а, 9 Ь- способ под деты при раис ость стви рецепторами,испытаний. ительное асткам свяеден нн мя ной методике некоторы оединения испытаны на блокировать поведение м амфетамина. Результв виде ЕЮО за опред Результаты , полученные длясмеси диастереомеров таких соединений, у которых К содержит вторичнуюспиртовую группу, и с отдельнымидиастереомерами других 4 а,9 Ъ-транс-гексагидропиридоиндолов представлены в табл, 1,В табл, 2 приведены результатыопытов, в которых предлагаемыесоединения, описанные в части А примера 6, сравниваются с соответствующими 3 -замещенными 5-арил,2,3,4-тетрагидропиридо(4,3-Ь) индолами(патент США У 4 001 263). Для каждой пары приведены сначала результаты, полученные с известным соединением (а), затем с предлагаемымсоединением (Ь). В тех случаях,где это указано, испытуемое соединение вводили также орально (п.о)и опыты проводили в течение 48 ч,В табл, 3 приведены результатыопытов, полученные разделеннымидиастереомерами 01- и у 3 - и каждымиз энантиомеров 0,,и 3В каждом случае соединения имеютформулу В табл, зЕП (мг/кг)ными К, (3тприведенной формулы, но поми путем синтеза, Опыты прв течение 72 ч.Ингибиторы связывания Н-спиперидола допаминовымиМетодика и результатыПоказано, что относсредство лекарств к учэывания допамина взаимосвязано с их относительной фармакологической способностью действовать на поведение, вероятно, посредством допаминэвых рецепторов, Лучшее 5 исследование связывания нейролепМтических рецепторов проведено Лей-, зоном с применениемН-спироперидола (спиперона) в качестве меченого лиганда. Была применена следующая методика.3Крысы-самцы 250-300 г были обезглавлены, и мозг немедленно препарировали на охлажденной льдом стеклянной пластинке для удаления полосатого тела ( 100 мг/мозг). Ткань гомогенизировали в 40 объемах (1 г + 40 мл) охлажденного льдом 50 мМ Трис(трис-оксиметиламинометана); буфер ТНАМНС 1, рНч4,7. Гомогенат центрифугировали дважды при 50000 г (20000 об/мин) в течение 10 мик с повторной гомогенизацией промежуточного осадка в свежем буфере ТНАМ (таком же 25 объеме). Конечный осадок осторожно суспендировали в 90 объемах холодного приготовленного (срок хранения менее одной недели) 50 мМ буфера Тгдв - рН 7,6, содержащего 120 мМ 30 хлорида натрия (7,014 г/л), 5 мМ хлорида калия (0,3728 г/л), 2 мМ хлорида кальция (0,222 г/л), 1 Мм хлорида магния (0,204 г/л), 0,1% аскорбиновой кислоты (1 мг/мл) и 10 мкМ паргилина З (100 мкл смеси/100 мл буфера; исходный раствор = 15 мг/10 мл бидистиллировакной воды). Аскорбиновую кислоту и паргилин добавили свежеприготовленными. Суспензию ткани поместили 40 в водную баню при 37 С на 5 мин для обеспечения дезактивации моноаминоксидаэы ткани и затем до употребле:ния держали на льду. Инкубационная смесь состояла иэ 0,02 мл раствора .ингибитора, 1,0 мл гомогената. ткани и 0,10 мл меченого индикатора (Н- . -спироперидол, Г 1 ею Епя 1 апс 1 пас 1 еаг 23,6 кюри/ммоль), приготовленного так, ч"обы получить 0,5 нМ в конечной инкубационной среде (обычно разбавляю,5 мкл исходного раствора 17 мл бидистиллированной воды). Про бирки инкубировали в течение 10 мин при 37 С партиями по три, после чего 0,9 мл от каждой инкубационной пробирки фильтровали через фильтры Ка 1 шап СР/В с применением высоко- вакуумного насоса. Каждый фильтр поместили в сцинтилляционную ампулу в нее добавили 10 мл жидкого сцинтилляционного фтора и каждую ампулу подвергли энергичному завихрению в течение приблизительно 5 с, Пробы оставлены на ночь, чтобы фильтры стали прозрачными, затем оки снова были подвергнуты завихрению, и затем в течение 1,0 мин подсчитали радиоактивность. Связывание рассчитывали как фентамоли (10 моль)Н-спироперидола, связанные 1 мг про теина, Опыты с контрольными растворами (носителр или 1-бутакламол, 10Г 1; 4,4 мг растворили в 200 мкл ледяной уксусной кислоты, затем разбавили до 2,0 мл бидистиллиованной водой для получения 10 М исходного раствора и хранили в холодильнике), растворами слепых проб (д-бутакламол, 10 М;на1 ф ф гмл 10 М исходного раствора, так же, как для 1-бутакламола) и растворами ингибиторов повторяли по три раза, Концентрацию, при которой связывание уменьшалось на 50% (ИКО), оценивали на полулогарифмической бумаге. Нерастворимые лекарства растворяли в 50%-ном этаноле (инкубация в 1%-ном этаноле). Результаты, полученные с различными формами хлористоводородного транс-фтор-(и-фторфенил)-2-1 4- -окси-(п-фторфенил)бутил,3,4, 4,а,5,9 Ь-гексагидроН-пиридо (4,3-Ь)индола, представлены в табл.5)32 Не испытан Н/Ъ) Н 1 О 3,2 Н/Ь/ Н 3,2-32 3,2-10 3,2 Н/Ь/И СН(СН)цис- 3-(4-метил-пиперазинил)пропилиден"(диметилсульфонамидо)-тиоксантен 3,2-10 10 0,32-1,0 10 32Найдено, что для соответствующего аналога 4 а,9 Ъ-цис ЕЭ = 56 мг/кг привремени наблюдения 1 час.Патент США У 3 991 199Патент США 9 3 310 553,Евсг/кг, эа время, ч Способ Соединение введе 4 а 1 5 24 Св Н СН-(Сы ) он

Смотреть

Заявка

2865803, 04.01.1980

Пфайзер Инк

ВИЛЛАРД МАККОВАН ВЕЛЧ

МПК / Метки

МПК: C07D 471/04

Метки: 5-арил-2, гексагидро-1, индолов, пиридо, транс-2-замещенных

Опубликовано: 15.07.1985

Код ссылки

<a href="https://patents.su/10-1168094-sposob-polucheniya-trans-2-zameshhennykh-5-aril-2-3-4-4a-5-9-geksagidro-1-pirido-4-3-indolov.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентов СССР">Способ получения транс-2-замещенных 5-арил-2, 3, 4, 4а, 5, 9 гексагидро-1 -пиридо (4, 3 ) индолов</a>

Похожие патенты