Способ получения замещенного 6-фенил-1, 2, 4-триазол-4, 3-в пиридазина

Союз Советскик Социалистических Республик(51)М, Кл.з С 07 0 487/04// А 61 К 31/50 Государственный комитет СССР по делам изобретений и открыти й(53) УДК 547,856. .07(088.8) Дата опубликования описания 30.12,80 ИностранцыДжордж Роджер Аллен-младший, Джон Вильям Ханифин-младший,Даниэль Брайан Моран и Джей Дональд Олбрайт(71) Заявитель 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕШЕННОГО 6-ФЕНИЛ,2,4-ТРИАЗОЛ 4,38) ПИРИДАЗИНА МяЛ и Я 1 кажды группы, в кил, имеющиимеют значенияс соединением где опреде формулмеет значения, определ ые выше,стью. 1Изобретение относится к способу получения новых замешенных 6-фенил- -1,2,4-триазол,3-впиридазина общей Формулы где Я 1, Яй вти выбран из клюдород или ал йатомов углерода,Ят представляет собой водород,хлор, бром, фтор, цианогруппу, трифторметил, нитрогруппу, аминогруппу,ацетамидогруппу, карбамоил, тиокарбамоил или алкил, имеющий от 1 до4 атомов углерода, при условии, чтопо меньшей мере один из радикаловЯ 1 и Я 1 является водородом, при условии, что если Я 1 и Я оба являютсяводородом, то Яможет быть не метил,и при условии, что если Я 1 и Я обаметил, то Я не может быть водородом,обладающих биологической активноИзвестен способ получения 1,2,4-триазолов на основе гидразинопроизводных 111.Цель предлагаемого изобретения 5 синтез новых соединений, обладающихбиологической активностью.Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соединений вышеуказанной общей формулы, 1 О заключающимся во взаимодействии соединения Формулыкристаллов; т.пл. 197-198 ОС.П р и гл е р б. Получение п-(1,2,4-триазол 4,3-6(пиридаэин-б-ил)-бензоритрила.Смесь из 1,00 г п-(б-хлор-пиридазинил)-бензонитрила в виде кристал лов с т.пл. 236-238 С, 0,84 г формилгидразина и 25 мл п-бутилового спирта перемешивают при температуре образования Флегмы в течение 17 ч45 мин. Растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток растираютс этиловым спиртом. Смесь профильтровывают и твердое вещество перекристаллизовывают из диметилформамидаи воды и получают п-(1,2,4-триазол,З-Ь(пиридазин-б-ил)-бензонитрил ввиде твердого вещества оранжевогоцвета, т, пл. 272-274 фС.П р и м е р 7. Получение м-(7-метил,2,4-триазол 4,3-В)пиридазин-б-ил)-бензонитрила.Смесь из 3,0 г м-(б-хлор-метил-пиридазинилбензонитрила в видетвердого вещества кремового цвета,1,57 г Формилгидраэина и 100 мл бутилового спирта нагревают в против вотоке при перемешивании в течение18 ч. Реакционную смесь охлаждают наледяной бане и фильтруют для сбораобразовавшегося твердого вещества.Конечный продукт по этому примеру 5 перекристаллизовывают затем из метив среде растворителя, выбранного из группы низших предельных спиртов,при кипячении с выделением целевого продукта.П р и м е р 1. Смесь из 14,6 г п-(6-хлор-метил-пиридаэинил)-бенэонитрила, 9,4 г формилгидразина и 175 мл бутилового спирта перемешивают при орошении флегмой в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют удалением растворителя, концентрат растирают в порошок с петролейным эфиром 1 ф и фильтруют. Отфильтрованный осадок сушат на воздухе и желтое твердое вещество дважды перекристаллизовывают из метилового спирта, полученные. светложелтые кристаллы снова .перек ристаллизовывают из метанола и получают продукт, укаэанный в начале примера; т.пл. 240-243 С.П р и м е р 2. Получение и-(3- -этил-метил,2,4-триазол (4,3-81 20 пиридазин-б-ил)-бенэонитрила.Навеску в 1,48 г гидразина уксусной кислоты растворяют в 50 мл бутилового спирта при нагревании, затем добавляют 4,58 г п-(б-хлор-метил- д 5 -З-пиридазинил)-бенэонитрила, и после нагревания еще дополнительно в течение 10 мин и происходит полное растворение. Затем раствор нагревают с противотоком в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют и получают 5,8 г оранжевого твердого вещства, которое отгывают петролейным эфиром. Затем продукт растворяют в смеси этилового спирта и ацетона в отношении 1:1 и фильтруют через слой силикагеля. Фильтр обильно промывают ацетоном и объединенные фильтраты концентрируют до желтого твердого вещества. Это вещество растворяют в 100 мл ацетона и раствор охлаждают в смеси сухого льда и ацетона и получают коричневатое твердое вещество, которое собирают Фильтрацией, отмывают обильно петролейным эфиром и сушат на воздухе. Продукт растворяют в мети- ловом спирте, обрабатывают активированным углем и фильтруют. Фильтрат используют для перекристаллизации из метанола, которую повторяют дважды и полученный продукт, высушенный в вакууме, является целевым соединением; т.пл. 242-244 С.П р и м е р 3. Получение 7-метил-(м-нитрофенил)-1,2,4-триазол 4,3-81пиридазина.14,97 г 3-хлор-метил-б-(м-нитрофенил)-пиридазина в виде коричневатого твердого вещества, 7,2 г формилгидраэина и 200 мп бутилового спирта перемешивают с противотокомв. течение 18 ч. Реакционную смесь переливают в другой сосуд и освобождают от нерастворимой части, затем. жидкую Фракцию охлаждают на ледяной бане и получают 13,28 г кристаллического вещества коричневого цвета. Этот продукт растворяют в 300 мл кипящего метилового спирта, затемфильтруют для удаления нерастворимой фракции. Фильтрат осветляют обработкой активированным углем и фильтруют.Фильтрат концентрируют до малогообъема и получают рыжеватокоричневое твердое вещество в качестве конечного продукта, указанного в названии примера; т.пл. 213-218 ОС.П р и м е р 4, Получение 6 в (и - -бромфенил)-1,2,4-триаэол 4,3-81 пиридаэина.Смесь 3,76 г 3-(и-бромфенил)-б-хлорпиридазина, 1,80 г формилгидразина и 50 мл бутилового спирта нагревают до образования флегмы и оставляют противотоком на ночь. Затем реакционную смесь охлаждают и выпавший в осадок продукт отмывают водой, сушат на воздухе и подвергают перекристаллиэации из метилового спирта;т.пл, 209-211 С.П р и м е р 5. Навеску в 2,5 г3-хлор-(и-фторфенил)-пиридазинасмешивают с 1,46 г формилгидразинаи 40 мп бутилового спирта. Смесь нагревают с противотоком и оставляютна ночь. Затем смесь охлаждают наледяной бане и выпавший в осадок продукт собирают фильтрацией, отмывают бутиловым спиртом и оставляютдля просушки на ночь. Высушенный материал перекристаллизовывают из метилового спирта и получают продукт, указанный в начале примера, в виделового спирта и получают кремовогоцвета твердое вещество, т.пл. 214216 фС.П р и м е р 8. Смесь, состоящаяиз 6,0 г З-хлор-б-(Й,4,А -трифтор-м-толил)-пиридазина в виде твердого вещества кремового цвета, 4,74 ггидразина масляной кислоты и 75 мпбутилового спирта перемешивают спротивотоком в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрируют, удаляя растворитель, а концентрат растворяютв этиловом спирте, обрабатывают активированным углем и фильтруют на ледяной бане, а образовавшееся твердоевещество фильтруют и получают продукт,указанный в названии примера. Вещество подвергают перекристаллизации изэтилового спирта и сушат в вакууме.Получают кристаллы; т.пл . 118-120 С,П р и м е р 9. Получение 6- п-бромфенил)-7-метил,2,4-триазол 4,3-83 2 Опиридазина.Смесь 1,5 г 3-(п-тромфенил)-б-хлор-метилпиридазина в виде серого твердого вещества 0,64 г формилгидразинаи 25 мл бутиловогс спирта нагреваютпри помешивании в течение 18 часовс противотоком, Реакционную смесь охлаждают в ледяной бане, Фильтруют итвердое вещество перекристаллизовывают из метилового спирта и получаютпродукт, в виде желтого твердого вещества; т,пл. 219-222 С.П р и и е р 10. Получение 6-(3-бром-п-метоксифенил)-1,2,4-триазол 4, 3-В пиридазина.Смесь, состоящая из 3-(3-бром-метоксифенил)-б-хлорпиридазина,75 мл бутилового спирта и 2,88 г формилгидразина нагревают до образования флегмы и оставляют на ночь в противотоке, Реакционную смесь охлаждают 4 Одо комнатной температуры и продуктсобирают фильтрацией. Затем его перекристаллизовывают из метанола и получают конечный продукт примера в видекристаллов; т.пл, 226-228 ОС.П р и м е р 11, Получение б-(п-хлорфенил)-8-метил,2,4-триазол,3-8.(пиридазина.Навеску из 2,0 г 3-хлор-б-(п-хлорфенил)-4-метилпиридазина в виде розоватого твердого вещества с 1,08 гформилгидразина и 60 мл бутиловогоспирта. Смесь нагревают с обратнымхолодильником в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждают в ледянойбане, полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают петролейнымэфиром и сушат на воздухе. Получаюттвердое вещество буроватого цвета.Продукт перекристаллизовывают из метилового спирта после обработки ак- дотивированным углем и получают белыекристаллы; т.пл. 230-233 С.П р и м е р 12. Получение 3-метил-б- ( А,АА -трифтор-м-топил) -1, 2,4-три-,азоп 4, З-В (пиридазина. 65 Навеска в 6,0 г 3-хлор-б - (%,А,А-трифтор-м-толил)-пиридазина, 3,44 гацетилгидразина и 75 мл нормальногобутилового спирта нагревают с обратным холодильником в течение 48 ч.Растворитель удаляют в вакууме, а остаток растворяют в этиловом спиртеи обрабатывают активированным углем.Фильтрат концентрируют, резко охлаждают и фильтруют, получая оранжевоокрашенное твердое вещество. Перекристаллизацией из метилового спиртаполучают продукт в виде кристаллов:т.пл. 193-194 С.П р и м е р 13, Получение 6-(и-хлорфенил)-1,2,4-триазоп 14,3-8 пиридазина.Смесь 9,0 г 3-хлорв (п-хлорфенил)-пиридазина, 5,1 г формилгидразина и 60 мл бутилового спирта нагревают при температуре образованияфлегмы в течение 40 ч. Реакционнуюсмесь охлаждают, фильтруют и твердуюФракцию промывают петролейным эфиром и водой, Затем продукт нагревают с 125 мл этилового спирта, анерастворимую часть собирают фильтрацией. Фильтрат охлаждают и осадоксобирают и смешивают с нерастворимым материалом, собранным ранее. Объ.единенное твердое вещество перекристаллизовывают из 130 мп этиловогоспирта и получают продукт; т.пл.216218 С в виде кристаллов.П р и м е р 14. Получение 6-(АА,А -трифтор-м-толил)-1,2,4.-триазол4,3-81 пиридазина,Смесь 6,0 г З-хлор-б-(4,А,А-трифтор-м-топил)-пиридазина, 2,78 г формилгидразина и 75 мп бутилового спирта нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение48 ч при температуре образования противотока. Реакционную смесь концентрируют, удаляя растворитель, остаток растворяют в этиловом спирте,обрабатывают активированным углем ифильтруют. Фильтрат охлаждают в ледяной бане и собирают твердое вещество кремового цвета, Это веществонагревают с диэтиловым эфиром и смесьфильтруют. Твердое вещество перекристаллизовывают из этилового эфирауксусной кислоты и получают продуктв виде окрашенных в кремовый цветкристаллов, т,пл. 140-143 С.П р и м е р 15. Получение б-(п-хлорфенил)-З-метил,2,4-триазол4,3-83 пиридаэина. Смесь 9,0 г 3-хлор-б-(и-хлорфенил)-пиридаэина, 7,4 г гидразида пропионовой кислоты и 60 мл бутилового спирта перемешивают при температуре обратного холодильника в течение 48 ч. Смесь резко охлаждают, фильтруют и твердый осадок промывают петролейным эфиром и водой. Вещество перекристаллизовывают из 50 мл этилового спирта и получают продукт в ниде кристаллов; т.пл. 197-199 С.П р и,м е р 16. Получение б-(и-фторфенил)-З-метил,2,4-триазол 4 3 83 пиридазина.Смесь 6,25 г 3-хлор-б-(и-фторметил)-пиридаэина, 4,65 г ацетилгидраэина и 50 мл бутилового спирта нагревают с обратным холодильником до тех пор, пока не получают прозрачный раствор. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют и твердый осадок промывают гексаном и водой. Твердое вещество перекристаллизовывают из 50 мл этилового спирта и получают продукт в виде кристаллов; т.пл.227- 229 С. 15П р и м е р 17. Получение 3-метил- .-6-(м-нитрофенил)-1,2-,4-триазол )4,3-0 пиридазина.Смесь иэ 3,0 г 3-хлор-б(м-нитрофенил) -пиридазина (т .пл . 206-208 С), 2 О 2,0 г ацетилгидраэина и 30 мл бутилового спирта нагревают при температуре обратного холодильника в течение примерно 72 ч и затем Охлаждают Осадок отфильтровывают, промывают последовательно гексаном и водой и сушат на воздухе. Продукт кипятят в 100 мл 95-ного этилового спирта и фильтруют. Нерастворимой фракцией янляется 3-метил-б-(м-нитрофенил) -1,2,4- -триазол 4,3-В(пиридазин; т.пл. 241- ф 243 ОС,П р м е р 18. Получение б-(м-нитрофенил)-1,2,4-триаэол 4,3-01 пиридазина.Это соединение с температурой планления 231-233 фС получают, заменив ацетилгидраэин в примере 17 формилгидраэином.П р и м е р 19.Получение 3-метил- -6-(п-трет-бутилфенил)-1,2,4-триазол 40 4,3-В)пиридазина.Смесь из 5,0 г 3-(п-трет-бутилфенил)-б-хлорпиридаэина 3,13 г ацетилгидразина и 50 мл н-бутанола нагреВают с Обратным хОлОДильникОм В те 45 чение 48 ч. Смесь концентрируют в вакууме и остаток перемешивают со 100 мл воды и 100 мл диэтилового эфира. Смесь .профильтровывают и получают 3,0 г твердого вещества буроватого цвета с температурой плавления 144-14 бфС. Перекристаллизацией из смеси ацетона и гексана получают продукт в виде бледно- желтых кристаллов; т.пл.142-145 С.П р .и м е р 20. Получение б-(п-трет-бутилфенил)-1,2,4-триазол(4,3-0155 пиридазина.Смесь из 5,0 г 3-(п-трет-бутилфенил)-б-хлорпиридазина, 2,54 г формилгидразина и 50 мл н-бутиловогоспирта нагревают с обратным холодиль- щ ником при перемешивании в течение 48 ч. Смесь резко охлаждают и фильтруют. Твердую Фракцию промывают петролей- ным эфиром и водой и сушат в вакууме.Получают 0,80 г продукта. Фильтрат концентрируют в вакууме при температуре ниже 80 фС для получения дополнительного количества продукта, который перемешивают с 150 мл воды и 150 мл диэтилового эфира, собирают фильтрацией и сушат в вакууме. Выход составляет 3,0 г твердого вещества оранжевого цвета. Перекристаллизацией иэ этилового спирта получают продукт н виде белых с оттенком кристаллов, т.пл, 270-275 С.П р и м е р 21. Получение 6 в (п-хлорфенил)-3,8-диметил,2,4-триазол 4, 3-В пиридазина.Смесь из 1,0 г 3-хлор-б-(и-хлорфенил)-4-метилпиридазина, 0,62 г гидразина уксусной кислоты и 10 мл н-бутанола нагревают с обратным холодильником в течение 48 ч. Растворитель удаляют, остаток растворяют н дихлорметане и фильтруют через магнезол, Твердую Фракцию перекристаллизовывают из смеси дихлорметана и гексана и получают 0,6 г твердого продукта с температурой плавления 209-212 С, Перекристаллизация из дихлорметана и гексана дает продукт в виде легко окрашенных розоватых кристаллов; т,пл. 215-217 С.П р и м е р 22, Получение б-(,А,А,А - -трифтор- П -толил)-1,2,4-триазол , 3-01 пиридазина.Смесь из 4,50 г 3-хлор-б - (д,А,А - -трифтор-п-толил)-пиридаэина, 2,09 г формилгидраэина и 100 мл н-бутанола перемешивают при температуре образования флегмы и в течение трех дней нагревают с обратным холодильником. Растворитель удаляют и остаток растворяют в хлористом метилене, пропускают через магнеэол и твердую фракцию фильтрата перекристаллиэонывают из смеси хлористого метилена и гексана и получают продукт(конечный)в виде белых кристаллов, т,пл, 160- 161 О С.П р и м е р 23. Получение 3-метил-б-(АА,А -трифтор-и-толил) -1,2,4- -триаэол 14, 4-Ц пиридазина.Смесь 4, 50 г 3-хлор-б -( АА А -трифтор-п-толил)-пиридазина, 2,5 г гидразина уксусной кислоты и 100 мл нбутанола нагревают с обратным холодильником н течение 3 дней. Растворитель удаляют и остаток растворяют в хлористом метилене, пропуская через магнезол, твердую фракцию из фильтрата перекристаллизовывают из смеси хлористого метилена и гексана и получают конечный продукт в виде буроватых кристаллов, "т.пл . 199-201 фС .П р и м е р 24. Получение б-(м-хлорфенил)-8-метил,2,4-триазол 4,3-01 пиридазина.Смесь 2,0 г З-хлор-б-(м-.хлорфенил)- -4-метилпиридазина, 50 мл н-бутанола и 1,08 г формилгидразина нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч. Смесь концентрируют досуха ввакууме, а остаток растворяют в хлористом метилене. Раствор пропускаютчерез низкую колонку с водным силикатом магния. Элюент нагревают с противотоком, постепенно добавляя гексан до выделения кристаллов. Послеохлаждения и фильтрации получают1,20 г кристаллов, точка плавления173-178 С. Кристаллы в хлористом метйлене пропускают через низкую колонку водного силиката магния, а элюентконцентрируют с добавпением гексанаи получают 0,82 г кристаллов;т.пл. 181-182 С.П р и м е р 25 . Получение б-(м-хлорфенил)-З-метил,2,4-триазол4,3-8(пиридаэина.15Смесь 2,0 г 3-хлор-б-(м-хлорфенилпиридазина, 50 мл н-бутанолаи 1,32 гацетилгидраэина нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч.Смесь концентрируют досуха в вакууме, 20остаток растворяют в хлористом метилене. Раствор пропускают через низкуюколонку водного силиката магния. Элюент нагревают с противотоком, постепенно добавляя гексан до выделениякристаллов. После охлаждения и фильт-арации получают 1,50 г кристаллов;т.пл. 171-172,5 ОС.П р и и е р 26. Получение б-(м-хлорфенил)-3,8-диметил,2,4-триазол З, 3-81 пиридазина.Смесь 7,17 г 3-хлор-б-(м-хлорфенил)-4-метилпиридаэин, 100 мл н-бутаноли и 6,96 г ацетилгидразина нагревают с обратным холодильником втечение ночи. Смесь накрывают, фильт- З 5руют и получают твердое вещество. Вещество растворяют в хлористом метилене, раствор пропускают через низкую колонку водного силиката магния.Элюент отгоняют с обратным холодильником, постепенно добавляя гександо выделения кристаллов. После охлаждения и фильтрации получают 3,30 гкристаллов; т.пл, 193,5-195,5 С.П р и м е р 27.Получени . б-(о-фторфенил)-1,2,4-триазол 14,3-В)пиридазина.Смесь 5,0 г 3-хлор-б-(о-фторфенил)-пиридаэина и 2,88 г формилгидразина в 75 мп н-бутанола нагревают 50с обратным холодильником в течение48 ч и обрабатывают как описано впримере 35. Получают конечный продукт в виде кристаллов, окрашенныхв кремовый цвет, т.пл. 161-163 ОС.П р и м е р 28. Получение 3-метил-б - (о-фторфенил) -1, 2, 4-триазол 4, 3-В пиридазина. Как и в примере 23, смесь 2,5 г 3-хлор-о-фторфенил)- пиридаэина 0 и 1,76 г ацетилгидраэина в 50 мл н-бутанола нагревают с обратным холодильником в течение 48 ч и получают 2,0 г продукта в виде белых с оттенком кристаллов; т.пл. 147-149 фС, 65 П р и м е р 29. Получение б-(м-фторфенил)-1,2,4-триазол с 3,3-В) пиридазина.Смесь З,б г 3-хлор-б-(м-фторфенил) - -пиридаэина(т.пл. 133-135 С) и 2,06 г фтормилгидразина в 50 мп н-бутанола нагревают с обратным холодильником в течение 48 ч, обрабатывают как указано в примере 35 и получают кристаллический конечный продукт; т.пл. 159- 161 С.П р и м е р 30, Получение 3-метил- -6-(м-фторфенил)-1,2,4-триаэол 4,3-Щ пиридазина.Как и в примере 22, смесь 3,0 г З-хлор-б-(м-фторфенил)-пиридаэина, 2,14 г ацетилгидразина и 50 млн-бутанола нагревают с обратным холодильником в течение 48 ч, Получают 2,0 г кристаллического продукта; т.пл.184- 186 С.П р и м е р 31. Получение 6 в (о-хлорфенил)-1,2,4-триаэол (4,3-81 пиридазина.Смесь 5,67 г 3-хор-(о-хлорфенил)- -пиридазина; т.пл. 145-147 С, 3,03 г формилгидразина в 50 мг. бутанола нагревают с обратным холодильником в течение 48 ч и получают 2,3 г продукта в виде бледножелтых кристаллов, т.пл. 156-158 С.П р и м е р 32. Получение 3-метил-б-(о-хлорфенил)-1,2,4-триаэол 4,3-В) пиридазина.Как и в примере 23, смесь 5,5 г 3-хлор-б-(о-хлорфенил)-пиридазина 3,6 г ацетилгидраэина в 75 мл н-бутанола нагревают с обратным холодильником в течение 72 ч и получают 2,2 г продукта в виде белых с оттенком кристаллов, т.пл. 146-148 С.П р и м е р 33. Получение 8.-метил- -6-(А,А,А -трифтор-м-толил 1-1,2,4-триазол 4,3-81 пиридазина.Смесь 8,0 г З-хлор-метил-б-, ,с -трифтор-м-толил)-пиридаэина в виде кремовых кристаллов(т.пл. 123- 126 ОС ),3,52 г формилгидраэина и 125 мп н-бутанола нагревают с обратным холодильником в течение 48 ч, затем концентрируют досуха в вакууме. Остаток в хлороформе пропускают через колонку водного силиката магния, элюент концентрируют и остаток кристаллизуют из смеси СБСЕ и гексана и получают конечный продукт в виде кристаллов, т. пл. 161-188 С.П р и м е р 34. Получение 3,8"диметил-б-(А,а, А -трифтор-м-толил)- -1,2,4-триазол 4,3-8 пиридазина.Как и в примере 23, смесь 8,0 г 3-хлор"метил-б-(А, й, о -трифтор-мтолил)-пиридазина, 4,34 г ацетилгидразина и 125 мл н-бутанола нагревают с обратным холодильником в течение 48 ч и получают 3,9 г продукта в ви.це кристаллов; т.пл. 196-198 С.-1,2,4-триаэол 4,3-Впиридазина.Как и в примере 23, смесь 8,0 гЗ-хлор-метил-б-А,1, А -трифтор-м-толил) -пиридаэина и 4,34 г ацетилгидраэина в 125 мл н-бутанола нагревают с обратных холодильником втечение 48 ч и получают 6,2 г кристаллов кремового цвета, т.пл. 185-187 СП р и м е р Зб. Получение 6-(м-толил)-1,2-триазол 4,3-Впиридазина,Смесь 6,0 г 3-хлор-б-(м-толил)-пиридазина (т, пл. 112-113 фС) и 3,52 гФормилгидразина в 100 мл н-бутаноланагревают с обратным холодильником 15в течение 48 ч и обрабатывают как в-6-(м-толил)-1,2,4-триазол 4,3-В)пиридазина.Как в примере 23, смесь 6,0 г 3-хлор-б-(м-толил) -пиридазина и 4,84 гацетилгидразина в 100 мл н-бутаноланагревают в противотоке в течение 48 чи получают 2,0 г кристаллов кремового цвета,т. пл, 160-162 С.П р и м е р 38. Получение 3-пропилв ( А, А, А.-трифтор-м-толил)-1,2,4-триазол 4,3-В)пиридазина,Смесь 5,0 г З-хлор-б-(А,с,д, -трифтор - м - толил) - пиридазина, 3,94 ггидразида масляной кислоты и 100 млн-бутанола нагревают с обратным холодильником в течение 48 ч. Растворитель удаляют в вакууме, а остатокрастворяют в хлороформеРаствор пропускают через колонку водного силиката магния; элюент концентрируют и получают 3,2 г продукта. Перекристаллизация из смеси хлороформа и гексанадает кристаллы; т.пл. 173-175 оС.П р и м е р 39. Получение 3-этил-б- (д,д -тритор-м-толил) -1,2,4-триазол 4,3-В)пиридазина.Смесь 5,0 г З-хлор-б-А,А,Й-трифтор-м-толил) -пиридазина, 3,40 г гидраэида пропионовой кислоты и 100 млн-бутанола нагревают с обратным холодильником в течение 48 ч. Раствори- отель удаляют в вакууме, а остатокрастворяют в хлороформе, Раствор пропускают через колонку водного силиката магния, элюент концентрируют иполучают 3,0 г кристаллов(из смесихлороформа и гексана); т.пл. 183185 фС.П р и м е р 40, Получение 2-этил-б А,А,А-трифтор-м-толил)-1,24-триазол 4,3-8)пиридазина.Как и в примере 38, 5,0 г 3-хлор- Я-б-(А,с,с -трифтор-м-толил) -пиридазина и 3,40 г гидразида пропионовойкислоты в 100 мл бутанола нагреваютс обратным холодильником в течение48 ч. Получают кристаллы белого цве та(из смеси хлороформа и гексана);т.пл, 194-196 С.П р и м е р 41. Получение 6 в (4-хлор-А,А,А -трифтор-м-толил) - 1,2,4 --триазол 4, З-В 1 пиридазина .Смесь 2;2, г 3-хлор-б-хлорв (трифторметил)-фенил-пиридазин в виде кристаллов кремового цвета(т. пл. 145-147 С),0, 9 г формилгидразина и 50 мл н-бутанола нагревают собратным холодильником в течение48 ч и получают 2,1 г конечного продукта с точкой плавления 211-214 ОС.Перекристаллизация из н-бутанола дает кремовые кристаллы с точкой плавления 217-218 ОС.П р и м е р 42. Получение 3-метил-(4-хлор-А,А,А -трифтор-м-толил) -1,2,4-триазол Я,З-Впиридазина.Как и в примере 23, смесь 2,2 г3-хлор-б-хлор-(трифторметил) --фенил 3-пиридазина и 1,11 г ацетилгидразина в 50 мл бутанола нагревают с обратным холодильником в течение 48 ч и получают конечный продуктв виде кристаллов; т.пл, 267-269 ОС.П р и м е р 43. Получение 6-(3 4-дихлорфенил)-1,2,4-триазол 14,3-Впиридазина,П р и м е р 44. Получение 3-метил-(3,4-дихлорфенил)-1,2,4-триазол,З-В 1 пиридазина.Смесь 2,6 г З-хлор-б-(3,4,-дихлорфенил)-пиридазина и 1,8 г гидразида уксусной кислоты нагревают в50 г н-бутанола в течение 24 ч и получают продукт; т.пл, 267-269 ОС.П р и м е р 45. Получение 3,7,8-триметил-б-фенил,2,4-триазол 4,3-Впиридазина.Навеску 10 г З-хлор,5-диметил-б-фенилпиридазин в виде твердогорозового цвета вещества и 8 г ацетилгидразина и 100 мл н-бутанола принагревании с обратным холодильникомв течение 48 ч. Реакционную смесьохлаждают в водяной бане и полученное твердое вещество фильтруют в вакууме, промывают сначала петролейным эфиром, затем водой и сушат навоздухе, Твердое вещество после обработки активированным углем перекристаллизовывают из этилового спиртаи сушат в вакууме. Получают 3,7,8-триметил-б-фенил,2,4-триазол 4,3-В)пиридазин в виде твердого веществабелого цвета.П р и м е р 46. Получение 7-метил-б-фенил,2,4-триазол 4,3-8 пиридазина.Смесь 1,5 г 3-(п-бромфенил)-6-хлор-метилпиридазин в виде твердого вещества серого цвета, 0,64 гформилгидразина и 25 мп н-бутанолаперемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 18 ч .Реакционную смесь охлаждают в ледяной бане, Фильтруют и твердое вещество перекристаллизовывают из метило-7-метил,2,4-триазол 4,3-8 пири-.дазин.Смесь 10 г этого продукта, 30 мпгидроокиси аммония, 250 мл этиловогоспирта и каталитические количества10-ного палладия на древесном углевстряхивают в аппарате для взбалтывания в течение 18 ч. Поглощение 35фунтов водорода(16,876 кг)заканчивалось за 2 ч. Затем реакциионую смесьфильтруют для удаления катализатора,а фильтрат конденсируют до твердоговещества белого цвета, которое растирают в порошок с петролейным эфиром. Твердое вещество собирают фильтрацией, сушат на воздухе и перекристаллизацией из смеси метанола и этилового эфира уксусной кислоты получают 7-метил-б-фенил,2,4-триазол,3-81 пиридазин в виде белых кристаллов, т.пл. 188 в 1 С. 20П р и м е р 47. Получение 6-фенил,2,4-триазол 4,3-8 пиридазина.10 г З-хлор-б-фенилпиридазина,6,6 г Формилгидразина и 100 мл н-бутанола нагревают с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционнуюсмесь охлаждают на ледяной бане. Полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают петролейным эфиром и водой и сушат на воздухе, получая 6-фенил,2,4-триазол 4,3-В 1 пи- З 0ридазин в виде буроватых кристаллов;т.пл. 138-139 С.П р и м е р 48. Получение 8-метил-фенил,2,4-триазол 4,3-8 пиридазина. 35Смесь 2,05 г 3-хлор-метил-фенилпиридазин в виде твердого вещества кремовой окраски, 1,2 г формилгидразина и 50 мп н-бутанола перемешивают и нагревают с обратным 40холодильником в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрируют, освобождая от растворителя, остаток перемешивают с дизтиловым эфиром. Смесьфильтруют и получают окрашенное вкремовый цвет твердое вещество. это 45вещество перекристаллизовывают изметанола после обработки активированным углем. Метаноловый фильтрат медленно выпаривают при комнатной температуре и наблюдают образование белыхигол вместе с темножелтым маслом.Масло удаляют, а иглы промывают небольшим количеством диэтилового эфира, который сливают, затем иглы перекристаллизовывают из смеси метанола,55диэтилового эфира и петролейного эфира и получают 8-метил-б-фенил,2,4-триазол 4,3-8)пиридазин в виде белыхкристаллов; т,пл. 150-151 С.П р и м е р 49. Получение 3-п-про- щ 0пил-б-фенил, 2, 4-триазол 4, 3-8 пиридазин.Смесь 10 г 3-хпор-фенилпиридазииа, 11,2 г гидразина масляной кислоты и 100 мп н-бутанола нагревают с обратным холодильником в течение 40 ч,Раствор охлаждают и осадок отфильтровывают и промывают петролейным эфиром и водой. Фильтрат концентрируютдо масла, которое образовывало осадокнад добавочным петролейным эфиром.Осадок собирают и промывают петролейным эфиррм и водой. Твердые вещества объединяют и перекристаллизовывают из 30 мл этанола, получая 3-н-пропил-б-фенил,2,4-триазол 4,3-81пиридазин в виде кристаллов;т.пл, 123-125 ОС,П р и м е р 50. Получение 3-этил-б-фенил,2,4-триазол 4,3-81 пиридазина.Смесь 7,6 г 3-хлор-фенилгидразина, 7,4 г гидразида пропионовойкислоты и 60 мп н-бутанола перемешивают при нагревании с обратнымхолодильником в течение 48 ч. Раствор охлаждают в холодильнике, концентрируют для удаления растворителя и растирают в порошок с водой,получая кристаллы. Смесь фильтруют,промывают петролейным эфиром, водойи сушат. Продукт перекристаллизовывают из 20 мп метанола и получают 3-этил-б-фенил,2,4-триазол 4,3-8)пиридазина; т,пл. 133-135 С.Смесь полученного соединения иформилгидразина в н-бутаноле нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч и получают 6-(3,4-дихлорфенил)-1,2,4-триазол 4,3-8 пиридазин.П р и м е р 51. Получение 3-метил- (3, 4-дихлорфе нил )-1, 2, 4-триазол 4, 3-В пиридазина.Смесь 2, 6 г 3-хлор- ( 3, 4 -дихлорфенил)-пиридазина и 1,8 г гидразидауксусной кислоты нагревают в 50 млн-бутанола в течение 24 ч и получаютпродукт, указанный в названии примера.П р и м е р 52. Получение 6- 12-хлор-(трифторметил)-фенил-триазол 4,3-8 пиридазина.Смесь 3-хлор- 2-хлор-(трифторметил 1-фенил-пиридазина в виде кристаллов кремового цвета, 2,2 г, 0,9 гформилгидраэина и 50 мп н-бутаноланагревают с обратным холодильникомв течение 48 ч и получают продукт,указанный в названии примера,П р и м е р 53. Получение 3-метил- 2-хпор-(трифторметил)-Фенил --1,2,4-триазол 4,3-В)пиридазина.Как и в примере 23, смесь 2,2 г3-хлор- 2-хпор-(трифторметил фенил 1-пиридазина и 1,11 г ацетилгидразина в 50 мп н-бутанола нагревают собратным холодильником в течение48 ч и получают продукт, укаэанный вназвании примера.16 15 793399 Формула изобретения 20 25 0 где гру бромрогрпа,кил шей явл если не к 2. быт с я 55 начения, опгают взаимо 5-хлорферазина втным хои получаюримеру,7,2 г 3-хлор-б-нитро-(трифторметил) -фенил 1 пиридаэина в виде кристаллов(т,пл, 151-155 С)подвергают реакции с формилгидразином в противо. - точном н-бутаноле в течение 24 ч и получают продукт, указанный в названии примера.П .р и м е р 55, Получение 3-метил-б-нитро- (трифторметил )-фенил -1,2,4-триазол 4,3-8 пиридазина.Смесь 4,0 г 3-хлор-(4-нитро- в (трифторметил)-Фенил(-пиридазина 1,95 г ацетилгидразина в 40 мл н-бутанола нагревают с обратным холодильником в течение 18 чи получают кристаллический продукт, т.пл. 293-295 ОС.П р и и е р 56. Получение б- -фтор-(трифторметил)-фенил -1,2,4- в .триазол 4,3-8 пиридазина.3-Хлор-б-фтор-(трифторметил)- -Фенил-пиридазина подвергают взаимодействию с формилгидразином, как описано.в примере 34 и получают продукт, укаэанный в названии примера.П р и м е р 57, Получение 3-метил - 4-фтор-З-(трифторметил)-фенил(-1,2, 4-триазол 4,3-В(пиридазина.Как описано в примере 23, 3-хлор-б-фтор-(трифторметил) -фенил )- -пиридазинподвергают реакции с гидразином уксусной кислоты в н-бутаноле с образованием продукта, указанного в названии примера.П р и м е р 58. Получение 3-Метил-хлор-этрифторметил)-фенил -1,2,4- -триаэол 4, 3-8 пиридазина.3-Хлор-б-( 4-хлор-(трифторметил)- -фенил- пиридазина, который подвергают взаимодействию с гидразином уксусной кислоты, как и в примере 23, с образованием конечного продукта с т.пл. 267-269 С.П р и м е р 59, Получение 3-метил-б-(2-хлор-метилфенил)-1,2,4- -триазол 4,3-8 пиридаэина.3-Хлор-б-(2-хлор-метилфенил) - -пиридазина подвергают взаимодействию с гидраэином уксусной кислоты в противоточном н-бутаноле в течение 24 ч с образованием указанного в названии примера продукта.П р и м е р 60. Получение 3-метил- -6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазол ,3-Цпиридазина. Смесь З-хлор-б-(2,3-дихлорфенил -пиридазина и гидразина уксусной к лоты в,н-бутаноле нагревают с обра ным холодильником в течение 24 ч и получают продукт, указанный в наэвнии примера.П р и м е р 61. Получение 6-(2- -метил-б-хлорфенил)-1,2,4-триазол 4,3-8)пиридазина.Смесь 3-хлор-б-(2-метилнил)-пиридазина и формилгид н-бутаноле нагревают с обра лодильником в течение 24 ч,конечный продукт по этому п П р и м е р 62, Получение 613-хлор-(трифторметил)-фенил,2,4-триазол4,3-Ц пиридазина.3-Хлор-б- -хлор-(трифторфенил)- - фенил-пиридазина подвергают взаимо действию с формилгидразином в противоточном н-бутаноле в течение 24 ч собразованием конечного продукта примера 62.П р и м е р 63. Получение 3-метил-б-хлор-(трифторметил)-фенил,2,4-триазол 4,3-8 пиридазина,Смесь 3-хлор-б- (3-хлор-(трифторметил)-фенил-пиридазина и гидразидауксусной кислоты в н-бутаноле нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч и получают указанный вназвании примера конечный продукт. Способ получения замещенного б-фенил,2,4-триазол 4,3-о(пиридазина общей формулы К, й и й ,каждыи выбран из пы, включающей водород и алкил СЗ, К - Водородг Фторс хлОР,цианогруппа, трифторметил, нитуппа, аминогруппа, ацетамидогрупкарбамоил, тиокарбамоил или алС - С при условии, что,по мень- мере, один из радикалов В и К ется водородом и при условии, что Ки й 2 - водород, то й может ыть метилом, и при условии, что Й оба метил, то йне может водородом, о т л и ч а ю щ и йтем, что, соединение формулы где й(, К и Всимеютределенные выше, подвдействию с соединением. Заказ 9636/69 Тираж 495 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035 Москва БРа снаянаб. . 4 5 филиал ППП "Патентф, г. ужгород, ул. Проектная, 4 где В 3 имеет значения, определенныевыше, в среде растворителя, выбранного из группы низших предельных спиртов при кипячении с выделением целевого продукта. Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Р. Эльдерфильд, Гетероциклические соединения.М., "Мир", 1965,т, 7. с.305.