Способ получения 5-фтор-2-метил-1-п метилсульфинилбензилиден инден-3-уксусной кислоты или ее солей

Сотов Советских Социалистических РеспубликОП ИКАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ 886742. Гоеудэротвенный комитет СССР во делаи изобретений31) 486031 (331 США ДК 547.569 2. 07(088. 8 ) Опубликовано 30.11Дата опублнкованн 13 юллетень44описания 01.12.81 и открыт ностр Робе ыФ. Кэаджа, Ричард Ф н 1 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-ФТОР-НЕТИП- ( И-ИЕТИЛСУЛЬФИНИПВЕНЗИЛИДЕН) ИНДЕН- -3-УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ СОЛЕЙ кислородом, затем подвергают конесеции с 1,1-дихлорэтиленом в диетоксиэтане и продукт конденсации .дролизуют 9 ОЖ-ной серной кислогой.Известен способ получения названсоедииений, заключающийся в том;то 1 т М"ИЕтилтиобензил)-2-метил-.ориде подвергают взаимодействиюперФромидом пирдния и полученный- тт-метилсульфинилбеизил) -2-метилЗ-бром-Зф.фторинден обрабатывают карбтоксиметипидом трифенилфосфония соследующим щелочным гндролизом обраовавшейся фосфоновой соли.Недостатком этих способов являетсяогостадийный синтез целевого проукта,Наиболее близким к предлагаемомувляется способ получения 5-фтор-меил"1,т 1-метилсульфийилбенэилиден)-иен-Э-уксусной кислоты илн ее солей,аключающийся в том, что 2-метилфториндаионподвергают взаимодейстс гликолевой кислотой в пирдинеисутствии сильного основания с повию,в пр Йзобретение относится к усоверртен- ют ствованному способу получения 5-фтор- д -2-метил-(И-метилсульфинилбензилтт, и иден)-инден"3-уксусной кислоты или ее ги солей, проявляющих Фармакологическую активность. ттьткИзвестен способ получения 5-Фтор- ч -2-метил-1,тт-метилсульфинилбенэилиден -фт инден-уксусной кислоты или ее солей с заключающийся.в том, что 2-метил- 1 О 1 -фтор-1,тт-метнлсульфинилбенэил)ииден подвергают взаимодействию с М"бром" э сукцинимидом в присутствии перекиси . п безоила в четыреххлористом углероде, з затем дегидробромируют в кипящем пиридине и подвергают конденсации с глико- мн левой кислотой. дИзвестен способ получения 5-фтор- -2-метил-(И "метилсульфинилбензиля иден)инде-уксусной кислоты или ее эр т солей, заключающийся в том,что 1111- д -метилсульфинилбензил)-2-метил- з -бром-фторинден подвергают взаимодействию с магнием и полученное маг-, нийоргаиическое соединение обрабатыва- вь886742 25 следующим окислением полученной 2-ме"тил-.5-фтор-( И-метилтиобензилиден)инден-уксусной кислоты. Выход целевого продукта 237 11.Недостатком этого способа являетсяотносительно невысокий выход целевогопродукта.Цель изобретения - повышение вьпсода целевого продукта.Поставленная цель достигается пред Олагаемым способом получения 5-фтор-метил-(И-метилсульфинилбензил"иден)инден-уксусной кислоты или еесолей, заключающимся в том, что 1-(И-метилтиобензил)-2-метил-фторинданон подвергают взаимодействию с глиоксиловой кислотой или ее сложнымэфиром в присутствии сильного основания и полученную при этом 1-(и-метилтиобензилиден)-2-метил-фтор"инденилиденуксусную кислоту в любойпоследовательности окисляют и изоме-,ризуют с последующим выделением целевого продукта в свободном виде илив виде соли.Изомеризацию предпочтительно проводят в присутствии кислоты или основания.Отличительными признаками способаявляются взаимодействие 1-(и-метилтиобензил)-2-метил-ФторинданЩиа сглиоксиловой кислотой или ее сложнымэфиром, атакже окисление и изомери зация в любой последовательности полученной при этом 1-(и-метилтиобензилиден)-2-метил-фториндеиилиден35уксусной кислоты Вьцсод целевого продукта бОХ.В качестве основания в реакции сглиоксиловой кислотой используют щелочи, особенно в присутствии га;оге 40 . индов тетраалкиламмония, гидроксидытетраалкиламмония, Реакцию проводятбез растворителя или в растворителе,например, спирте, ароматических углеводородах, пиридине, диоксане, ацето 45нитриле, диметилформамиде, триглиме,диметилсульфоксиде, воде или ее смеси с органическим растворителем.Реакционную смесь после конденсации с глиоксиловой кислотой можно не посредственно подвергать изомеризации под действием уже имеющегося основания. Для проведения кислотной изомеризации можно использовать алкилсульфоновые кислоты, арилсульфоновые кис лоты, кислые ионообменные смолы, арилкарбоновые кислоты, алифатические кар" боновые или минеральные кислоты. Изомеризацию проводят без растворителяили в растворителе, например галоидзамещенных углеводородах. Темпера 0 тура реакции составляет от 0 до 150 С.В качестве окислителя используютперекись водорода, основные периодаты, гипогалогениты или органическиенадкислоты, в качестве растворителя - алкановые кислоты, галоидзамещенные углеводороды, эфиры, спиртыили их смеси.П р и м е р 1. 5-фтор-метил-(р-метилтиобензил)-инден.25 г (1,04 моль) стружек магнияпомещают в колбу в атмосфере Ц,с 400 мл эфира. Добавляют 10 мл0,05 молярного р;метилтиобензилмагнийхлорида в эфире и смесь нагревают до 30 С. Добавляют примерно 2-ЗХ39,7 г 0,23 моль) р-метилтиобензил"хлорида в 75 мл толуола. Через3-5 мин.ЖйРазогревание до 32-33 С при пере"мешивании указывает на начало реакции. После выдерживания в течение5 мин добавляют остальной бензилхлорид по каплям в течение 90 мин. Смесьоставляют на 30 мин при перемешивании, Затем в течение 45 мин добавляютпо каплям 5-фтор-метил-инданон.Через 30 мин молочную смесь декантируют от магния. Колбу и остаточный магний прополаскивают толуолом. Реакциюгасят добавлением 120 мл 3 н. сернойкислоты. Нижний слой отбрасывают, Корганическому слою добавляют 80 мл1:1 О серной кислоты, уксусной кислоты,перемешцвают тщательно в течение 1 чи добавляют воду ( 100 мл). Верхнийслой сбрасывают и органический слойпромывают 100 мл воды и 200 мл 2 н.гидроокиси натрия. После окончательной промывки водой органический слойконцентрируют с получением 5-фтор-метил-. (р-метилтиобензил)-индена.Также при использовании р-метилсульфинилбензилхлорида вместо р-метилтиобензилиден.П р и м е р 2, р-Иетилтиобензилгрифенилфосфонийхлорид.,17,3 г р-метилтиобензилхлорида добавляют к 28 г трифенилфосфина в80 мл бензола. Смесь нагревают 4 ч,охлаждают и Фильтрованием собираютполученный р-метилтиобензилтрифенилфосфонийхлорид. Выход 19 г, й 257258 оС.Подобным образом, но при использо-.вании р-метилсульфинилбензнлхлорида,-(р-метилтиобензил)-инден.-3-уксусная кислота.А. 5-Фтор-метил-(р-метилтио- К 41,8 г (147 ммоль) индена (иэбензилиден-индан примера 1) добавляют 150 мл мета"169 мг (1,5 мм) калий трет,бутокси- нольного раствора Тритона В (53,2 гда растворяют в 2 мл ДМСО и обрабаты- сухого основания, 317,5 ммоль) н навают 651 мг (1,5 мм) р-метнлтиобен О гревают в атмосфере азота до 35 С.зилтрифенилфосфонийхлорида, раство- Добавляют 14,63 г глиоксиловой кисренного в 1 мл ДИСО. К этому раствору лоты (198 ммоль), смесь, нагретуюдобавляют 270 мг (1,65 мм) 5-фтор- до 50-55 С, оставляют в течение ча-метил-инданона в 2 мл ДИСО. Раст- са при 50 оС. Затем ее разбавляютвор нагревают при 75 оС в течение , 15 250 мл воды и подкисляют разбавлен 15,5 ч. Добавляют бензол и воду, затем ной серной кислотой, Продукт с выслой бензола 5 раз промывают водой, ходом 903 перекристаллизовывают ссушат йа 2504 и выпаривают досуха в ва- . получением чистого продукта,,.кууме. Выход составляет 915,6 мг. Ве,5-188 оС.щество элюируют через 8 г силнкагеля20 Если гндроокись натрия и тетрабензолом с удалением трифенилфомфин- метиламмонийхлорид или тетраметилоксида. Элюат весит 372 мг после испа- аммонийгидроксид используют вместорения растворителя. Последний подвер- Тритона В в вышеуказанном примере,. гают рехроматографии через 15 г сиди- получают инденилиден-уксуснуюкагеля с применением гексана и полу И кислоту.чают 95,9 мг 5-фтор-.метил-1 р-ме- Если 5-фтор-метил-(р-.метнлтилтиобензилиден)-индана, т, ,67-70 оС. сульфинилбензол)-инден используютВ. 5-Фтор-метил-(р-метилтио- вместо соответствующего диф РЛсое кенияв вышеуказанном примере, получаютбензил).-инден,50 мг бензилнденового соединения из зф 5-фтор-метил-1,р-метилсульфинилпримера А смешивают с 1 мл уксусной бензил)-инденилидон-уксусную кискислоты, содержащей 100 мг серной кис- лоту.лоты, и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной темпе- сульфинилбензол)-инден используютратуре. Затем смесь разбавляют водой вместо соответствующего соединенияи экстрагируют эфиром. Экстракт кон- в вышеуказанном примере,.получаютцентрируют в вакууме с получением нуж-фтор-м т-2-метил-р-метнлсульфинилного вещества. беизил)-инденилндон-уксусную кисПри использовании р-метилсульфиикп- лоту.П и м е 6. 5-Фтор-метилбензилтрифенилфосфоннйхлорида Получа- . 4 Р П р и рют соответствующее рп оизводное р-ме--1-(р-метилтиобензилнден)-индентилсульфинилбензилндена. уксусная кислота..Суспензию из 34,2 г 5-фтор-меП и м е р 4. 5-Фтор-метил) ен, тил-(р-метилтиобензил)-иденилиден-(р-метилсульфинилбензил)-инден,мм 5-фто -2-метил -3-уксусной кислоты из прпримера 5)42 й но ис-1-(р-метилтиобензил)-индена раств ря- ледяно137 мл концентрированноиют в 5 мл хлороформа. К этому раствовают в атмосфере азота при 9 ФС в теру д бавляют ЗОЕ-ную перекись водорочение 10 ч. месь охлда (эквивалентно 2 645 мм), Рьэкционкомнатной температуре и оную смесь оставляют на час при комнат- рна 3 ч при 20-21 С. Затем фильтруют,НЫ температуре с последующим. добавлением лед ной уксусной кислоты и промы т смесью у услота-Вода (около .мп э звыдерживают еще час. Затем реакционмывают водой для удаледаления избыткеную смесь разбавляют 25 мл 1:1 смесикислоты, получают про933 дукта +,Э .бензол-эфир и экстрагируют 6 х 25 млЗЖ-иым водным хлоридом натрия.ат ия. Затем 180-183 С.5-ф -2-метил-(р-метилраствор сушат сульфатом натри я и вы- Если - тор- -метсульфинилбензил -индеб ) - нденилиден-уксуспаривают в вакууме с получением масная кислота приме яется вМ вышеуказанла. При рекристаллизации из пропано-,6742 85"фтор"2-метил-(Й-метилтиобензил-инденилиден-уксусной кислоты,6 щ,5-64 ф С. 88 добавляют 125 мл воды, отделяют обЗо разованный хлороформом слоВ и концентрируют до небольшого объема в ва, кууме. Продукт, содержащийся в остатке кристаллизуют иэ 75 мл этанола,Фоохлаждают до 0-5 С и извлекают про" и дукт фильтрованием, бпла 183-185 С. Суспензия из 34 г 5-фтор-метил-(р-метилтиобензил)-инденилиденуксусной кислоты в 150 мл этилендихлорида нагревают до 70 С в эмалированном автоклаве, Вводят безводный.сероуглерод до повышения давления до6 атм. Смесь перемешивают при этихусловиях в течение 10 ч.и затем отводят газ. Продукт охлаждают до 0-5"С и З через час фильтруют и.промывают свежим этилендихлоридом. Выход продукта807 о.П р и м е р 9. Добавляют 147 ммоль. (,41,8 г) 5-Фтор-метил"1-( И-метил тиобензил индена к 75 мл раствора препарата Тритон-В (26,6 г, сухое основание, 158,8 ммоль) в метаноле, нагрева-. ют смесь в атмосфере азота до 35 С Г ч. Разбавляют смесь 250 мл воды, ЗЗ подкисляют разбавленной серной кислотой, смолообразный продукт растирают с" гексаном. Получают метиловый эфир Формула изобретению ном примере вместо соответствующего ме тилтиосоединения,получают 5-фтор-.,ме- тил-(р-метилсульфинилбензилиден) 1 -инден-уксусную кислоту. Реакцию можно провести в апротонном раство 1 ителе, например 1,2-дихлорэтане при избыточном давлении 100 атм газа НС 1 при 50-100"С.П р и м е р 7, 5"фтор-метил- -(р-метилсульфинилбензилиден)инден" ;3-уксусная кислота.17 г (50 ммоль) продукта примера 6 перемешивают в .94 мл хлороформа и 40 мл уксусной кислоты в атмосфере азота, температуру доводят до 30 С. К шламу добавляют 5,3 мл 9,6 н. водного Н 02(51 ммоль) в течение 1 мин.Температуру доводят до 35 оС. Смесьо оставляют на 6 ч притемпературе 35 С. Затем добавляют 125 мл воды и слой СНС 1 концентрируют до небольшого объема в вакууме. Остаток кристаллизуюто из 75 мп этанола и охлаждают 0-5 С, затем оставляют при 0-5 С. ПродуктоФильтруют и промывают 15 мл холодного ;(ОоС) этанола и сушат в вакууме при 80 оС. Продукт весит 16,3 г (922), +и183-1855 С. Если перйодат натрия или гипохлорит калия применяют вместо перюусиси водорода в вышеуказанном примере, получают целевое вещество.П, р и м е р 8. 5-Фтор-метил- -1-( р-метилтиобензилиден.)-инден"3-ук" сусная кислота. 3 10 15 20Суспендируют 34,2:г метилового эфира 5-фтор-метил-(И,-метилтио-бен-, эил )-инденилиден-уксусной кислоты в 342 мл ледяной уксусной кислоты и 137 мл концентрированной хлористоводо" родной кислоты, перемешивают в атмосфере азота при 90 С.10 ч, охлаждаютОпостепенно реакционную смесь до комнатной температуры ( 2-3 ч) и дополнительно выдерживают реакционную смесь при 20-25 оС 2 ч. Отфильтровав полученный продукт, 5-фтор-метил-(И"метилтиобензилиден)-инден-уксусную кислоту промывают его смесью 70130 уксусная кислота-вода (приблиэительно 1 ОО мл, затем отмывают избыток кислоты водой,оп 1 180-183 С. Перемешивают 7 г ( 50 ммоль) 5- -фтор-метил-(11-метилтиобензилиден -инден-уксусной кислоты с 94 мл хлорофома и 40 мл уксусной кислотыов атмосфере азота нри 30 С, нагревают. реакционную смесь при 35 оС 6 ч,1. Способ получения 5-фтор-метил"1-(И-метилсульфинилбензилиден) инден"3-уксусной кислоты или ее солей на основе 1-(И"метилтиобекзил)- -2-метил"5-фторинданона с использо-, ванием сильного основания и реакции окисления, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта 1-(И-метилтиобензил)-2-метил-Фторинданон подвергают взаимодействию с глиоксиловой кис" лотой или ее сложным эфиром в присутствии сильного основания к получек" ную при этом 1-(И-метилтиобензилиден)- -2-метил"фторинденилидекуксусную кислоту в любой последовательности окисляют и изомеризуют с последующим выделением целевого продукта в свобод,ном виде или в виде соли.2 2Заказ 10605/88 Тираж 446 ПодписноеВНИИПИ Госудтарственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035 Москва ЖРабская наб. д. 4,5 Л, 2Филиал ППП "Патент", г 1 Ужгород, ул Проектная, 4 2, Способ по и. 1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что изомеризацию проводят в присутствии кислоты или осно" вания,Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Патент США Ир 3732292,кл.С 07 С 147700,опублик.1973 (прототип).