Способ получения замещенных дибензооксепинов или их солей или оптических изомеров

/10 61 К 31/39; С 0707 327/02 // ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИ ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ Т СССРТНРЬГГИЙ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ Й .1 ; ," ПАТЕНТУ соединеМ фИЛф,ислот ф К 1 А п 1 ип 1 комп имеют указан ые значения брабатывают деги аким как уксуснйратирующим агентом, й ангидрид, или и подвергают циктвии третичного амиполученный дибензормулы: н Д. Органичес 1973, ч. 1,511.ристым тио в присут изац а пр Там же, с. кипячени он общей оксеп(57) С ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЕПИНОВ ИЛИ ИХ Х ИБОЕРОВ. особ получения сепинов общей АМЕЩЕННЫХ ДИ- ОЛЕЙ ИЛИ ОПзамещенных диформулы ензо К нные имеют ука значения, твию с со одвергают взаимодеием общей формулы Гг - Р - бнГ ООЗ где КиК одинаковые илиные водород С 1- алкил, трифтоили галоген,злС где Аг - незамещенный и замещенный ил,(21) 3269597/23-04(71) Сьянс Юньон э Ко (Франция)и Сосьете Франсэз де Рещерш Медика"Химия", 1968, с. 22-52.3. Гейлорд Н. Восстановлениелексными гидридами металлов. М.,ИЛ, 1959, с. 340-447.4. Бюлер К Пирсокие синтезы. М "Мирс. 374-, 384. и К, - одинаковые или различные водород или С -С=алкил, или вместе сазотом образуют пирролидино-, пиперидино-,Й-С -С-алкил-пиперазино- или пиперонилпиперазиногруппы,А - кислород или сера,и щ - одинаковые или различные или 2,х солей или оптических изомеров,и ч а ю щ и й с я тем, чтоу общей формулы1106444 17 Таблица 2 Токсичность, мг/кг, ЛЛВо ЗлектСоединение РОКрыса РОМышь интенсивность число доза1 Р Кры- Мышьса с 9100 155 ъ 500 56 76 15Доксепин 25 25 70 215 5 + 27% Г 18 + 21% 10 - 80, 9% - 76,6% непоказательно Составитель Т.ВласоваРедактор Н,Недолуженко Техред М.Гергель Корректор Г 1.Шароши Заказ 5619/46 Тираж 688 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5110 б 444 Б., - С 1-С-алкил, или оензил,в ароматическом углеводородном растворителе, таком как бензол, толуол иликсилол, при кипячении,Полученное при этом соединениеобщей формулы бНг - юг ОН в)где К,-.Л.3Л, нищ де К К ют ука нные з ен в полярном органическомеле при 15-100 о С и давленс получением соединения об где А,спи казанные ме начения,д или и-толуолхлор, бром, сульфогрупп тывают аминЗх Эм формулы и об в,),К, К А, щ и п имеют указанные знамеют указания,растворител ые значе в нейтрал 1 которое восстанавлив гидридом металла, та боргидрид лития, в п ном растворителе при ответствующий этанол е, такомил, при 20 ением цекак п120 ин или ацетонитр ледующим н кта в своб с левог или в пр ид ном видезомера. оптического Изобретение о носится к способузамещечных дибензо/ ериди л кил-пинерапиперопилнипеИ-С,-С зино- и олучения новых л сепиновЗтН- бИр - МВг ногрили с ислород - один ли ковые 2, зчичные и х изомеров ной активоптиче психот или их солеи иликоторые обладаютностью. где К азличС -алодинаковые илиые водород, Скил, трифторметгалоген; нн спос ииным и ческой юв и аких как лакто одинаковые илные водород ил-алкил, или в оксифенилкарбон ванием соответс торая протекает умаронон, ко гко в различ вующихочень мом азо идрир уютастворит-50 атмей форму чения, ают комплексным им как триэтиллярном нейтраль-100 С в соообщей формулы и различи С -С,1-,15 месте с аторазуют пирропоследний э родной кисл кислотой в при 0-15 ц С формулы А, щ и ш имеют указан.ные значения терифицируют галоидводо отой или п-толуолсульфо нейтральном растворител до сложного эфира обще является многостана известных в оргаеакциях, например, изация производных вых кислот с образо.НООЖ Щ).меют укаанныеначения,гидрируютрастворитнии 1-50формулы лярно ри 15 аническо еле и давле- оединени а ол нием иеН, - со в)- имеют указанныезначения, т КОМПЛЕКСНЫМ ли осст Ор как триэтном нейтр ла, та гидридом мет боргидрид ли ном раствори я, в поле приэтанол формулы ответствующи 40 НОН Ф)т имеют указ де В казанные де значения, уют галоидводород- олуолсульфокисастворителе -.ри Акра формулы Ну терифици Й или итральном сложного последний ной кисло 5 О ЛО ТОЙ В Н0-15 С д(111) 5имеют указанА, ри ые значения, ю с соединеимеют указан ные значения гдето, К,А ергают взаиформулы ных модификациях ), гидрированиененасыщенных С-С-связей каталитическим или химическим методами в самыхразличных условиях - при нагревании,без нагревания или при охлаждении,под давлением или в обычных условияхв растворителе или в его отсутствии,катОРЫЕ ЭанксЯт От ИСпОЛЬЗУЕиьж РЕагентов И , восстановление сложныхэфиров карбоновых кислот до спиртовкомплексными гидридами металлон нразличных условиях - при охлаждении,комнатной температуре или при нагревании, в полярном нейтральном раство.рителе в зависимости от используемыхреагентов 31 этерификация спиртовгалоидводородной кислотой и сульфокислотой при небольшом охлаждении внейтральном растворителе до соответствующих галогенпроизводных или эфиров сульфокислот Я ; получение аминов из галогензамещенных или эфиров сульфокислот и соответствующих аминов при комнатной температуре или при НлГрецаНИи в раСтВОрИтеле иЛИ В егО отСутСтвии, С Каталиэатором иЛ без него в зависимости от использу мых исходных реагентов Г 51.Целью изобретения является разработка способа получения навьи замещенных дебензооксепинов, которые бы обладали ценными свойствами.Поставленная цель достигается тем что согласно способу получения новых замещенных дибензооксепинов формулы 1 или их солей, или оптических изоме ров, кислоту формулы ные значения, обрабатывают дегидратирующим агентом; таким как уксусньй ангидрид, или хлористым тионилом и подвергают,циклизации в присутствии третичного амина при кипячении, полученный лебензооксепинон формулы Асг.Аг - Р - бН - СООКз где Ак - незамещенный или замещенны:Д;Женил,СуКз- С СФ-алк и бензил,в аромат ческом углеводородном растворителе, такам как бензол, толуол,или ксилол, при кипячении, полученное при этом соединение формулы.Н И Р)Бггце К и К - имеют укаэанные значе"2цияр10в нейтральном растворителе, такомкак пиридин или ацетонитрил, при 20120С с последующим выделением целеного продукта в свободном виде илив виде соли, или в виде опти-ескогоизомера.П Р и м е Р 131 - И-Лиэтил-(дибецзо)Ь,е(1,4-диоксепин-ил)-этиламин и его Фумарат.Стадия А, Дибензо(Ь,е)1,4-диоксепин-он,5,06 г 2-(2-оксифецокси)-бензойнойкислоты суспецдируют в 35 мл свежеперегцанцого уксусного ангидрида, затеи смеськипятят с обратным холодильником 3 ч,следя за ходом реакции путем анализаобразца с помощью СРЧ.Затем путемдистилляции под пониженным давлениемудаляют избыток уксусного ангидридаи получают маслянистый остаток, кото"ЗОрый при стоянии кристаллизуется.После выцерживания в течение ночи вхолодильнике кристаллы обрабатываютнесколькими миллиметрами эфира, Крис-,таллическую массу отфильтровывают,отсасывают, споласкивают небольшим 35количеством эфира и сушат под вакуумом, Дибецзо(Ь,е)диоксепинон очищают Фракционной перегонкой при пониженном давлении, чистый продукт перегоцяется при 140-145 С/0,01 мм40" 5 фзатем добавляют 25 г (метоксикарбонилметилен)трифецилфосфонилида.Смесь кипятят с обратным холодильником 15 ч. Затем охлаждают и добавляют снова 2,5 г Фосфонилцда. Продолжают кипятить с обратным холодильником еще 24 ч до тех пор, пока СР 7- анализ не покажет отсутствие исходного продукта. Прекращают нагревание, затем отгоцяют растворитель под вакуумом. Остаток обрабатывают безводным эфиром. Образуется каучукообразцая масса, которую отбрасывают. ЭфирФильтруют, затем выпаривают досуха.Таким образом получают 33 г сырогопродукта, образованного смесью иэомеров Е и Е (А и Б),Продукт очищают хроматографировацием на колонке с двуокисью кремния.Элюируют смесью бензола с хлороформом в равных частях и отбирают фракции по 50 мл. После удаления головных фракций получают обогащеннуюизомером А Фракцию. После перекристаллизации ацетонитрила при кипячении с обратным холодильником и охлаждения получают 2,7 г чистого изомераА, плавящегося при 59-60 мк,оИз остаточных Фракций выделяютмасло, которое медленно кристаллизуется, перекристаллизацией из диизопропилового эфира получают 4 г изомеора ХБ, плавящегося при 81-83 мк.Стадия В. 11-(Метоксикарбонилметил)-(дибензо)6,е(1,4-диоксепиц).В 150 мл метанола растворяют 27 г11-(метоксикарбонилметилиден)-дибензо(Ь,е) 1,4-диоксепина (изомера Аили изомера Б), Через раствор путембарботирования пропускают азот, затем добавляют 0,5 г двуокиси плати ны и осуществляют гидрировацие приатмосферном давлении вплоть до прекращения абсорбции. Катализатор отФильтровывают, концентрируют метанольный раствор наполовину, Каталиэируют кристаллизацию, затем кристаллическую смесь оставляют ца 1 О ч вхолодильнике, Кристаллическую массуотсасывают, затем высушивают ее подвакуумом над фосфорной кислотой. Таким образом получают 13 г гидрированного продукта, или выход 487 Чистыйпродукт после перекристаллизацииаплавится при 72-74 мк.Такое же восстановление можетбыть осуществлено с помощью амальгамы алюминия. Амальгаму алюминия, приготовленную из 50,3 г алюминия и 24,7 г хлористой ртути, суспецдируют в 680 мл сухого эфира. Затем добавляют раствор 75 г 11-(метоксикарбоцилметилиден) - -дибензо(Ь,е)1,4-диоксепица (изомер А или Б) в 50 мл безводного эфира, Добавляют при хорошем перемешивачии в течение 4 ч 23,5 мл воды и 25 мл ацетонитрила. Реакционная смесь спонтанно слегка кипит с обратным холодильником, По окончании добавлецияводы органическую фазу отделяют, промывают, сушат и выпаривают под вакуумом. Сухой остаток 60,8 г перекрис-,таллизовывают из этанола (100 мл).Выход 38 г (513), Т.пл. 72-75 мк. 5Стадия Г. 11-0 ксиэтил(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин),33,7 г 11-метоксикарбонилметил)-дибензо(Ь,е)1,4-оксепина вносят в50 мл тетрагидрофурана. Прозрачный 1 Ораствор охлаждают до 0-10 С и оченьОмедленно (6 ч) добавляют 270 мл 1 н.раствора триэтилборгидрида лития втетрагидрофуране. Продолжают перемешивание и в течение Всего этого нерио" 15. да охлаждают, выдерживают 2 ч при0-5, после чего гидролизуют избытокреагента добавлением 100 мл 3 н. соляной кислоты. Тетрагидрофуран выпаривают. Остаточную водную фазу экстрагируют трижды диизопропиловым эфиром,Органические растворы объединяют,промывают соляной кислотой, затемводой. Растворитель отгоняют и получают 32,2 г 11-оксиэтилдибензо(Ъ,е)1, 254-,диоксепина. Продукт перекристаллизовывают из тетрагидрофурана, получая 19,6 г чистого продукта, выход65 . Оксиэтилированное производноеперегоняется при 160-163 С при 30О0,1 мм рт.ст. Т.пл. 62-64 мк,Стадия Д. 11-(и-Толилсульфонилоксиэтил)-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин).7,4 г 11-оксиэтилированного производного растворяют в 4,8 мл пиридина35и 20 мл ацетонитрила,Постепенно добавляют, примерно за 30 мин, раствор 6,1 г -толуолсульфонилхлорида в 20 мп ацетонитрила. Смесь перемеши 40вают при комнатной температуре 12 ч, затем отфильтровывают образовавшийся хлоргидрат пиридина, После этого из фильтрата выпаривают ацетонитрил .и остаток обрабатывают водой и эфиром.45Отделяют эфирную фазу, которую промывают 1 н. серной кислотой, затем водой до нейтральной реакции промывных вод. Сушат эфир над сульфатом магния, затем выпаривают досуха. Таким образом получают 11 г маслянисто 50го продукта, который очищают кристаллизацией из 15 мл диизопропилового эфира, оставляют на 24 ч в холодильнике, Затем кристаллы отфильтровывают и.сушат их под вакуумом. Таким образом получают 8,7 г 11-(и-толуолсульфонилоксиэтил)-дибензо(Ь, е) 1,4-диоксепина, или выход составляет 737. Чистый продукт плавится при 64-68 мк.Стадия Е, М-Диэтил-(дибензо)Ь, е(1,4-диоксепин-ил)этиламин.В 100 мл ацетонитрила растворяют 13,2 г 11-(п-толуолсульфонилоксиэтил)-дибензо(Ь,е) 1,4-диоксепина и 4 г диэтиламина. В течение 1 ч нагревают при 90 С, затем охлаждают.0Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом, затем экстрагируют осадок хлористым метиленом. Отделяюторганическую фазу, которую выпаривают досуха под вакуумом, Сухой остаток суспендируют в 20 мл эфира и 15 мл воды, Подщелачивают 15 мл 1 г. раствора едкого натра, Интенсивно перемешивают, затем отделяют эфирную фазу, которую подкисляют добавлением соляной кислоты, затем водную фазу подщелачивают. Появившийся осадок экстрагируют эфиром. Эфирную фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха. Таким образом получают 9,67 г диэтиламинированного производного.Стадия Ж, Цитрат М-диэтил-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин-ил)этиламинаВ 5 мл этанола суспендируют 1,2 г У-диэтил(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин- -11-ил)этиламина, затем 0,81 г лимонной кислоты растворяют в 15 мл нагретого этанола. Смешивают реагенты и образовавшийся прозрачный раствор концентрируют наполовину. Катализируют кристаллизацию и оставляют в течение ночи при комнатной температуре, Отделяют осадок цитрата, которыйпромывают 2 мл этанола, затем сушат при 50 С под вакуумом. Таким образом получают 1,2 г цитрата И- -диэтил-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин- -11-ил)этиламина, Т.пл. при 123 о127 мк. Эта соль нерастворима в воде.Так же получают фумарат И-диэтил- -2-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепии- -ил)этиламин Т.пл. 146-148 4 мк. (изопропанол).П р и м е р 2, М-Диэтил-(2-хлор-, -дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин-ил) этиламин и его фумарат. Следуя методике примера 1 и исходя из (2 -оксифенокси)-5-хлорбензойной кислоты (т. пл. 120-121 о мк последовательно получают: 2-Хлор-ди" бензо(Ь,е) 1,4-диоксепин-он. Т.пл.1106444 ОООН О 0 агревают 5 .ч раствор мононатриенои в ДМСО из 1 моль 0,5 моль гидрида водного Р 1 СО. В т раствор приливают 2-хлор-трифторм в 300 мл безводцо вают под вак тывают водой соли пирокатпирокатехицанатрия в 350ечение 7 ч нраствор 0,5етил-бензонитго ДМСО, посл ехин экстрагируют выпаривают и т из смеси цикл-2-хлор-(дибензо) Ь, е (1,4-диоксепин) в ниде маслянистого продукта, 11-Оксиэтил-хлор-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин) н виде маслянистого продукта, 11-(й-Толуолсульфонилоксиэтил)-2- -хлор-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин), т. пл. 100-108 ф мк (выход 50%), И-Диэтил-(2-хлорбензол)Ь,е(1,4-диоксепин-ил)-этиламин, Фумарат И-диэтил-2-хлор-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин-ил)этиламин, т. пл. 154 158 мк (ацетонитрил).оП р и м е р 3. И-Пентаметилец- -2-3-хлор-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин- -11-ил)этиламин и его цитрат.Следуя методике примера 1 и исходя из (2 -аксифенокси-хлорбензойной кислоты (т.пл. = 177-179 мк), получают последовательно: 3-Хлор-дибенэо(Ь,е)1,4-диоксепин-он, т.пл, 147-149 о мк (сублимируется) , 11-(Метоксикарбоцилметилиден)-3-хлор-(дибензо)Ъ,е(1,4-диоксепин) н виде изомера 2 или изомера Е, плавящихся соответственно при 97 - 98 мк и 107о110 мк, 11-(Метоксикарбонилметил)- о-З-хлор-(дибецзо)Ь,е(1,4-диоксепин);11-0 ксиэтил-З-хлор-(дибензо)Ь,е(1,4- -диоксепин), 11 в (и-ТолуолсульфонилВ инертной атмосфере готов оксиэтил)-З-хлор-(пибецзо)Ь,е(1,4 диоксепин-И-пентаметилен) в (3-хлорв(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин-ил)этиламин, Фумарат 1 К-пентаметилен- 5 -хлор-(дибензо)Ь,е(1,4 диоксепин-ил)этиламина.П р и м е р 4, й,Г-И - Диэтилв (8-хлор-дибензо),е(1,4-диоксепин-ил)этиламин и его хлоргипрат,Следуя методике примера 1 и исходя из (2 -окси-хлор-)-2-феноксибензойной кислоты, получают последовательно: 8-Хлор-дибенэо(Ь,е)1,4-диоксепиц-он), 11-(Метоксикарбониометилиден)-8-хлор-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин) в виде изомерон 2 и Е,11-(Метоксикарбонилметил)-8-хлор-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепиц) н виде маслянистого продукта, 11-Оксиэтил-хлор-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин),11-(и-Толуолсульфонилоксиэтил)-8-хлор-(дибензо)Ъ,е(1,4-дцоксепин),т.пл. 90-92 мк, И-Диэтил(8-хлор(дибенэо)Ь,е(1,4-диоксепин-ил)этиламин, Хлоргидрат И-диэтил-(8-хлор-дибензо)Ь,е(1,4-диоксепиц-ил) -этиламина, т, пл. 150-154 п мк. П р и м е р 5. К-Диметил-(2- 0 -трифторметил-дибензо) Ь, е (1, 4-диоксепин-ил)этиламин и его фумарат,2-Трифторметил-дибензо(Ь,е)1,4-диоксепин-он получают вследствиеследующих реакций: при 60 о С, ДМСО выпа умом. Остаток обраты и попкисляют, Продукт эфиром, 1 астворитель остаток кристаллизуют огексана с бензолом и 74,5 г (53%), т, пл83,7 г полученного на предыдущейстадии нитрила добавляют к 315 мл407.-ного водного ИаОН. Реакционнуюсмесь кипятят с обратным холодильником 4 ч, затем разбавляют льдом, 5подкисляют и экстрагируют эфиром,после выпаривания растворителя маслянистый остаток 87 г (973) используют сырым для последующей реакции.96,6 г полученной выше кислоты ввиде раствора в 400 мл безводногобензола обрабатывают 154 г хлористого тионила при кипячении с обратнымхолодильником 4 ч,Избыток хлористого тионила и бензола выпаривают под вакуумом, Маслянистый остаток (130 г) используютдля циклизации,В течение 8 ч раствор 130 г хлорангидрида полученной кислоты в 201500 мл оензола выпивают в раствор131 г триэтиламина в 1500 мл бензолапри комнатной температуре. Оставляютна 15 ч при комнатной температуре.Реакционную смесь промывают 1 н соляной кислотой, затем водой. Высушенный органический раствор выпаривают"Фпод вакуумом. Маслянистый остаток вколичестве 93 г фильтруют через силикагель в хлористом метилене. Головную 30фракцию выпаривают и перекристаллизовывают из гексана. Выход 39,4 г, т,пл. 55-58 мк.ОДалее согласно методике примера 1получают: 2-Трифторметил-(метокси- З 5карбонилметилиден)-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин), т.кип. 150-160 С/0,01 ммрт.ст. маслянистый, 2-Трифторметил-(метоксикарбонилметип)-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин), сырое масло,. 402-Трифторметил-оксиметил-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин), сырое масло, 2-Трифторметил-(и-толуолсульфонил,оксиэтил)-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин),т. пл. 98-102 мк, И-Диметил-(2- 45-диоксепин-он), т.пл. 141-144 мк,11-(Метоксикарбонилметиден)-7,8-дихлор-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин) ввиде изомеров Е и Е, 11-(метоксикарбонилметил)-7,8-дихлор-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин), 11-(и-Толуолсульфонилоксиэтил)-7,8-дихлор-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин), М-Диэтил,8-дихлор-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин-ил)этиламин, Хлоргидрат-Х-диэтил,8-дихлор-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин-ил)этиламина,П р и м е р 7. М-Диэтил-(дибензо)Ь,е( 1, 4-диоксепин-ил)этиламин,Следуя методике примера 1 и исходя из 2-(2-оксифенил)тиобензойнойкислоты (т.пл. 178-180 мк), получают последовательно: -(дибензо)Ь,е(1,4-тиоксепин)-11-он, который перегоня- ется при 160-164 С при 0,05 мм рт. ст. Т.пл. 128-130 мк, 11-(Метоксикарбонилметилиден) в (дибензоЬ,е(1,4- -тиоксеsин), изомер А, т.пл, 126 - + 130 мк (ацетонитрил), изомер Б, т.пл. 108-109 мк, (диизопропиловый эФир); 11-(Метоксикарбонилметил)- -(дибензо)Ъ,е(1,4-тиоксепин) в виде маслянистого продукта, 11-(и-Толуолсульфонилоксиэтил)-(дибензо)Ь,е(1,4- -тиоксепин), т,пл. 100-104 мк, // - -Диэтил-(дибензо) Ъ,е(1,4-тиоксе" пин-ил)этиламин, Хлоргидрат-М-ди,этил-. 2-(дибензо)Ь,е(1,4-тиоксепин- -11-ил)этиламина.П р и м е р 8. й,1-4-Метил-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин)-11-ил)-этил- -1-пиперазин и его фумарат.Исходя из 11 -толуолсульфоната примера 1 стадии Д и 4-метил-пиперазина получают 1-4-метил-(дибензо)Ь,е (1,4-диоксепи-ил-этил-пиперазин, который превращают в его фумарат.Т.пл,-205-208 о мк (вода) .П р и м е р 10, Аналогично получают следующие соединения, данные о которых приведены в табл. 1. Новые соединения формулы (1) обларают психотропной активностью.Близкие им по структуре. и по действию имипрамин или диоксепин являются хорошо известными средствами против депрессии. Однако они обладают меньшей активностью, чем новые в опытах с тетрабеназином, электрошоками и агрессивностью при эквивалентной или большей токсичности. Кроме того, они вызывают седативный эффект у мы 1106444 14ши начиная с дозы от 10 мг/кг, тогдакак новые соединения не оказываютникакого влияния на дэигательцую активность до дозы 20 мг/кг.Ниже приводится биологическая активность новых соединеций, а такжесопоставительные данные по свойствамс известными препаратами, описанными выше, которые даны в табл. 2,Фармакологическое изучение соеди Оцений согласцо изобретению.Тест коцвульсий электрошоком,Активность соединений согласноизобретению демонстрируется на партиях мышей, Мьпией защищали против 15конвульсий, вызываемых электрошоком,с помощью доз, составляющих в зависимости от продуктов 1,5-10 мг/кгицтраперитоцеальцо (1 Г) (эффективнаядоза, снижающая ца 503 число конвуль Осий). В тех же условиях дикалийхлоразепат вызывает тот же защитный эффект в дозе 7 мг/кгПодавление агрессивности,Этот тест осуществляется на крысах и мьш 1 ах, предварительно подвергнутых ампутации обонятельных луковици выделенных по известному методу.При дозах 10 и 20 кг/кг интраперитонеальцо в виде водного растворачисло агрессивных животных снижаетсясоответственно ца 35 и 80%, Подавляющий агрессивность у животных эффектне сопровождается никаким вторичнымэффектом, таким как гиперактивность35или состояние депрессии.Антагонизм по отношению к тетрабеназинуСоединения согласно изобретению,введенные партиям по 10 мышей в дозах10 и 25 мг/кг подкожно, подавляютптоз век, вызванный инъекцией тетрабецазина. Для большинства соединенийподавление полное при дозе 25 мг/кг,для наиболее активных доза 10 мг/кгподавляет птоз, вызванный тетрабеназицом. Активность соединений согласно изобретению в этом тесте, по крайней мере, в два раза выше активности Ииансерица, взятого в качестве сравнительного средства.Потенциализация эффектов амфетамина.Интраперитонеальцая инъекция5 мг/кг амфетамина партиям мышей вызывает появление стереотипных движений. Соединения согласно изобретению,введенные перорально (РО) в дозах10-25 мг/кг за 3 ч перед инъекциейамфетамина, потенциализуют появлениеи продолжительность таких движений,Этот потенциализующий эффект сравнимв таковым имипрамина,Антагонизм гипотермии.Соединения согласно изобретению,введенные интраперитонельно или подкожно в дозе О, 1-25 мг/кг мыши, антагонизируют гипотермию, вызваннуюинъекцией 2,5 мг/кг подкожно резерпина или 15 мг/кг подкожно апоморфина.Антикататоническая активность,Введенные путем инъекции в дозе20-40 мг/кг интраперитонеально крысесоединения изобретения подавляют кататонию, вызванную прохлорперазином.Его действие аналогично вызываемогоамитриптилинуОпределение острой токсичности,Соединения согласно изобретениювводят интраперитонеально в виде водного раствора в дозах, возрастающихот 20 до 200 мг/кг, партиям по 10 мышей (штамм Яы 1 зз) весом около 20 г.Животных наблюдают 8 дней. Подсчитывают число погибших, если оци имеются,Средняя летальная доза рассчитывается графически по методу Те 1 п 1 ег иМ 111 ег. Она изменяется в зависимостиот соединений от 80 до 100 мг/кг. Перорально ЛДо составляет 250-500 мк/кгдля мыши и для некоторых соединенийболее 500 мг/кг для крысы.