Способ получения 1, 2, 3-тиадиазол-5-ил-мочевин

ОП ИСАНИЕИЗОБРВТЕН ИЯК ПАТЕНТУ Своз СоветскихСоциалистическихРеспублик и 1921466(51) М. Кл,С 07 Р 285/06 3 Ьаударатееавй каматет СССР да делам нзааретеаиа и атерытив.3 (088.8) Иност раннс Рудольф 2) Автор изобретены) Заявнтел 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,2,3 - ТИАДИАЗОЛ - 5 - ИЛ - МОЧЕВИ тил, или нн,где В и В в среде расАзид 1, может быт диаэол-ка эфирами хл имеют указанные в творителя при 100 - 1 ,3 тиадназол-карбоно получен взаимодейств рбоновой кислбты со ьнпе значения, 0 С.. вой кислоты ием 1,2,3 тиасложнымив инертном,м атомом но- ил ормуравьинои кислоть 1Изобретение относится к способу получе.ния 1,2,3-тиадназол-ил-мочевин общей формулыЮ - Сн З 1Ж б - ИКСОВ,1где В - водород, метил, этил, пропил, буизопропил, изобутил, втор-бутилаллил;В - метил, зтил, аллил, циклопропил,20циклогексил, фенил, 2-метилфенил,З-метилфенил, 4-метилфенил, 2.изо-пропилфеннл, 2.хлорфенил, 3-хлорфенил,4- хлорфенил, 3,4.дихлорфенил 2-мет.оксифенил, 2.нитрофенил, З-нитро.фенил 4-нитрофенил, 2-трифторме-.тилфеннл, З-трифторметилфенил,. 2..хлор-б-метилфенил, пириднлпиримидил, З-метил-пирндил, 4-метил.пиридил, 5-метил-пиридил, 6-метил 2-пиридил, 4-метил-пиримидил или205-хлор-пиридил,или В и В вместе с соседниазотаобразуют морфолино-, пипериди и пирролидино. группу. Известен способ получения 1,2,3-тиадиазол..амино,2,3-тиадиазола с изоцианатами, ангидридами или галоиданпщридами соответствующихкислот 11,Недостатком известного способа являетсяиспользование малодоступного исходного соештнения - 5. амино,3,4-тиатвтазола,Цель изобретения - упрощение технологиипроцесса за счет использования более доступного исходного сырья,Поставленная цель достигается способом получения 1,2,3-тиадиазол-ил.мочевин обшейформулы 1 взаимодействием азида 1,2,3.тиади.азол-карбоновой кислоты с амином общейформулы 114пиловый эфир; сложные эфиры, такие как ук. сусный и малоновый кетоны, например ацетон, метилизобутилкетон, изофорон и циклогексанон; галоидированные углеводороды, например хлористый метнлен, хлороформ и четыреххлористый углерод; нитрилы карбоновой кислоты, напри. мер ацетонитрил.По окончании реакции реакционную смесь обрабатывают известным способом, например отгонкой использованного растворителя при нормальном или пониженном давлении путем осаждения водой,но большей частью путем простого отфильтровывания требуемых продуктов реакции. Таким образом получают 1,2,3.тиадиазол-ил-мочевины в превосходно чистой форме при почти количественном выходе и без необ. ходимости (для дальнейшего использования) в каких либо дополнительных операциях очистки. При этом весьма благожелательным для процесса является то, чтоотпадают проблемы разделения, возникающие, наприМер, после реак. ции 5-амино.1,2,3. тиадиазола с изоцианатами (появление в качестве побочных продуктов симметричных мочевин) .П р и м е р 1, Получение 1-фенил.(1,2,3- -тиадиазол-ил)мочевины из хлорида 1,2,3. -тиадиазол-карбоновой кислоты.В трехгорлую круглую колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой и термометром вливают 9,1 г (0,14 моль) раствора азила натрия в 40 мл воды и 40 мл толуола. Затем в течение 15 мин при 15 - 20 С вливают каплями (при интенсивном размешивании 14,8 г (0,1 моль) раствора хлорида 1,2,3.тиадиазол. .5-карбоновой кислоты в 80 мл толуола.1 эзмешивание продолжают еще 1,5-2 ч при 15 - 20 С, Толуольную фазу отделяют и высушивают над сернокислым магнием. Высуьпенный раствор азида 1,2,3-тиадиазолкарболовой кислоты вводят в реакцию при комнатной температуре с 9,14 г (0,1 моль) анилина.Между тем в трехгорлой круглой колбе емкостью 250 мл, снабженной мешалкой, термометром и обратным холодильником, поо догревают 80 мл толуола до 110 С, В течение 10 мин сюда вкалывают раствор азида карбоновой кислоты/анилина таким образом, чтобы температура внутри колбы оставалась на уровне 100 - 110 С, Сразу, при сильном газообразовании, происходит осажпение окра шенных в слабо-желтый цвет кристаллов. Размешивание продолжают с дефлегмацией еще 5 мин, охлаждают до 5 С, кристаллы отфильтровывают и затем высушивают в вакууме при 40 С до постоянства веса.Выход 19,5 г ,88,6% от теоретического) Т, пл, 217 С (разложение), ОС (хроматогра. фический анализ): растворитеь - уксусный эфир, В 1 0,25.3 921466растворителе, в присутствии кислотосвязующихсредстВ, с образованием соответствующих сме.шанных ангидридов, после чего осуществляетсяреакция с растворами щелочных азидов; иливзаимодействием галогенида 1,2,3-тиадиазол.-тиадиазол-карбоновой кислоты в инертноморганическом растворителе с растворами щелочных нитритов или с алкилнитритами в при.сутствии кислоты с образованием азида 1,2,3., .тиадиазол.карбоновой кислоты.Полученный таким образом азид обычноне выделяется из реакционных смесей, а напротив непосредственно применяется в смесяхдля осуществления предлагаемого способа,Таким образом, для осуществления предла.гаемого способа требуются легкодоступныеисходные материалы, Способ обеспечиваеттехнически простое и неопасное изготовлениецелевых продуктов.Большим техническим преимуществом является отсутствие необходимости выделенияазида 1,3,5-тиадиазол-карбоновой кислоты 25из использованных для его получения реакционных смесей, Весь процесс можно вести в единомсосуде с возможностью непосредственного осуществления реакции этих смесей с аминами пообщей формуле 11.30Особенным является то обстоятельство, чтопри таком ведении процесса образуется требуе.мый продукт, а не - как этого можно былоожидать - замещение азидного остатка аминомс образованием амида 1,2,3-тиадиазол-карбоновой кислоты.Предлагаемый способ может быть реализованследующим образом,Неочищенный раствор азида, смешанный сэквимолярным количеством амина, капают в40инертный растворитель при температуре дефлегмации или можно смешать раствор азида сразбавленным растворителем амином при температуре дефлегмации.При интенсивности дефлегмации можно45контролировать спонтанное течение реакции.Азид можно также нагреть в смеси с амином вприсутствии инертного растворителя.Температуру желательно поддерживать от20 до 180 Сно предпочтительно от 50 до120 С. Еще предпочтительней является осущест з 0вление реакции при температуре кипения реакционной смеси.В качестве инертных креагентам растворителей следует упомянуть следующие: алифатические и ароматические углеводороды, напри.мер циклогексан, гептан, лигроин, бензол,хлорбензол толуол и ксилол: простые эфиры,как диоксан, тетрагидрофурав, простой диизопро-тиадиазол 5-карбоновой кислоты.холодильником в это время помешают 50 млоВ трехгорлую круглую 500-миллилитровую толуола, который подогревают до 110 С, Вы.колбу с термометром и мешалкой помещают. з сушенный раствор азнд карбоновой кислоты/14,4 г (0,1 моль) гидразида 1,2,3-тиадиазол.акилина вводят в течение 10 мин с таким5-карбоновой кислоты, которые растворяют рассчетом, чтобы температура оставалась нав 100 мл воды и 12 мл концентрированной уровне 100 - 110 С, При сильном газообразовасоляной кислоты, Затем в этот раствор влива- ниинемедлеино происходит выпадение,кристалют 200 мл толуола. В течение 30 мин в эту 10 лов,окращенныхвжелтоватыйцвет.Размешиваннесмесь каплями вливают при температуре 0- продолжают еще 5 мин с дефлегмацией, охлажо5 С 7,25 г (0,105 моль) раствора нитрита нат. дают до 5 С и отсасывают кристаллы, которыерия в 20 мл воды, Размешивание продолжают сушат в вакууме нри 40 С до постоянства вееще 15 мин при той же температуре. Потом са,отделяют толуольную фазу и сушат над серно- И Выход продукта 16,2 г (73,6% от теорети-окислым магнием. Высушенный раствор азида ческого), Т, пл. 217 С (разложение). ОС: раст 1,2,3- тиадиазол-карбоновой кислоты вводят воритель - уксусный эфир, В 1 0,25,при комнатной температуре в реакцию с 9,14 мл Аналогичным образом получают соединения,:3 ." я 3 3 р сфм ФОюсч. 3 Ф Ф о о ч о сч " о, а" о оф тсп м м Г 4 С О С) СЧ еО СО СЧ щ оа ьлОььсчсч ЖФ И Ф счев (чсоб оМ еЖ 00 оо (4 ц оЮф ц Йг фД об 3 Ч ч С 4 Ч мо.Ки р м о о3 Г 3 фФ 3 ф 9 х 1 г Ф М)в фч О О С 4 Г 3о5 6 х ,о .ф,Яйфф л Ч 1 1,О 00 О Й 00 О М б М с, с Ф а аа цО юа а а3. М Сц СЧ щ С 4 СО 00 ООСЧ 00" 00 О О а аФл Ч:л" щ ИО 00 СО О лМ СЧ ц;, СО М М СО М о 00 М хО ХОор ОрБх о сСО1 л л1 лл1 М Сц 4 М л 5 3 М Г 4 х х хФЮ х о лИ17 18 921466 Способ получения 1,2,3-тиадиазол-ил.моче. внн общей формулы 1Ю - Сн Зн Л- вне онз где В - водород, метил, этил; пропил, бутил,иэопропил, изобутил, втор-бутил или 16аллнл)В - метил, этил, аллил, циклопропил,циклогексил, фенил, 2-метилфенил,З-метилфенил, 4-метилфенил, 2.изопропнлфенил, 2.хлорфенил, З.хлорфенил, 1 З4-хлорфеннл, 3,4-днхлорфенил, 2-меток.сифенил, 2-нитрофенил, З-нитрофенил,4.нитрофенил, 2-трифторметилфенил,З-трифторметилфенил, 2.хлор-метилфенил, пиридил, пиримиднл, 3-метил- го-2.пиридил, 4-метил-пиридил, 5-меСоставитель М, Раевская Техред И. Гайду Корректор Г. Решетняк Редактор М. Петрова Заказ 2399/78 Тираж 448 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб.д. 4/5Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4,Формула изобретения тил-пиридил, 6-метил.2-пиридил, 4 метил-пиримидил или 5.хлор.2-пири дил)или В и В вместе с соседним атомом азота1 гобразуют морфолино пиперидино- или пнрролидино. группу,из производного 1,2,3-тиадиазола, о т л и ч аю щ и й с я тем, что, с целью упрощения технологии процесса, в качестве производного 1,2,3-тиадиазола используют азид 1,2,3-тиадиаэол.5-карбоновой кислоты, который подвергают вз взаимодействию с амином общей формулы 11Л1нн,где В и Вг имеют вышеуказанные значения, в среде растворителя при 100 - 110 С. Источники информациипринятые во внимание при экспертизе1. Заявка ФРГ У 2636994, кл. 12 р 9,опублик. 1978 прототип).